CN110402283A - 生物打印方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物打印方法，所述生物打印方法包括：准备表示待生产组织的三维构成的目标数字模型的步骤；控制生物打印仪器(2)沉积活细胞和生物材料的多个层的步骤，其特征在于，所述生物打印过程还包括：根据一方面待生产产品的所述数字模型和另一方面模型预测变化以及另外待打印组分的特征计算数字打印模型的步骤，控制所述生物打印仪器(2)的步骤是根据以这种方式计算出的所述数字打印模型来执行的。本发明还涉及用于实现该过程的系统。

Description

生物打印方法
技术领域
本发明涉及通过计算机辅助转移(transfer)过程来进行激光生物打印的领域，该激光生物打印利用规定的2D或3D构成(organization)来对活体材料以及可选的非活体材料进行建模和组装，以便生成用于在再生医学、药理学以及细胞生物学研究方面使用的生物工程结构。
组织工程旨在设计和开发生物学上合适的替代品，以代替、恢复或保持天然组织甚或器官的功能。在Griffith,L.G.,&Naughton,G.(2002).Tissue engineering--currentchallenges and expanding opportunities.Science,295(5557),1009-1014的文章中描述了示例。
为了使这些人工(重新)建造方法有效，它们必须尽可能精密地复制目标(target)组织的复杂性，从微观尺度到宏观尺度来特征化并且得出由不同组织组分(细胞、细胞外基质、成形素)施加的作用和反作用循环。这些相互作用意味着组织的形状或构成(organization)与它们的功能之间的密切关系。事实是传统的组织工程方法具有许多局限性，特别是控制组织的复杂性的难度、组织的血管化、由此产生的定制和组织的生产安全性。
为了克服这些限制，开始设想生物元素(element)的打印(通常被称为生物打印)，如在Klebe,R.(1988).Cytoscribing:A Method for Micropositioning Cells and theConstruction of Two-and Three-Dimensional Synthetic Tissues.Experimental CellResearch,179(2):362-373以及Klebe,R.,Thomas,C.,Grant,G.Grant,A.and Gosh,P.(1994).Cytoscription:Computer controlled micropositioning of cell adhesionproteins and cells.Methods in Cell Science,16(3):189-192的文章中所讨论的。
该技术允许使生物组织的不同组分(活细胞、生物材料、分子)组织化(organize)，同时保证其打印后特性的保持，然后以3D形式，逐层地组装组织的这些不同组分。生物打印相对于更传统的生物制造方法的主要优点是再现性(自动化)、执行速度(计算机规划/并行化)以及定制能力。
现在存在三种关键的生物打印技术：喷墨、生物挤压以及激光辅助打印(LAB)，如在Dabababneh,A.B.,&Ozbolat,I.T.(2014).Bioprinting technology:a current state-of-the-art review.Journal of Manufacturing Science and Engineering,136(6)的文章中所概述的。
背景技术
现有技术是一种称为“AFA-LIFT”的解决方案，并在B.Hopp,T.Smausz,N.Kresz,N.Barna,Z.Bor,L.D.B.Chrisey,A.Szabo,and A.的文章“Survival andproliferative ability of various living cell types after laser-inducedforward transfer”,Tissue Eng.11,1817—23(2005)中进行了描述。
文章“J.A.Barron,P.Wu,H.D.Ladouceur,and B.R.Ringeisen,"Biologicallaser printing:a novel technique for creating heterogeneous 3-dimensionalcell patterns,"Biomed.Microdevices 6,139-147(2004)”还描述了“AFA LIFT或DRL-LIFT”类型的设备，在所述类型的设备中，激光方向是固定的，而支承待转移细胞的膜是移动的。
发表于“Journal of laser micro/nanoengineering”Vol 9,N°2-2014并且题为“Laser tool for single cell transfer”的另一篇文章描述了AFA-LIFT类型的过程和设备的另一示例。
文章"F.Guillemot,A.Souquet,S.Catros,B.Guillotin,J.Lopez,M.Faucon,B.Pippenger,R.Bareille,M.Rémy,S.Bellance,P.Chabassier,J.C.Fricain,and J.Amédée,"High-throughput laser printing of cells and biomaterials for tissueengineering,"Acta Biomater.6,2494-2500(2010)"描述了用于实现这样的过程的设备。
在现有技术中，专利申请WO2016097619也是已知的，其描述了使用至少一种墨水进行打印的方法和设备，所述方法包括：聚焦激光束以在墨水膜中生成空化气泡的步骤，从墨水膜的自由表面形成至少一个墨滴的步骤，以及将所述墨滴沉积到接收基材的沉积表面上的步骤，其特征在于，激光束按与重力相反的方向进行定向，所述膜的自由表面被定向为向上朝向位于所述墨水膜上方的沉积表面。
这种配置使得可以具体获得墨水膜的大致恒定的厚度E，同时限制了沉降现象的发生。此外，所述配置可以使用宽范围的墨水。
现有技术的缺点
先前的技术解决方案不能很好地适应来自活细胞的组织的制造，其在生物打印步骤之后发生转变。通过转移而沉积的活细胞可以粘附、增殖、变形、移动、分化、进入静止状态以及细胞凋亡。结果，通过生物打印生产的生物物品不是固定的，并且在熟化阶段之后获得的组织不一定对应于生产的组织。
当组织的组分在其自身成分的作用下或者在外部(外源)刺激(诸如，温度、pH、氧或CO2水平)的作用下，随时间转变(4D打印)时，先前的技术解决方案不允许构建预定义模型。
发明内容
本发明在其最一般的意义上涉及一种生物打印方法，所述生物打印方法包括：
·准备表示待制造组织的三维构成的数字目标模型(也称为CAD文件)的步骤，
·控制生物打印设备沉积活细胞和生物材料的多个层的步骤，
·生物打印步骤期间针对每层的可选的2D特征化步骤，
·其特征在于，所述生物打印方法生物打印还包括以下步骤：
·根据一方面待制造产品的所述数字模型和另一方面预测发展(development)模型以及待打印组分的特征(对定制感兴趣)计算数字打印模型的步骤，
ο控制所述生物打印设备的步骤是利用由此计算出的所述数字打印模型来执行的。
由此制造的打印产品的熟化步骤也可以在打印过程结束时，在准备体外模型时提供。对于原位(体内)打印，没有熟化步骤。至于直接植入的体外模型的打印，熟化阶段是部分的。
所述方法可以可选地包括表示和记录任务和操作的顺序以及对应的数据的步骤(包括准备生物物品库、CAD、打印和熟化的任务)，该步骤允许跟踪每个打印操作的历史。
优选地，所述生物打印方法还包括在生物打印的产品的体外模型熟化期间该生物打印的产品的3D特征化步骤。
所述2D特征化步骤和3D特征化步骤可以涵盖几种类型的形状，诸如，局部解剖(topographic)、层析成像、光谱(拉曼、瑞利、IR…)、生化分析手段…的使用。它们将优选地基于2D和3D成像技术以在打印期间和打印之后分析组织。这些技术可以基于光学成像技术(共聚焦、荧光、OCT、相位成像、SPIM、多光子…)、声学、X射线等。
根据变型例，所述发展预测模型被存储在共享服务器上，所述设备包括用于与所述服务器进行通信以从数字库中选择适于目标产品种类的所存储的发展预测模型的装置。
根据另一变型例，所述发展预测模型确定理论生物材料转移位置与通过可视所述目标的摄像机观察到的所述生物材料在接收目标上的实际位置之间的偏移。
根据其它变型例，该方法包括：
-将在设备上获得的所述2D特征化和所述3D特征化发送至由多个服务器共享的服务器的步骤。
-为了对发展预测模型进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备的数据进行多主体(multi-agent)处理的步骤。
-为了对发展预测模型进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备的数据进行机器学习型处理的步骤。
这种周期性重新计算在对已通过数据同化获得的数据进行永久计算的情况下执行连续学习过程。因此，所述预测模型使用先前的学习来进行更好的预测。
-为了对发展预测模型进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备的数据通过微分方程进行连续建模型处理的步骤。
-成像空间处理步骤，其用于确定能存活和不能存活的组织边界，以便基于所述能存活的组织边界周期性地重新计算最优打印空间。
有利地，连接设备向所述连接服务器发送：
-包括待制造产品的数字模型以及2D打印特征化和3D打印后特征化以及在存在熟化阶段时在熟化阶段的信息。
-有关设备的物理状况的信息(若适用的话，在生物打印步骤和熟化步骤期间)。
-来自电子实验室笔记本(ELN)的关于实验制备、细胞制备、生物材料以及培养基的信息。
-数字时间戳信息，其描述所述目标组织以及在适用时在所述生物打印步骤和所述熟化步骤期间检测到的事件。
根据变型例，根据本发明的方法包括：计算多个打印模型的步骤以及对由此样计算出的打印模型的理论转变进行评估和选择使所述目标模型与所计算出的熟化模型之间的差异最小化的打印模型(17)的步骤。
根据变型例，计算打印模型的步骤在所述目标模型与预测发展模型之间执行卷积处理，同时考虑与未来打印相关的输入(实际组分(real component)、机器、过程…)，以便保证所述打印模型的最优计算。
本发明还涉及一种生物打印系统，所述生物打印系统包括：
-生物打印台，所述生物打印台配备有
ο能够控制将生物材料和/或活细胞从基材转移至目标的至少一个生物打印头，以及
ο用于在所述生物打印步骤期间记录各层的数据(形态学、分子或化学)的2D特征化装置，
-至少一个熟化台，所述至少一个熟化台在所述目标打算用于体外测试(不是直接或间接植入)时用于通过生物打印生产的目标，
-以及计算机，所述计算机控制所述生物打印台，所述计算机包括用于定义表示待制造产品的三维构成的目标数字模型并在计算机存储器中记录该目标数字模型的装置，
其特征在于，所述生物打印系统包括：与用于记录预测产品的发展的多个数字模型的存储器相关联的计算机，并且所述计算机执行控制以下步骤的程序：
-计算根据以下项的数字打印模型的步骤：
ο一方面待制造产品的目标数字模型，和
ο另一方面发展的预测模型，以及
ο打印的组分的特征，以及
-通过应用所述所计算出的数字打印模型来控制所述生物打印台的步骤。
有利地，所述系统包括：
-多个生物打印台，所述生物打印台中的每一个包括用于与包括所述计算机的公共服务器进行通信的装置，所述计算机向与生物打印台相关联的各本地计算机发送要由所述生物打印头根据各目标应用所应用的数字模型。
-多个生物打印台，所述多个生物打印台配备有用于向所述服务器发送在生物打印期间获得的2D特征化的装置以及用于向所述服务器发送来自生物打印背景的时间戳信息的物理传感器。
-多个熟化台，所述多个熟化台包括用于向所述服务器发送在熟化期间获得的3D图像的装置以及用于在适用时向所述服务器发送来自熟化背景的时间戳信息的物理传感器。物理传感器也可以直接集成到打印的物品的核心中，并且可以参与此处描述的数据收集。
根据变型例，所述方法包括：为了对发展预测模型进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备的数据通过微分方程进行连续建模型处理的步骤。
根据另一变型例，所述方法包括：为了对发展预测模型进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备的数据进行多主体(multi-agent)建模型处理的步骤。
这些发展预测模型是通过多主体模型或者通过连续模型特定于细胞类型的模型。
有利地，所述方法涉及根据多个模型(例如，一个或更多个多主体模型以及一个或更多个连续模型)的处理以及根据模型的可行参数的空间采用根据模型的真实性加权的所述预测。
根据另一变型例，所述方法包括：为了对发展预测模型进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备的数据进行诸如机器学习建模的处理的步骤。
根据变型例，这些模型是综合的多尺度模型，例如，可以将遗传尺度(GRN的细胞规范)用于定义细胞尺度的参数空间(多主体)，所述参数空间可以是连续(组织)模型的入口点。
有利地，连接设备向连接服务器发送包括待制造产品的数字模型以及2D打印特征化和3D打印后和熟化特征化的信息。
在变型例中，所连接设备向连接服务器发送有关设备在生物打印步骤和熟化步骤期间的物理状况的信息。
有利地，连接设备向连接服务器发送数字时间戳信息，所述数字时间戳信息描述目标组织、该目标组织的环境(环境、环境状况)以及在生物打印步骤和所述熟化步骤期间检测到的事件。
根据特定实施方式，所述方法包括：计算多个打印模型的步骤以及对由此计算出的打印模型的理论转变进行评估和选择使目标模型与所计算出的熟化模型之间的差异最小化的打印模型的步骤。
根据变型例，打印模型计算步骤在所述目标模型与预测发展模型之间执行卷积处理。
本发明还涉及一种生物打印系统，所述生物打印系统包括：
-生物打印台，所述生物打印台配备有
ο能够控制将生物材料和/或活细胞从基材转移至目标的至少一个生物打印头，以及
ο用于在生物打印步骤期间记录各层的数据(形态学、分子或化学)的2D特征化装置，
-至少一个熟化台，所述至少一个熟化台在所述目标打算用于体外测试(不是直接或间接植入)时用于通过生物打印生产的目标物品，以及
-计算机，所述计算机控制所述生物打印台，所述计算机包括用于定义表示待制造产品的三维构成的目标数字模型并在计算机存储器中记录该目标数字模型的装置，其特征在于，所述计算机包括存储器，所述存储器用于记录预测产品的发展的多个数字模型并且运行控制以下步骤的程序：
-计算根据以下项的数字打印模型的步骤：
ο一方面待制造产品的目标数字模型，
ο另一方面发展的预测模型，和
ο打印的组分的特征，以及
-通过应用所述计算出的数字打印模型来控制所述生物打印台的步骤。
有利地，根据本发明的系统包括多个生物打印台，所述生物打印台中的每一个包括用于与包括所述计算机的公共服务器进行通信的装置，所述计算机向与生物打印台相关联的第二本地计算机发送要由生物打印头应用的数字模型。
有利地，所述系统多个生物打印台，所述多个生物打印台配备有用于向所述服务器发送在生物打印期间获得的2D特征化的装置以及用于向所述服务器发送来自生物打印背景的时间戳信息的物理传感器。物理传感器也可以被直接集成到打印的物品的核心中，并且可以参与此处描述的数据收集。
根据变型例，根据本发明的系统包括多个熟化台，所述多个熟化台包括用于向所述服务器发送在适用时的打印后和熟化3D特征化的装置以及用于向所述服务器发送来自熟化背景的时间戳信息的物理传感器。
附图说明
参照附图，根据下面对本发明的描述，其它特征和优点将明显，所述描述仅通过示例的方式给出，在附图中：
-图1是根据本发明的系统的示意图。
-图2示出了根据将多个设备与共享服务器组合的变型例的系统的示意图。
-图3是根据本发明的生物打印方法的示意图。
-图4是例示根据本发明的方法的各种过程的操作图。
具体实施方式
允许定位独特细胞的激光辅助打印提供的精度开辟了关于组织内细胞构成的新的非常广泛的研究领域。由于特别是活细胞的多种特征化技术，而随着时间的推移建立了关于这一主题的大型数据库。为了加以利用，可以将这些原始数据组织成模型，即，能够彼此有关地清楚表达数据的抽象构造。通过这种方式，可以识别时间和空间中的行为，以给出关于特定组织过程的解释(生物、机械、物理等)或者做出关于实际系统的预测。另外，这些模型中的一些可以用数学或计算机化方式加以处理，从而可以使用数学的代数分辨能力或计算机的计算能力，如在“Ballet,P.,Pothet,A.,Misevic,G.,Jeannin-Girardon,A.,Fronville,A.,&Rodin,V.(2013).A multi-agent approach for simulation in cellbiology.The discreet and continuous life,155-194”的文章中所描述的。
根据本发明的设备的描述
本发明在主要由以下工作台组成的系统上实现：
-用于定义目标模型的计算机工作台(1)，所述目标模型对应于在通过生物打印获得的模型的熟化或植入之后预期的活组织的构造
-生物打印台(2)，该生物打印台包括：
-一个或更多个生物打印头(3)，所述一个或更多个生物打印头将生物材料或活细胞从基材转移至目标
-摄像机(4)，该摄像机在生物打印阶段观察目标以生成2D图像(特别是针对逐层转移的验证)，2D特征化能够采取除成像之外的许多形式
-控制打印头(3)的本地计算机(7)
-熟化台(5)，该熟化台在生物打印阶段结束时接纳目标并设定用于由此生产的组织的熟化参数。该熟化台(5)还包括用于周期性获得熟化组织的3D图像的3D成像系统(6)。可以利用除成像之外的其它解决方案来执行特征化。此外，该熟化步骤仅在组织打算用于体外测试时进行。
上述技术手段构成第一本地子集(10)。在该描述中，所描述的生物打印台使用激光辅助转移技术，但是该技术示例并不限制本发明。
-中央计算机(8)，该中央计算机从计算机台(1)、生物打印台的摄像机(4)、熟化台的3D成像系统(6)接收数据，并向本地计算机(7)发送生物打印头(3)的数字控制文件。当然，本地计算机(7)和中央计算机(8)可以组合成单件设备。中央计算机(8)也可以是远程的(采用服务器的形式)，并且特别是与多个生物打印台和熟化台共享该资源。
中央计算机(8)与用于记录数字发展模型的存储器(9)相关联。
计算机(8)还从内部源接收数据(例如，来自实验室笔记本的关于待转移生物材料或细胞的来源的生物数据)，或者从外部源接收数据(例如，著录资料数据或与第三方开发的发展模型相对应的文件)。生物数据通常称为“ornes”或“omics”，并且例如包括基因组、蛋白质或代谢数据或者转录组学(transcriptomic)数据(来自RNA测序)。
计算机(8)与具有存储结构的数据管理台(例如，数据库)相关联。
生物打印台例如是在专利申请WO2016097619中描述的AFA-LIFT(商品名)类型或设备，其允许以单一方式转移颗粒或细胞，但本发明不限于特定的生物打印技术。
连接的变型例
图2表示变型例的示意图，其中，几个设备(10到12)连接至公共服务器(8)，并且处理来自各种连接设备的数据，以创建基于来自所有设备(10到12)而不只是来自特定的设备的数据计算出的数字发展模型。
通过打印执行的方法
图3示出了由本发明实现的处理的示意图。
第一步是确定预期的组织类型，例如采用表示预期的最终物品的元模型(15)的形式。该元模型特别是确定目标物品中的生物材料或活细胞的三维位置，并考虑所述组分的性质(特别是在最终物品中的细胞分化水平)。
例如，如果预期的组织是皮肤，则元模型将确定构成层的组成，包括：
-构成细胞外基质的纤维母细胞(细胞)和胶原和蛋白多糖(生物材料)层，这个层对应真皮，
-对应于表皮的角质细胞(细胞)层，
-对应于真皮-表皮接合的中间区域。
第一个处理包括构建该元模型的数字表示，从而构成目标数字模型(16)。例如，该目标数字模型被转换成类型为[ID±,C±,X±,Y±,Z±]的数字矩阵，
其中：
-ID±对应于每个物品的标识符，
-C±对应于物品ID±的特征(例如，物体的性质、该物体的熟化度、该物体的尺寸等)
-X±、Y±、Z±对应于目标中的物品的空间坐标。
该数字目标模型(16)可以由用户逐物品地开发，或者由计算机工具开发，该计算机工具根据元模型集合来生成该数字目标模型(16)，该元模型的可配置数字目标模型被预先计算并存储在计算机存储器中。
因此，用户可以修改预先计算出的数字模型的给定数据(例如，某些物品的特定特征)，或者修改物品密度或模型的全局大小(添加材料、去除材料、选择不打印的层…)，或者通过合并或组合几个预先计算的模型来加以修改。
在现有技术中，将该目标数字模型(16)用于控制生物打印头。该解决方案通常不允许遵照预期的配置来制造组织。实际上，根据由该数字模型(16)确定的植入而转移的细胞和生物材料是进化的，并且组织在生物打印步骤和生物打印的组织的熟化或植入的结束之间转变。
本发明的目的是通过使用以下解决方案来解决这种问题，所述解决方案不包括使用该目标数字模型(16)来控制生物打印台，但是包括通过应用于目标数字模型(16)的数字处理来计算数字打印模型(17)。
该处理包括考虑以下项的矩阵发展：
a)上面提到的目标数字模型(16)
b)目标数字模型(16)中包含的元素的数字发展模型(18)
c)待打印组分的特征。
数字发展模型
该数字发展模型包括：
-很可能转移的生物材料或活细胞中的每一种的内生行为的数字表示，该数字表示在数据库(9)或日志文件中被记录为数字文件。这些数字表示例如包括定义给定元素的特征C(尺寸、死亡率、分化、分裂…)的时间发展或者因位移、迁移或增殖而导致的空间发展的函数，或者从转移的元素衍生的新元素的自动创建
-可选地根据元素的环境对该元素的外生行为(存在于同一类型的一个或更多个元素的给定半径内、存在于不同类型的一个或更多个元素的给定半径内、熟化期间观察到的物理化学状况、…)的数字表示
这些数字表示是可以在本质上(通过一个或更多个元素的生物行为的一般知识)或者在经验上(通过行为观察和学习)是确定性的。
在两种情况下，数字表示在技术上将产生数字矩阵，该数字矩阵允许数字处理以将目标数字模型(16)发展成数字打印模型(17)。
数字处理例如包括矩阵发展处理或迭代多主体处理，或“生命游戏(life game)”处理(元胞自动机(cellular automaton))。
例如，US7000093专利和US5432718专利描述了适于数字发展模型的发展的元胞自动机。
该转变的模型(17)是驱动生物打印台的模型。
生物打印和熟化
生物打印步骤利用这样的用设备来执行，即，该设备确保根据由数字打印模型(17)定义的顺序来转移生物材料和/或活细胞，并且优化照射(shot)的时间顺序以便使打印时间最小化，以便确保最大的细胞生存能力，这相当于使打印头相对于包含可转移元素的基材的相对位移最小化和/或根据目标的发展优化位移。
打印台包括目标观察摄像机(4)，该目标观察摄像机周期性地获得目标的2D图像。该图像被发送至本地计算机(7)，以评估转移与数字打印模型(17)的一致性，并且可能重新计算未来激光照射的顺序以校正观察到的异常。2D特征化可以采取除成像之外的其它形式(诸如，生化分析、光谱分析等)。打印的校正还可以涉及吸出具有太多打印元素的区域。
这些2D图像也被发送至计算机(8)，以用于结合当前的生物打印信息进行记录。
该记录的信息包括：
-来自计算机工作台(1)的数据，并且特别是：
·元模型(15)(在适用时)
·目标数字模型(16)
·对用于计算数字打印模型的发展模型(18)的参考
·数字打印模型(17)
·待打印组分的特征
·来自电子实验室笔记本的关于打印状况的数据
-来自生物打印台的数据，包括：
-由摄像机(4)获得的2D时间戳图像和在生物打印阶段期间使打印的层特征化的其它数据
-与激光照射的顺序有关的信息(在激光辅助生物打印的情况下)
-来自物理化学传感器(诸如，温度、湿度等)以及打印物品中存在的任何传感器的时间戳信息。
-来自熟化台(5)的数据，并且特别是：
-由成像系统(6)在生物打印阶段期间获得的带时间戳的3D图像以及打印物品的其它特征(生化、光谱…)
-来自熟化台中的物理化学传感器(诸如，温度、湿度等)以及打印物品中存在的任何传感器的时间戳信息
该数据由计算机(8)进行处理，以识别在熟化期间由成像系统(6)发送的3D图像与在熟化结束时的数字打印模型(17)之间的差异。该处理使得可以自组织的生物打印阶段开始验证组织的发展，并且可以计算由成像系统(6)发送的3D图像与数字打印模型(17)之间的差异，所述差异必须小于阈值。
这种偏差计算例如是基于对数字打印模型(17)与通过成像系统(6)发送的3D图像之间的相关性指标(由协方差矩阵计算出)的确定，通过欧几里得距离计算或Mahalanobis距离计算来执行的。另选地，通过数据聚类方法执行偏差计算。
这些数据也被存储在计算机(8)的存储器中，以允许存储在数据库(9)中的数字发展模型(18)的改进处理。
用于重新计算发展模型(18)的处理是现有技术中已知的自动或统计学习方法(“机器学习”)。
这些处理周期性地应用于与公共元模型(15)相对应并且来源于所执行的多次生物打印的数据集合。
如果所述系统包括公用于几个生物打印和熟化台(10到12)的服务器，则增加了数据收集，因此增加了发展模型(18)的该重新计算处理的鲁棒性。
根据特定实施方式，公共服务器利用NoSQL数据库管理系统在几个服务器上分布或复制，以从冗余中受益。
在这种情况下，有利的是发展模型(18)的库不被存储在计算机(7)的本地存储器中，而是被存储在连接至共享服务器(8)的所有台(10到12)共同的存储器中，该共享服务器(8)也可以充当具有高数据处理能力的集中式计算机。
发展建模的示例
根据实施方式的非限制性示例，对于每种细胞类型，使用以下函数记录类类型的数字表示(以面向对象语言)：
-诸如参考空间中的位置(例如，x±、y±、z±以及t类型的细胞i在给定时间的几何中心的笛卡尔坐标)、细胞类型、细胞年龄…的属性，该数据存在于电子实验室笔记本中
-借助于在两种类型的相互作用中采用质量“点(dot)”云的形式的体积表示来发展各细胞类型(进化、迁移、分裂…)的方法：
·在压缩相互作用模型的情况下，N尺寸类的内部点与阻尼(damping)刚性接触，但没有粘附或摩擦。
·膜点(全部具有相同的尺寸)通过由一个或更多个数字参数(张量)表示的粘弹性系索元件(cable element)连接，以与其它邻近细胞相互作用。表示细胞膜的该组装件包封与它们刚性接触的内部点。
随着时间的推移，采用3D的细胞的这种复杂数字建模表示了基本的发展机制，诸如，生长、静止状态、分化、细胞凋亡以及细胞分裂。
可以通过周期性地重新计算各细胞的数字参数来如下建模细胞的生长：每隔n秒，将一个新的内部点添加到细胞i的中心。该整数n±是随后定义细胞的生长速率(Vcrs_cell)的参数，并且根据所述系统的总体动态经验地确定。
-如果n太小，则细胞的生长速率太高，细胞的内部点没有时间组织它们，所以细胞没有稳定的形状。
-如果n太大，则细胞生长缓慢，并且模拟时间增加。另外，添加至细胞的新内部点的尺寸是由已经存在的点的数量来确定的。因此，为了保持规则的粒度和/或细胞形状(伸长率)，细胞具有与最近点相同数量的各尺寸的内部点。
可以使用以下参数对由增生发展产生的组织的发展进行建模：
·细胞的生长速率Vcrs cell，
·逐细胞分裂的到达速度Vaccretion，
·球体的生长速率Vcrs sphere。
所有这些参数都定义了组织发展的速度。
通过考虑各细胞的时间发展和邻近细胞内相互作用的计算机程序来执行组织的时间发展的动态计算。
通过数字参数进行建模的发展阶段如下：
-确定分裂细胞，
-开始分裂：创造肌动蛋白元素，
-分裂的发展：减少肌动蛋白元素，
-分裂结束：母细胞给出两个子细胞，
-发展直接影响细胞粘附的“钙粘蛋白”型元素，
-确定细胞经历凋亡，
-细胞凋亡的发展：去除点和/或细胞。
在“组织进化”循环的各通道，并非各个细胞都考虑所有操作，而是仅执行适应的方法。例如，未分化的细胞不能进入静止状态，分裂中的细胞不能进入细胞凋亡。
每个细胞的时间发展考虑了边界状况和时间相关的发展假设。迭代地执行该计算以在各步骤确定各点的新位置和速度。根据从机械计算中获得的数据并遵循支配该模型的发展规律，所述系统的结构发展(即，点或元素的添加或删除)是根据分裂和凋亡的发展模型来执行的。
细胞和组织是根据记录在定义初始配置的文件中的数据(点的定位、点和部件两者的特征等)以及数字形态发生的参数(场景类型(由增生或增殖形成的组织)、分裂等)来构建的。然后，常规地，在模拟期间，更新各细胞的膜(根据3.2.1节中定义的膜发展规则伸长、减少、去除以及添加膜系索)，而不管场景类型如何。
然后，根据初始化的组织发展选择，执行“非增殖组织”或“增殖组织”算法。因此根据先前定义的定律(分裂类型、凋亡、生长等)修改细胞。类似地，所述建模考虑了细胞外基质(密度、刚性、分子信令等)的发展。
选择的时间步长例如是0.5秒，以在两次迭代之间重新计算组织的发展。
例如，数字参数和发展函数如下：
该建模允许确定中间数字模型(32)，其发展将导致对应于数字文件(40)的目标组织或产品(30)。
可以通过测试不同的中间数字模型(32)并估计对应的目标数字文件(40)来进行确定，以选择最接近预期组织的数字文件(40)。
功能演示
图4示意性地例示了由本发明实现的原理。
第一步是定义要制造组织的三维结构，该三维结构采用电子实验室笔记本或CAD文件的形式。该文件定义了目标结构，其中在三维网络中理论上植入细胞和颗粒，从而产生指定目标产物(30)的数字文件(40)。该3D结构的特征化可以是多模态的、多尺度的以及自动化的。
另外，描述不同的细胞和颗粒的发展的进化模型(41)导致定义发展模型的文件或一系列数字文件(31)。对于孤立的颗粒或细胞，发展模型考虑到根据时间和其它环境参数(例如，温度)的内生发展(诸如，老化、尺寸演变、分化、消失或重复)，或者考虑到基材的物理化学组分的发展。所述发展模型还考虑了外生参数(诸如，施加机械力和发射旁分泌信号)的其它颗粒或细胞的存在、性质以及距离)。
处理这两个系列的文件(40和41)以通过应用中间数字模型(32)来计算参考模块(42)，其包括：确定初始三维结构(该初始三维结构的发展根据发展模型(41)，根据反向估计函数或凭经验地通过确定参考模型假设给出与目标产品(30)一致的结果，应用所述发展模型并且将所述结果与目标产品(30)比较，以递归地使将所述发展模型应用至参考模型(42)的结果与目标产品(30)之间的差异最小化。
该参考模型(42)将驱动生物打印过程，该生物打印过程将生产组织，该组织的结构被逐层特征化，以提供经受验证步骤(43)以及确认或校正步骤的中间打印数据(33)。
根据变型例，然后使该物品熟化。该物品的发展也通过测量和控制方法进行分析，特别是进行成像以提供组织在不同发展阶段的数字表示(44)。
根据其它变型例，该物品在制造后被直接或非常快速地植入，这称为部分熟化。
根据另一最终变型例，该物品被直接原位打印，特别是在动物或患者体内。在这种情况下没有进行熟化。熟化是直接在植入部位完成的。

Claims (21)

1.一种生物打印方法，所述生物打印方法包括：
·准备表示待制造组织的三维构成的目标数字模型(16)的步骤，
·控制生物打印设备(2)沉积活细胞和生物材料的多个层的步骤，其特征在于，所述生物打印方法还包括：
·根据一方面待制造产品的所述数字模型(16)和另一方面预测发展模型(18)以及待打印组分的特征计算数字打印模型(17)的步骤，
·根据由此计算出的所述数字打印模型(17)来执行控制所述生物打印设备(2)的步骤。
2.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法还包括在所述生物打印步骤期间所述层中的每一个层的2D特征化步骤。
3.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法还包括使所打印的物品熟化的步骤。
4.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法还包括在所述生物打印步骤之后立即将生物打印的产品3D特征化的步骤。
5.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法还包括在生物打印的产品熟化期间将该生物打印的产品3D特征化的步骤。
6.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述预测发展模型(18)被存储在共享服务器(8)中，所述设备包括用于与所述服务器进行通信以从数字库(9)中选择适于目标产品种类的记录的预测发展模型(18)的装置。
7.根据权利要求2、4或5所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法包括将在设备上获得的所述2D特征化和所述3D特征化发送至在多个服务器之间共享的服务器的步骤。
8.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法包括：为了对预测发展模型(17)进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备(10至12)的数据进行多主体处理的步骤。
9.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法包括：为了对预测发展模型(17)进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备(10至12)的数据进行机器学习型处理的步骤。
10.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法包括：为了对预测发展模型(17)进行周期性重新计算而对来自至少一个连接设备(10至12)的数据通过微分方程进行连续建模处理的步骤。
11.根据权利要求6所述的生物打印方法，其特征在于，所述连接设备(10至12)向所述连接服务器(8)发送包括待制造产品的数字模型以及2D打印图像和3D熟化图像的信息。
12.根据权利要求6所述的生物打印方法，其特征在于，所述连接设备(10至12)向所述连接服务器(8)发送有关所述设备(10至12)在生物打印步骤和熟化步骤期间的物理状况的信息。
13.根据权利要求6所述的生物打印方法，其特征在于，所述连接设备(10至12)向所述连接服务器发送数字时间戳信息，所述数字时间戳信息描述目标组织、该目标组织的环境以及在生物打印步骤和熟化步骤期间检测到的事件。
14.根据权利要求6所述的生物打印方法，其特征在于，所述连接设备(10至12)向所述连服务器发送时间戳数字信息，所述时间戳数字信息来自存在于所述组织内部的传感器。
15.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，所述生物打印方法包括：计算多个打印模型的步骤以及对由此计算出的打印模型的理论发展进行评估和选择使所述目标模型与所计算出的熟化模型之间的差异最小化的打印模型(17)的步骤。
16.根据权利要求1所述的生物打印方法，其特征在于，计算打印模型(17)的步骤在目标模型(16)与预测发展模型(18)之间执行卷积处理。
17.一种生物打印系统，所述生物打印系统包括：
-生物打印台，所述生物打印台配备有：
○能够控制将生物材料和/或活细胞转移至目标的至少一个生物打印头(2)，以及
○用于在生物打印步骤期间记录层中的每一个层的数据的2D特征化装置(4)，
-以及计算机(7)，所述计算机控制所述生物打印台，所述计算机包括用于定义表示待制造产品的三维构成的目标数字模型并在所述计算机的存储器中记录所述目标数字模型的装置，
其特征在于，所述生物打印系统包括：与用于记录多个数字预测发展模型(17)的存储器(9)相关联的计算机(8)，并且所述计算机执行控制以下步骤的程序：
-计算根据以下项计算出的数字打印模型(17)的步骤：
○一方面待制造产品的目标数字模型(16)，以及
○另一方面预测发展模型(17)和待打印组分的特征，以及
-通过应用所述计算出的数字打印模型来控制所述生物打印台(2)的步骤。
18.根据权利要求17所述的生物打印系统，其特征在于，所述生物打印系统包括：用于通过生物打印生产的目标的至少一个熟化台(5)。
19.根据权利要求17所述的生物打印系统，其特征在于，所述生物打印系统包括：多个生物打印台(2)，所述生物打印台(2)中的每一个包括用于与包括所述计算机的公共服务器(8)进行通信的装置，所述计算机向与生物打印台(2)相关联的各本地计算机(7)发送要由所述生物打印头(2)根据各目标应用而应用的数字模型(16)。
20.根据权利要求19所述的生物打印系统，其特征在于，所述生物打印系统包括：多个生物打印台(10至12)，所述多个生物打印台配备有用于向所述服务器发送在生物打印期间获得的2D数据的装置以及用于向所述服务器发送来自生物打印背景的时间戳信息的物理传感器。
21.根据权利要求19所述的生物打印系统，其特征在于，所述生物打印系统包括：多个熟化台，所述多个熟化台包括用于向所述服务器发送在熟化期间获得的3D数据的装置以及用于向所述服务器发送来自熟化背景的时间戳信息的物理传感器。
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