CN110423198B - 一种苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法及应用。该方法通过酸催化剂使得重氮酯类化合物与酚类化合物发生O‑H插入反应，构筑C‑O键，生成苯氧基乙酸酯衍生物。该方法采用酸为催化剂，条件温和（室温）、绿色高效并且可实现克级规模反应，具备工业化应用前景；无需过渡金属催化，避免了后处理中金属离子对环境造成的污染，符合绿色化学的宗旨。此外，本发明还将发展的方法学运用于某些具有显著药理活性的天然酚类产物或酚类药物，并得到相应的O‑H插入产物。如：天然产物厚朴酚及和厚朴酚，发现其O‑H插入产物的抗肿瘤及抗炎活性普遍高于厚朴酚及和厚朴酚本身。其抗肿瘤活性尤为明显，具有成药的可能性，为新药来源提供更多的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法及应用。
背景技术
重氮化合物与酚类化合物O-H插入反应，是构筑C-O键的最常见方法之一。通常该类反应需要过渡金属的催化，常用的催化剂包括：卟啉配位的铁(Nature Chemistry,2010，2:546)、卟啉配位的铑(OrganicLetters,2008,39:1529)、钯催化(Organic&BiomolecularChemistry,2013,11:5998)和一些特殊的铜盐或铜的配合物(Journal ofOrganometallicChemistry,2016,805:122)。然而重金属离子对环境的影响较大，不符合绿色环保、绿色化学的宗旨。若能避开过渡金属催化剂的使用，提供一种廉价易得、绿色高效能实现重氮酯类与酚类化合物O-H插入反应合成苯氧基乙酸酯衍生物的方法，将会具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法及应用，该方法以廉价易得的酸为催化剂，无过渡金属催化，完成重氮酯类与酚类化合物O-H插入，实现C-O键的构筑，继而合成系列不同结构的苯氧基乙酸酯衍生物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，在催化剂作用下，重氮酯类化合物1和酚类化合物2完成O-H插入反应，实现C-O键构筑，得到苯氧基乙酸酯衍生物3；其反应式如下:
所述重氮酯类化合物1的化学结构式为：
其中R1为甲基、乙基、酰基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；R2为甲基、乙基、异丙基、烯丙基、苄基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；
所述酚类化合物2的化学结构式为：
其中R3取代基的个数为1-5，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、醛基、羧基、烯丙基、甲基、甲氧基、羟基、苄基或取代芳基，取代芳基芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、烯丙基、羧基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；
所述催化剂为盐酸、三氟甲烷磺酸、硝酸、高氯酸、磷酸、醋酸、过氧化氢、三氟化硼、三氟化硼乙醚、苯甲磺酸中的至少一种。
上述苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，具体步骤如下：将重氮酯类化合物1和酚类化合物2混合后，加入反应溶剂搅拌均匀，再加入催化剂进行反应，反应时间为5-50分钟，反应温度为-10-70℃，得到苯氧基乙酸酯衍生物3；
其中反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环中的至少一种。
进一步，所述重氮酯类化合物1和酚类化合物2按摩尔比为1:1-2的比例混合。
进一步，所述重氮酯类化合物1于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M。
进一步，所述催化剂与重氮酯类化合物1的质量比为0.05-0.5。
进一步，所述反应时间为5-50分钟，反应温度为-10-70℃。
进一步，将重氮酯类化合物1和酚类化合物2按摩尔比为1:1.6的比例混合后，加入到1,2-二氯乙烷(DCE)中搅拌均匀，其中重氮酯类化合物于1,2-二氯乙烷中的摩尔浓度0.1M，再加入CF3SO3H作为催化剂进行反应，反应时间为20分钟，反应温度为20-25℃，CF3SO3H与重氮酯类化合物1的质量比为0.1，得到苯氧基乙酸酯衍生物3。
本发明还提供了一种苯氧基乙酸酯衍生物，所述苯氧基乙酸酯衍生物3的化学结构式为：
其中R1为甲基、乙基、酰基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；R2为甲基、乙基、异丙基、烯丙基、苄基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；R3取代基的个数为1-5，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、醛基、羧基、烯丙基、甲基、甲氧基、羟基、苄基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、烯丙基、羧基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I。
本发明还提供了一种苯氧基乙酸酯衍生物，所述制备的苯氧基乙酸酯衍生物3中，R1为甲基、乙基、酰基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；R2为甲基、乙基、异丙基、烯丙基、苄基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；R3取代基的个数为2，取代基分别为烯丙基和1-羟基-4-烯丙基苯基(厚朴酚O-H插入产物中取代芳基)，或烯丙基和1-羟基-2-烯丙基苯基(和厚朴酚O-H插入产物中取代芳基)。
本发明还提供了上述苯氧基乙酸酯衍生物在制备抗肿瘤药物或抗炎药物中的应用。
有益效果：
1)本发明以酸为催化剂，无过渡金属催化实现重氮酯类化合物与酚类化合物O-H插入反应，生成苯氧基乙酸酯衍生物未见文献报道，该酸催化剂廉价易得、催化效率高，避开重金属离子对环境的影响，符合绿色环保、绿色化学的宗旨。
2)该催化剂可与溶剂混溶，活性催化组分可均匀的分散于溶剂中，能够有效的促进反应发生。
3)重氮酯类化合物1易制备，且具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的苯氧基乙酸酯衍生物3，为新药来源提供了更多选择。
4)反应原料、溶剂均为市售产品，价格低廉；反应条件温和(室温即可反应)，收率良好，最高达90％。
5)该方法对底物的兼容性好，适用范围广，除简单小分子酚类化合物外，还可用于具有明显药理活性的复杂天然酚类产物、酚类药物或其它酚类生物活性制剂。
6)使用该酸催化此类反应可以达到克级规模，具备工业化应用前景。
7)本发明还将该方法运用于某些具有显著药理活性的天然酚类产物或酚类药物，得到相应的O-H插入产物，通过药理活性测试，比较其药理活性强弱。以天然产物厚朴酚及和厚朴酚为例，发现其O-H插入产物的抗肿瘤及抗炎活性普遍高于厚朴酚及和厚朴酚本身。其抗肿瘤活性尤为明显，通过与阳性对照药顺铂的IC50值比较，针对某些特定的肿瘤细胞，部分和厚朴酚的O-H插入产物抗肿瘤作用甚至强于阳性对照顺铂，具有成药的可能性，为新药来源提供更多的选择，突出该方法潜在的运用价值。
附图说明
图1为实施例30化合物及DDP对选定五种肿瘤细胞体外增殖抑制的IC50值效果图。
图2为实施例31中化合物及L-NMMA在12.5μM时对生成NO的抑制率效果图。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种酸催化剂，催化重氮酯类化合物与酚类化合物通过O-H插入反应，实现C-O键的构筑，生成苯氧基乙酸酯衍生物3，底物适用范围广，不仅适用于简单的小分子酚类化合物，还适用于某些具有显著药理活性的复杂天然酚类产物或酚类药物。同时对某些具有显著药理活性的天然酚类产物(如：厚朴酚及和厚朴酚)的O-H插入产物进行抗肿瘤及抗炎活性测试(详见实施例)。
本发明的内容并不仅限于此，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们均被视为包括在本发明，同为本发明的保护范围。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明，实施例中的反应条件均基于上述发明中所述的最优反应条件。实施例中所用原料及试剂均为市售产品，所合成化合物收率计算公式为：实际反应生成量/理论反应生成量×100％。
实施例1
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、苯酚2a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续室温反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(83mg,收率65％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例2(对比例：不同催化剂对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、苯酚2a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入96％硫酸0.1mmol(5.3μL)，继续室温反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(58mg,收率45％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例3(对比例：不同催化剂对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、苯酚2a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入72％高氯酸0.1mmol(7.9μL)，继续室温反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(78mg,收率55％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例4(对比例：与过渡金属催化剂对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、苯酚2a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，加入FeCl3(16mg)，继续反应20min，TLC检测产物点不明显，反应基本不发生。表明过渡金属催化，在室温下，基本不能催化反应的进行。
注：通过实施例1、2、3、4的不同催化剂对比，实施例2、3、4的收率不及实施例1，突出了三氟甲烷磺酸的催化作用，优于硫酸、高氯酸和过渡金属催化剂氯化铁；与实施例4比较，进一步阐明选择CF3SO3H为催化剂，无过渡金属催化实现O-H插入反应的优点，突出了本发明选择CF3SO3H为最优催化剂的合理性。
实施例5(对比例：不同温度对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、苯酚2a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，移至40℃的油浴磁力搅拌加热器中反应15min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；待反应液冷却至室温，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(78mg,收率61％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例6(对比例：不同温度对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、苯酚2a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，移至70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应5min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；待反应液冷却至室温，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(76mg,收率59％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
注：通过实施例1、5、6的不同反应温度对比，实施例5、6的收率不及实施例1，突出了本发明选择在室温下反应的合理性。
实施例7
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对三氟甲基苯酚2b(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3b(120mg,收率75％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例8
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对氟苯酚2c(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3c(97mg,收率71％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例9
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对氯苯酚2d(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3d(106mg,收率73％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例10
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对溴苯酚2e(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3e(120mg,收率72％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例11
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对碘苯酚2f(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应25min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3f(111mg,收率58％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例12
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对羟基苯甲醛2g(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3g(64mg,收率45％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例13
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对烯丙基苯酚2h(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3h(133mg,收率90％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例14
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、间氟苯酚2i(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3i(97mg,收率71％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例15
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、间甲基苯酚2j(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3j(76mg,收率56％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例16
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、邻羧基苯酚2k(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3k(133mg,收率89％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例17
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、邻甲基苯酚2l(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3l(82mg,收率61％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例18
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、厚朴酚5a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到白色固体目标产物6a(188mg,收率88％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例19
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸烯丙酯1b(0.5mmol)、厚朴酚5a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物6b(185mg,收率84％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例20
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸苯甲酯1c(0.5mmol)、厚朴酚5a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到黄色粘稠状的目标产物6c(196mg,收率80％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例21
在室温条件下，依次称取对氯苯基重氮乙酸甲酯1d(0.5mmol)、厚朴酚5a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到白色固体目标产物6d(181mg,收率81％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例22
在室温条件下，依次称取邻氯苯基重氮乙酸甲酯1e(0.5mmol)、厚朴酚5a(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到黄色固体目标产物6e(177mg,收率79％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例23
在室温条件下，依次称取重氮丁酸乙酯1f(0.5mmol)、厚朴酚5a(0.8mmol)于25mLSchlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到黄色粘稠状的目标产物6f(129mg,收率68％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例24(对比例：对烯丙基苯酚和邻烯丙基苯酚与苯基重氮乙酸乙酯反应的比较)
在室温条件下，反应(25)依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对烯丙基苯酚2h(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应20min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色粘稠状的目标产物3h(133mg,收率90％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。反应(26)邻烯丙基苯酚与对烯丙基苯酚(25)的反应条件及操作一致，但在反应20min后，没有分离得到相应的O-H插入产物3h'，与对烯丙基苯酚90％的分离收率得到O-H插入产物形成鲜明的对比，提示对烯丙基苯酚比邻烯丙基苯酚更易实现O-H插入反应，同时也佐证了下面实施例中和厚朴酚5b与重氮酯类化合物反应，所得O-H插入产物构型。
实施例25
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、和厚朴酚5b(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应30min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到黄色粘稠状的目标产物7a(118mg,收率55％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例26
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸烯丙酯1b(0.5mmol)、和厚朴酚5b(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应30min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物7b(112mg,收率51％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例27
在室温条件下，依次称取对氯苯基重氮乙酸甲酯1d(0.5mmol)、和厚朴酚5b(0.8mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.1mmol(10μL)，继续反应30min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物7c(130mg,收率58％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例28
在室温条件下，依次称取对氯苯基重氮乙酸甲酯1d(0.25mmol)、化合物6d(0.4mmol)于25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸0.05mmol(5μL)，继续反应30min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物8(60mg,收率38％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
实施例29(克级规模放大反应)
在室温条件下，依次称取对氯苯基重氮乙酸甲酯1d(5mmol)、厚朴酚5a(8mmol)于250mL三口圆底烧瓶中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷50mL，在室温下搅拌2分钟，微量进样器缓慢加入98％三氟甲烷磺酸1mmol(100μL)，继续反应30min，TLC检测原料已反应完全，停止反应；减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到白色固体目标产物6d(1.70g,收率76％)，目标产物经核磁共振谱和高分辨质谱确认。
典型化合物表征数据
苯氧基乙酸酯衍生物(3a)，无色透明粘稠状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝7.8,1.4Hz,2H),7.35–7.27(m,3H),7.21–7.17(m,2H),6.89(td,J＝8.2,4.5Hz,3H),5.55(s,1H),4.20–4.04(m,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.02,157.40,135.59,129.63(2C),129.00,128.84(2C),127.14(2C),121.85,115.54(2C),78.70,61.70,14.10.
苯氧基乙酸酯衍生物(3h),无色透明粘稠状物，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝7.8,1.4Hz,2H),7.43–7.34(m,3H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.94(dd,J＝17.7,9.3Hz,1H),5.60(s,1H),5.09–5.05(m,1H),5.03(t,J＝1.4Hz,1H),4.28–4.13(m,2H),3.32(d,J＝6.7Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.13,155.88,137.76,135.75,133.40,129.70(2C),128.99,128.85(2C),127.18(2C),115.71,115.61(2C),78.96,61.71,39.45,14.16.
苯氧基乙酸酯衍生物(3j),无色透明粘稠状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝7.8,1.3Hz,2H),7.44–7.34(m,3H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),6.75(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.29–4.13(m,2H),2.32(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.17,157.47,139.77,135.71,129.36,128.99,128.85(2C),127.17(2C),122.73,116.56,112.19,78.67,61.71,21.63,14.16.
苯氧基乙酸酯衍生物(3k)，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.4,2.1Hz,2H),7.53–7.40(m,4H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.96–6.86(m,1H),6.15(s,1H),4.39–4.08(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ169.41,168.45,161.93,136.39,133.58,130.43,129.59,129.05(2C),127.74(2C),119.49,117.76,111.87,75.26,62.10,14.12.HRMS(EI)calcd forC17H16O5Na[M+Na]+:323.0890；Found:323.0897.
苯氧基乙酸酯衍生物(3l),无色透明粘稠状物,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝7.9,1.2Hz,2H),7.40(dt,J＝10.5,6.8Hz,3H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.14–7.06(m,1H),6.94–6.87(m,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.65(s,1H),4.26–4.10(m,2H),2.38(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.25,155.70,136.02,131.17,128.91,128.80(2C),127.86,127.03(2C),126.78,121.59,112.17,78.78,61.64,16.57,14.12.
苯氧基乙酸酯衍生物(6d)，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.20–7.10(m,3H),7.06–6.96(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.01(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),5.96(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),5.71(s,1H),5.17–5.09(m,2H),5.07(dd,J＝3.9,2.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.40(d,J＝6.7Hz,2H),3.36(d,J＝6.7Hz,2H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.99,152.27,151.64,138.00,137.31,135.35,134.87,133.26,132.77,132.15,131.25,129.60,129.25,129.16(2C),128.68(2C),128.06,125.51,117.24,116.21,115.62,111.87,100.11,53.40,39.53,39.46.HRMS(EI)calcd forC27H25ClO4Na[M+Na]+:471.1334；Found:471.1324.
苯氧基乙酸酯衍生物7a，黄色粘稠状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝6.7Hz,2H),7.42(td,J＝8.6,4.4Hz,3H),7.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.08(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),5.96(dd,J＝15.3,8.4Hz,1H),5.68(s,1H),5.17(d,J＝1.5Hz,1H),5.11(dd,J＝7.1,3.6Hz,2H),5.05(d,J＝10.1Hz,2H),4.28–4.13(m,2H),3.58(d,J＝6.7Hz,2H),3.34(d,J＝6.7Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ169.95,154.83,150.92,137.91,136.46,135.62,132.32,131.07,130.82,130.33,129.11,129.02,128.92(2C),127.95,127.72,127.09(2C),116.30(2C),115.75,115.71,112.65,78.72,61.84,39.53,34.85,14.17.HRMS(EI)calcd for C28H28O4Na[M+Na]+:451.1880；Found:451.1871.
苯氧基乙酸酯衍生物7c，无色透明粘稠状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.39(m,2H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.04(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H),5.96(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H),5.67(s,1H),5.15(d,J＝1.7Hz,1H),5.12–5.04(m,4H),3.75(s,3H),3.56(d,J＝6.7Hz,2H),3.34(d,J＝6.7Hz,2H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.11,154.55,150.89,137.88,136.31,135.18,134.01,132.38,131.24,130.75,130.34,129.23(2C),129.09,128.46(2C),128.05,127.61,116.41(2C),115.79,115.74,112.58,77.95,52.99,39.53,34.79.HRMS(EI)calcd forC27H25ClO4Na[M+Na]+:471.1334；Found:471.1321.
双苯氧基乙酸酯衍生物8，无色透明粘稠状物，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.31(m,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.22–7.18(m,5H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(dd,J＝4.1,2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝4.1,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),5.96(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),5.90(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),5.38(s,1H),5.28(s,1H),5.10–5.01(m,4H),3.63(s,3H),3.60(s,3H),3.35(d,J＝6.8Hz,2H),3.31(d,J＝6.7Hz,2H).13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ170.44,170.41,153.10,153.06,137.64,137.59,134.55,134.51,134.37,134.29,133.75,133.66,132.62(2C),129.03,128.70(2C),128.64(2C),128.58,128.50,128.33,128.29(2C),128.24(2C),115.87,115.85,114.96(2C),79.02,78.87,52.67,52.61,39.57,39.52.HRMS(EI)calcd forC36H32Cl2O6Na[M+Na]+:653.1468；Found:653.1477.
药理活性测试，选择本发明中重氮酯类化合物与厚朴酚O-H插入产物6a-6f，与和厚朴酚O-H插入产物7a–7c为受试样，通过与厚朴酚5a，和厚朴酚5b及阳性对照药对比，测试比较其药理活性。通过药理活性研究，进一步突出本发明专利的实际运用价值。
实施例30体外抗肿瘤测试
实验原理：利用MTS检测细胞活性的原理进行体外抗肿瘤实验。MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxy methoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
实验方法：
1.接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，细胞提前12～24小时接种培养(受试的五种肿瘤细胞白血病(HL-60)、肺癌(A-549)、肝癌(SMMC-7721)、乳腺癌(MCF-7)和结肠癌(SW-480)均以此方法接种、培养)。
2.加入待测化合物溶液：化合物(5a、5b、6a-6f、7a-7c)均用DMSO溶解，各化合物均以40μM浓度初筛，每孔终体积200μL，每种处理均设3个复孔。
3.显色：37℃培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μL和培养液100μL；悬浮细胞弃100μL培养上清液，每孔加20μL的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μL和培养液100μL的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
4.比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制所选定的5株肿瘤细胞的抑制率图。
5.阳性对照化合物：每次实验均设顺铂(DDP)为阳性对照，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。
化合物5a、5b、6a-6f、7a-7c在浓度为40μM时对五种选定肿瘤细胞的体外增殖抑制率如表一所示：
表一：化合物对五种选定的肿瘤细胞体外增殖抑制率
结果表明：在此浓度下多数化合物对这五种肿瘤细胞的体外增殖都表现出中度至良好的抑制作用。其中厚朴酚5a与重氮酯的O-H插入产物6a-6f，除化合物6c，化合物6b，6d，6e对五种选定的肿瘤细胞抑制作用都强于厚朴酚5a；化合物6a，6f，除白血病(HL-60)外，对其它四种肿瘤细胞的抑制作用都强于厚朴酚5a。和厚朴酚5b与重氮酯类化合物的O-H插入产物7a-7c，除7b外，7a，7c对五种选定的肿瘤细胞抑制作用都强于和厚朴酚5b。通过体外抗肿瘤活性的测试，表明厚朴酚及和厚朴酚与重氮酯类化合物发生O-H插入反应，所得的系列产物中，多数产物抗肿瘤活性都强于厚朴酚或和厚朴酚本身，进一步阐明本发明专利潜在的运用价值。
为了更进一步评价上述O-H插入产物的抗肿瘤活性，选择对五种选定的肿瘤细胞都表现出较强抑制作用的化合物5b，6d，7a，7c进行IC50值测试，通过与阳性对照顺铂的IC50值比较，进一步评价其抗肿瘤活性的强弱，一般认为如IC50越小，其抗肿瘤作用越强。受试化合物对五种选定的肿瘤细胞体外增殖抑制的IC50值如下图1所示。
结果表明：除乳腺癌(MCF-7)，化合物6d对其它四种肿瘤细胞的抑制作用不及和厚朴酚5b，化合物7a,7c对选定的五种肿瘤细胞的抑制作用均强于和厚朴酚5b；阳性对照药顺铂(DDP)对选定的五种肿瘤细胞的抑制作用都强于和厚朴酚5b及化合物6d；除白血病(HL-60)外，化合物7a,7c对其余四种肿瘤细胞的抑制作用与阳性对照药顺铂相差不大，其中7a,7c对肺癌(A-549)肿瘤细胞的抑制作用强于阳性对照药顺铂，7a对肝癌(SMMC-7721)肿瘤细胞的抑制作用强于阳性对照药顺铂，7c对乳腺癌(MCF-7)肿瘤细胞的抑制作用强于阳性对照药顺铂。通过IC50值比较，进一步表明化合物7a,7c在抗肺癌(A-549)方面，7a在抗肝癌(SMMC-7721)方面，7c在抗乳腺癌(MCF-7)方面具有成药的可能性，突出本发明专利在合成新药方面的潜在运用价值。
实施例31体外抗炎活性测试
实验原理：一氧化氮(nitric oxide,NO)具有广泛而重要的生物学调控功能，在炎症、肿瘤及心血管系统等均有重要作用。当免疫细胞遭受微生物内毒素、炎症介质等刺激时，会生成大量的诱导型一氧化氮合成酶(inducedNO synthase，iNOS)，产生NO进行免疫应答，因此抑制NO生成是化合物抗炎活性的直接指标。将小鼠单核巨噬细胞RAW264.7用LPS脂多糖诱导一氧化氮合成酶的生成，同时加入待测化合物处理，吸取培养基通过Griess法在570nm波长测吸光值来检测亚硝酸盐(NO2-)。
实验方法：将RAW 264.7细胞在补充有10％胎牛血清，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素，2mM L-谷氨酰胺和1mM非必需氨基酸的改良培养基中培养。然后，以(4×105个细胞/孔)接种到96孔板，于37℃，5％CO2在潮湿空气中温育24小时。同时将用0.1％DMSO溶解的化合物组(初始浓度为50μM，若存在细胞毒性，依次二倍稀释，直至无细胞毒性)，空白组和L-NMMA(阳性对照)加入孔中，最终浓度为0.1-50μM。随后通过LPS(1μg/mL)持续刺激24小时。再通过MTS法进行细胞存活率检测，排除化合物对细胞的毒性影响。最后将50μL Griess试剂加入50μL细胞悬浮液中5分钟来测量亚硝酸盐，用酶标仪在570nm处测定吸光度，所有样品至少一式三份进行测定。
NO生成抑制率(％)＝(非药物处理组OD570nm-样品组OD570nm)/非药物处理组OD570nm×100％
IC50(50％concentration ofinhibition)按两点法(Reed&Muench)计算。
化合物5a、5b、6a-6f、7a-7c及阳性对照(L-NMMA)在初始浓度为50μM(若存在细胞毒性，依次二倍稀释，直至无细胞毒性)时对生成NO的抑制情况如表二所示：
表二：化合物及阳性对照L-NMMA对生成NO的抑制率
结果表明：在初始浓度50uM时，除6c，6f无细胞毒性外，其它化合物均具有细胞毒性，为了排除细胞毒性的影响，选择浓度为12.5μM无细胞毒性时，对NO对生成NO抑制情况进行比较，(7b可能由于操作误差或其它原因，抑制率为负值，不进行比较)，结果如图2所示：厚朴酚5a对生成NO的抑制作用不及其与重氮酯类化合物的O-H插入产物6a，6b，6d，6e；其中6b，6d的抑制作用强于阳性对照L-NMMA，6b的抑制作用最强。和厚朴酚5b对生成NO的抑制作用不及其与重氮酯类化合物的O-H插入产物7a及阳性对照L-NMMA，但强于7c；7a对生成NO的抑制作用最强，强于阳性对照L-NMMA。通过上述体外抗炎活性测试，可以初步判断厚朴酚及和厚朴酚与重氮酯类化合物反应所得O-H插入产物，多数产物的抗炎作用都强于厚朴酚及和厚朴酚本身，部分产物如：6b，6d，7a的抗炎作用甚至强于阳性对照L-NMMA。
通过上述实施例，以现有的最佳反应条件给出了系列苯氧基乙酸酯衍生物的制备方法，室温反应，反应迅速且收率良好；可实现克级规模反应，具备工业化前景，且通过药理活性测试，部分苯氧基乙酸酯衍生物(厚朴酚及和厚朴酚与重氮酯类化合物的O-H插入产物)可能具有某些药理活性(抗肿瘤及抗炎活性)，进一步突出本发明专利的实际运用价值。
最后应当说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非本发明保护范围的限制。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，但本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，其特征在于：在催化剂作用下，重氮酯类化合物(1)和酚类化合物(2)完成O-H插入反应，实现C-O键构筑，得到苯氧基乙酸酯衍生物(3)；其反应式如下:
所述重氮酯类化合物(1)的化学结构式为：
其中R1为甲基、乙基、酰基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；R2为甲基、乙基、异丙基、烯丙基、苄基或取代芳基，取代芳基芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；
所述酚类化合物(2)的化学结构式为：
其中R3取代基的个数为1-5，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、醛基、羧基、烯丙基、甲基、甲氧基、羟基、苄基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、烯丙基、羧基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；
所述催化剂为三氟甲烷磺酸。
2.根据权利要求1所述苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，其特征在于具体步骤如下：将重氮酯类化合物(1)和酚类化合物(2)混合后，加入反应溶剂搅拌均匀，再加入催化剂进行反应，反应时间为5-50分钟，反应温度为-10-70℃，得到苯氧基乙酸酯衍生物(3)；
其中反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环中的至少一种。
3.根据权利要求2所述苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，其特征在于：所述重氮酯类化合物(1)和酚类化合物(2)按摩尔比为1:1-2的比例混合。
4.根据权利要求2所述苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，其特征在于：所述重氮酯类化合物(1)于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M。
5.根据权利要求2所述苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，其特征在于：所述催化剂与重氮酯类化合物(1)的质量比为0.05-0.5。
6.根据权利要求2所述苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，其特征在于：所述反应时间为5-50分钟，反应温度为-10-70℃。
7.根据权利要求2所述苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，其特征在于：将重氮酯类化合物(1)和酚类化合物(2)按摩尔比为1:1.6的比例混合后，加入到1,2-二氯乙烷中搅拌均匀，其中重氮酯类化合物于1,2-二氯乙烷中的摩尔浓度0.1M，再加入CF3SO3H作为催化剂进行反应，反应时间为20分钟，反应温度为20-25℃，CF3SO3H与重氮酯类化合物(1)的质量比为0.1，得到苯氧基乙酸酯衍生物(3)。
8.根据权利要求1-7任一项所述苯氧基乙酸酯衍生物的酸催化合成方法，其特征在于：所述制备的苯氧基乙酸酯衍生物(3)的化学结构式为：
其中R1为甲基、乙基、酰基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；R2为甲基、乙基、异丙基、烯丙基、苄基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I；R3取代基的个数为1-5，各个取代基各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、醛基、羧基、烯丙基、甲基、甲氧基、羟基、苄基或取代芳基，取代芳基的芳环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自含有氢、卤素、三氟甲基、烯丙基、羧基、甲基或甲氧基，且卤素选自F、Cl、Br或I。
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