CN110357904A - 去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法 - Google Patents

去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法，它包括：分别制备7‑ADCA的无机碱水溶液和正‑甲氧亚胺‑2‑呋喃乙酰氯溶液，然后将酰氯溶液加入7‑ADCA水溶液，控制pH7.0～8.0进行反应，反应结束后静置分相，水相中加入乙醇或甲醇，然后加入二氯甲烷，再调节pH至2.0后静置分相，含产品的有机相浓缩至粘稠状、加水结晶、过滤、洗涤、干燥得到产品。由于直接采用水相成钠盐方式保护主原料7‑ADCA，免去了繁琐的有机化合物保护，避免了后期再次脱去保护的繁琐步骤，简化了合成方法，提高了产品转化率和收率，摩尔收率达到92%；通过控制缩合pH值，反应副产物反式去乙酰氧头孢呋辛得到控制，反应结束含量小于0.1%，从而提高了产品的纯度，产品纯度可提高至98.5%。

Description

去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，具体涉及头孢呋辛钠质量研究中关键已知杂质去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法。
背景技术
头孢呋辛(英文通用名为Cefuroxime)，由英国葛兰素·史克公司(GSK)研制并生产上市，是第二代广谱的半合成头孢菌素类药物，具有疗效好、副作用低、疗效确切及对B-内酰胺酶稳定等优点。目前，头孢呋辛钠已经进入国家基本药物目录，并在国内大量上市。
国内外头孢呋辛钠的合成路线中，大部分采用7-ACA为起始原料，去乙酰氧7-ACA（7-ADCA）是7-ACA中的一个主要杂质，由于与7-ACA结构相似，合成头孢呋辛的过程中发生7位氨基酰胺化反应生成去氨甲酰氧头孢呋辛，生成头孢呋辛中主要的工艺杂质，即欧洲药典中头孢呋辛钠中的头孢呋辛杂质C。
目前，国家对药品中杂质的要求更加严格，具体地，要求对药品中存在的杂质进行合成、结构解析与药理研究，并尽可能采用杂质对照品进行杂质研究。头孢呋辛酸合成过程中产生的去氨甲酰氧头孢呋辛量较低，不便于分离；而目前尚无针对去氨甲酰氧头孢呋辛的合成制备方法，不利于进行杂质的相关研究。
发明内容
本发明针对目前尚无针对去氨甲酰氧头孢呋辛的合成制备方法而导致的限制其结构解析与药理研究的进行的缺点，提供一种收率高，纯度高且操作简单的去氨甲酰氧头孢呋辛的合成方法。
本发明化学反应方程式如下：
这种去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a. 7-ADCA水溶液制备：在纯化水中加入7-ADCA后，在0～10℃下滴加无机碱水溶液，直至溶解澄清后制得pH8.5～9.5的7-ADCA水溶液，所述7-ADCA与水的重量体积比为1:5～6；
b. 正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯制备：-5～5℃下在有机溶剂中加入五氯化磷，然后降温至-18～-22℃，再依次加入助溶剂和正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐，控温在-10～-20℃下进行反应，反应75～85分钟后加入纯化水，搅拌后静置分相，有机相再经纯化水洗涤后备用，所述7-ADCA与助溶剂重量比为1:1.8～1:2.0，所述正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐与7-ADCA摩尔比为1.1～1.2:1，所述的五氯化磷与7-ADCA的摩尔比为1.3～1.5:1，所述7-ADCA与有机溶剂重量比为1:6～1:12，所述有机溶剂与纯化水的体积比为2:1，所述助溶剂为N、N-二甲基乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺或N、N-二乙基甲酰胺；
c. 去氨甲酰氧头孢呋辛制备：0～10℃下向7-ADCA水溶液中滴加正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯溶液，无机碱水溶液调节pH7.0～8.0下进行缩合反应，反应2h后静置分相，有机相用纯化水萃取后，在萃取的水相中加入乙醇或甲醇，然后加入萃取剂二氯甲烷，再用盐酸或磷酸调节pH至2.0后静置分相，有机相浓缩至粘稠状、加纯化水搅匀后，降温至0～5℃下养晶30min，再经过滤、洗涤后在40℃、-0.095MPa干燥至水分<1.5%，所述乙醇或甲醇与7-ADCA重量比为2.0～3.0:1；所述萃取剂与7-ADCA重量比7.5～8.5:1。
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
本发明取得的技术进步：
（1）本发明由于直接采用水相成钠盐方式保护主原料7-ADCA，免去了繁琐的有机化合物保护，避免了后期再次脱去保护的繁琐步骤，从而简化了合成方法，提高了产品转化率，产品转化率达到98%，同时产品摩尔收率达到92%；
（2）本发明通过控制缩合pH值，反应副产物反式去乙酰氧头孢呋辛得到控制，反应结束含量小于0.1%，从而提高了产品的纯度，产品纯度可提高至98.5%。
（3）本发明由于采用有机相浓缩的结晶方法，调节pH值转相后，有机相减压浓缩，然后加入纯化水析晶，解决了直接水相调酸导致产品黏度大、过滤速度慢、干燥困难的问题。
（4）本发明能够得到收率高、纯度高的头孢呋辛杂质对照品，从而解决了头孢呋辛注册申报过程中，主要工艺杂质对照品制备问题，有利于后续的结构解析与药理研究。
附图说明
图1为本发明去氨甲酰氧头孢呋辛的MS图。
图2为本发明去氨甲酰氧头孢呋辛的1HNMR图。
图3为本发明去氨甲酰氧头孢呋辛的13CNMR图。
具体实施方式
实施例1：
a. 7-ADCA水溶液的制备：在1000ml的四口反应瓶中，加入186ml纯化水和37.2g7-ADCA后，降温至0～5℃，滴加3M的氢氧化钠水溶液直至溶清后制得pH8.5～9.0的7-ADCA水溶液，滴加氢氧化钠水溶液过程中溶液pH始终小于10；
b. 正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯的制备：常温下在1000ml四口反应瓶中，加入150mlL氯仿溶剂，降温至0℃时加入47g五氯化磷，继续冷却至-20℃，再依次加入71.6ml N、N-二甲基乙酰胺和35.6g正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐后，保温-10～-12℃下进行反应，反应80分钟后，加入75ml纯化水，搅拌10分钟后静置分相，分相后的有机相用纯化水洗涤两次，洗除过量的五氯化磷，保温备用；
c. 去氨甲酰氧头孢呋辛的制备：控温0～10℃下向步骤a制备的7-ADCA水溶液中加入步骤b制备的正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯溶液，滴加过程中用3.0M的氢氧化钠水溶液调节pH 7.0～8.0之间，控温反应2h后反应结束，静置分相后，有机相用纯化水萃取，然后将萃取后的水相与静置分相后的水相合并后，依次加入分散相甲醇95ml和萃取剂二氯甲烷210ml，再用6M的盐酸调节pH至2.0后静置分相，将分相后的有机相在-0.095MPa下减压浓缩至粘稠状时，加入200ml纯化水搅匀，然后降温至0～5℃养晶30min，再依次经过滤、纯化水洗涤后，在40℃、-0.095MPa真空干燥至水分<1.5%，得到目标产物57.1g，经检测，该目标产物去氨甲酰氧头孢呋辛的纯度（HPLC）为98.8%。
本实施例制备的目标产物经MS、NMR检测，MS、1HNMR、13CNMR的检测谱图见图1～图3，从图1负离子高分辨质谱可以看到准分子离子峰m/z：364.06086 [M-H]- ，推测其分子式为C15H14N3O6S，与本发明产物一致；从图2可以观测到9个氢信号：δH7.64（1H，br d, J= 1.2Hz）、6.77（1H，d, J = 3.0 Hz）、6.55（1H，dd, J= 1.8、3.6 Hz）、5.78（1H，d, J= 4.2 Hz）、5.14（1H，d, J= 4.8 Hz）、3.97（3H，s）、3.61（1H，d, J= 18.0 Hz）、3.35（1H，d, J= 18.0Hz）和2.14（3H，s）；从图3可以观测到15个碳信号：δC 165.5、165.2、164.4、147.1、146.20、146.16、134.3、124.2、114.2、112.8、63.1、60.0、58.8、31.0和19.9；从而确认目标产物其结构为本发明去氨甲酰氧头孢呋辛。
实施例2：
a. 7-ADCA水溶液的制备：在1000ml的四口反应瓶中，加入200ml纯化水和37.2g7-ADCA后，降温至3～8℃，滴加4.0M的氢氧化钾水溶液直至溶清后制得pH8.8～9.3的7-ADCA水溶液，滴加氢氧化钾水溶液过程中溶液pH始终小于10；
b. 正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯的制备：常温下在1000ml四口反应瓶中，加入250ml二氯甲烷溶剂，降温至0℃时加入50.6g五氯化磷，继续冷却至-20℃，再依次加入74ml N、N-二甲基甲酰胺和36.2g正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐后，保温-10～-12℃下进行反应，反应80分钟后，加入125ml纯化水，搅拌10分钟后静置分相，分相后的有机相用纯化水洗涤两次，洗除过量的五氯化磷，保温备用；
c. 去氨甲酰氧头孢呋辛的制备：控温0～10℃下向步骤a制备的7-ADCA水溶液中加入步骤b制备的正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯溶液，滴加过程中用4.0M的氢氧化钾水溶液调节pH 7.0～8.0之间，控温反应2h后反应结束，静置分相后，有机相用纯化水萃取，然后将萃取后的水相与静置分相后的水相合并后，依次加入分散相乙醇110ml和萃取剂二氯甲烷218ml，再用7.5M的磷酸调节pH至2.0后静置分相，将分相后的有机相在-0.095MPa下减压浓缩至粘稠状，加入200ml纯化水搅匀后，降温至0～5℃养晶30min，再依次经过滤、纯化水洗涤后，在40℃、-0.095MPa真空干燥至水分<1.5%，得到目标产物56.8g，经检测，该目标产物去氨甲酰氧头孢呋辛的纯度（HPLC）为99.0%。
实施例3：
a. 7-ADCA水溶液的制备：在1000ml的四口反应瓶中，加入210ml纯化水和37.2g7-ADCA后，降温至5～10℃，滴加4.0M的碳酸钠水溶液直至溶清后制得pH9.0～9.5的7-ADCA水溶液，滴加碳酸钠水溶液过程中溶液pH始终小于10；
b. 正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯的制备：常温下在1000ml四口反应瓶中，加入300ml乙酸乙酯溶剂，降温至0℃时加入52g五氯化磷，继续冷却至-20℃，再依次加入76ml N、N-二甲基乙酰胺和37.8g正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐后，保温-10～-12℃下进行反应，反应80分钟后，加入150ml纯化水，搅拌10分钟后静置分相，分相后的有机相用纯化水洗涤两次，洗除过量的五氯化磷，保温备用；
c. 去氨甲酰氧头孢呋辛的制备：控温0～10℃下向步骤a制备的7-ADCA水溶液中加入步骤b制备的正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯溶液，滴加过程中用4.0M的碳酸钠水溶液调节pH7.0～8.0之间，控温反应2h后反应结束，静置分相后，有机相用纯化水萃取，然后将萃取后的水相与静置分相后的水相合并后，依次加入分散相乙醇120ml和萃取剂二氯甲烷226ml，再用8M的盐酸调节pH至2.0后静置分相，将分相后的有机相在-0.095MPa下减压浓缩至粘稠状，加入300ml纯化水搅匀后，降温至0～5℃养晶30min，再依次经过滤、纯化水洗涤后，在40℃、-0.095MPa真空干燥至水分<1.5%，得到目标产物56.9g，经检测，该目标产物去氨甲酰氧头孢呋辛的纯度（HPLC）为98.6%。
实施例4：
a. 7-ADCA水溶液的制备：在1000ml的四口反应瓶中，加入223ml纯化水和37.2g7-ADCA后，降温至5～10℃，滴加4.5M的氢氧化钠水溶液直至溶清后制得pH9.0～9.5的7-ADCA水溶液，滴加氢氧化钠水溶液过程中溶液pH始终小于10；
b. 正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯的制备：常温下在1000ml四口反应瓶中，加入448ml乙酸乙酯溶剂，降温至0℃时加入54g五氯化磷，继续冷却至-20℃，再依次加入81ml N、N-二乙基甲酰胺和38.7g正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐后，保温-10～-12℃下进行反应，反应80分钟后，加入224ml纯化水，搅拌10分钟后静置分相，分相后的有机相用纯化水洗涤两次，洗除过量的五氯化磷，保温备用；
c. 去氨甲酰氧头孢呋辛的制备：控温0～10℃下向步骤a制备的7-ADCA水溶液中加入步骤b制备的正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯溶液，滴加过程中用3.5M的氢氧化钠钠水溶液调节pH7.0～8.0之间，控温反应2h后反应结束，静置分相后，有机相用纯化水萃取，然后将萃取后的水相与静置分相后的水相合并后，依次加入分散相甲醇140ml和萃取剂二氯甲烷236ml，再用8M的磷酸调节pH至2.0后静置分相，将分相后的有机相在-0.095MPa下减压浓缩至粘稠状，加入300ml纯化水搅匀后，降温至0～5℃养晶30min，再依次经过滤、纯化水洗涤后，在40℃、-0.095MPa真空干燥至水分<1.5%，得到目标产物57.0g，经检测，该目标产物去氨甲酰氧头孢呋辛的纯度（HPLC）为98.8%。

Claims (3)

1.去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a. 7-ADCA水溶液制备：在纯化水中加入7-ADCA后，在0～10℃下滴加无机碱水溶液，直至溶解澄清后制得pH8.5～9.5的7-ADCA水溶液，所述7-ADCA与水的重量体积比为1:5～6；
b. 正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯制备：-5～5℃下在有机溶剂中加入五氯化磷，然后降温至-18～-22℃，再依次加入助溶剂和正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐，控温在-10～-20℃下进行反应，反应75～85分钟后加入纯化水，搅拌后静置分相，有机相再经纯化水洗涤后备用，所述7-ADCA与助溶剂重量比为1:1.8～1:2.0，所述正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐与7-ADCA摩尔比为1.1～1.2:1，所述的五氯化磷与7-ADCA的摩尔比为1.3～1.5:1，所述7-ADCA与有机溶剂重量比为1:6～1:12，所述有机溶剂与纯化水的体积比为2:1，所述助溶剂为N、N-二甲基乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺或N、N-二乙基甲酰胺；
c. 去氨甲酰氧头孢呋辛制备：0～10℃下向7-ADCA水溶液中滴加正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯溶液，无机碱水溶液调节pH7.0～8.0下进行缩合反应，反应2h后静置分相，有机相用纯化水萃取后，在萃取的水相中加入乙醇或甲醇，然后加入萃取剂二氯甲烷，再用盐酸或磷酸调节pH至2.0后静置分相，有机相浓缩至粘稠状、加纯化水搅匀后，降温至0～5℃下养晶30min，再经过滤、洗涤后在40℃、-0.095MPa干燥至水分<1.5%，所述乙醇或甲醇与7-ADCA重量比为2.0～3.0:1；所述萃取剂与7-ADCA重量比7.5～8.5:1。
2.根据权利要求1所述的去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法，其特征在于所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
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