CN110352096A - 多平面微电极阵列装置及其制造和使用方法 - Google Patents

多平面微电极阵列装置及其制造和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供微电极阵列装置及其制造和使用方法，目的是为了分离和分析流体溶液中包含的微米粒子和纳米粒子。在各个方面中，本发明被设计成利用电动力学和某些力的分离以便影响和控制流体溶液中的小粒子，从而允许对这些粒子进行进一步分析。

Description

多平面微电极阵列装置及其制造和使用方法
相关申请
本申请要求2016年12月19日提交的美国专利申请号15/383,343的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请一般涉及利用平台装置内的电动力学来影响和控制流体中的粒子运动的装置领域。具体地，本申请允许基于粒子的固有性质对粒子进行定量或回收。
背景技术
在过去二十年中，分子诊断领域的实验设计以惊人的速度发展。历史上需要数周或数月才能完成的分析现在可以在一天内完成，导致大大节省了时间和成本二者。除了这些惊人的优势之外，该技术还在另一个重要参数中取得了进展，这是量级(scale)之一。通过对电化学、热力学和物理学的更好理解，技术人员现在已经实现了分离和观察纳米级以及更小量级的粒子的能力。
通常，在分析之前必须充分制备给定的生物样品，这种制备是繁重的，并且在最坏的场景(case scenario)下会无意地影响待分析样品的完整性。例如，对包含生物组分(比如血液、组织或细胞)的临床样品的许多诊断测定需要通过破坏或裂解细胞以释放包括目标蛋白质和核酸的分子，然后纯化这些蛋白质和/或核酸来从原始样品中分离目标粒子。只有在完成这些处理步骤之后才能开始分析目标分子。
众所周知的是，在处理过程中可以将某些力施加到溶液中的样品，以便将这种样品分离成其组成部分。一种力被称为介电泳(DEP)，并且一旦实验量级在微米级或纳米级范围内进行，或者如果在样品中使用细胞，该种力是特别有用的。当可极化粒子悬浮或经受非均匀电场时出现DEP(Kirby，BJ，Micro-and Nanoscale Fluid Mechanics：Transport inMicrofluidic Devices，Cambridge Univ Press(2010))。在存在非均匀电场的情况下，所有粒子都展现一定的DEP活性，这种DEP力的强度与几个因素高度相关，因素包括粒子的大小、形状和电性质、电场的频率和正在检查样品粒子的溶液等。使溶液中的粒子经受电场，其中电场设定在特定的频率，允许对溶液中的粒子进行特定的和选择性处理，从而允许从粒子获得非常精确的测量。
利用DEP力来分离和检查微米级的粒子的现有技术装置是众所周知的。这种装置包括使用具有镀覆在载玻片表面上的暴露电极的载玻片，包含用于分析的粒子的微升量流体流动穿过该载玻片。这些粒子的范围从细胞或蛋白质到核酸，这些粒子能够通过使用具有比电导率的分离缓冲液和具有适当振幅和频率的外部电流(AC信号)，基于每个粒子各自的介电特性使用DEP力进行分离。
然而，这些现有技术的装置存在各种问题，包括粒子与玻璃表面的暴露部分的粘合以及有时电极本身的粘合。另外，这种现有技术装置的表面和电极非常小，导致甚至最小粒子的聚集体干扰流体流动，和阻塞洗涤循环之间的某些处理步骤的可能性。
上述现有技术装置基于试图测量微升量的微芯片阵列。存在采用高压DC脉冲以便分离和分析蛋白质和核酸的宏观装置。虽然这种装置通常克服了芯片上微观阵列的阻塞限制，但是宏观装置具有它们自己的一系列独特缺点。例如，一些商业宏观装置使用裂解条件，该条件限制允许穿过细胞膜中产生的通孔的核酸的分子量。另外，释放的核酸通常由于它与裂解室表面的非特异性结合而损失。此外，大多数宏观装置需要使用位于溶液和电极之间的膜或水凝胶，导致对这种装置的进一步限制。
现有技术中的大多数先进装置试图利用相对于微流体的电动力学领域中发现的各种现象。电动力学描述了作为施加电场的频率和振幅的函数的DEP、电热流(ETF)、电渗透流(EOF)和作用于流体中发现的粒子的其他力的组合。在现有技术中甚至最复杂的装置中发现的一个限制是DEP/ETF/EOF力彼此耦合的要求。其他限制包括基于双引线系统的电极阵列的受限几何配置，不能克服高盐度系统(比如生物流体)中发现的频率和振幅限制以及当盐度水平降低至去离子水的水平时流体的不良处理。
在电导率大于1mS/cm的流体中存在使用电动力学捕获粒子的频率(小于30kHz)和振幅(小于20Vpp)的限制。
频率限制减少了溶液中可能的混合量。结果，DEP耗尽区中存在的粒子的可用浓度随时间呈指数下降。DEP耗尽区是粒子受DEP力影响的地方。浓度的这种指数下降对利用电动力学进行粒子分离、定量和回收的装置的捕获效率产生负面影响。
振幅限制降低了潜在的DEP捕获力，因为在低频率下电极破坏是由电解(在电极位置处的pH的强烈变化)引起的并且破坏电极，从而消除了它们起作用的能力。pH的强烈变化也可以通过改变它们的天然状态或破坏它们来引起能够捕获的粒子的变化。还需要振幅限制来平衡DEP力抵消(counter act)由ETF和EOF产生的流动力的能力。随着电压(V)的增加，DEP力作为V2的函数而增加，而流动力作为V4或V5的函数而增加，这取决于流体的电导率(Loire等，A theoretical and experimental study of ac electrothermal flows，J.Phys.D：Appl.Phys.，45：185301(2012)；Hong等，Numerical simulation of ACelectrothermal micropump using a fully coupled model，Microfluid Nanofluid，13：411-420(2012))。
由于焦耳加热的大量减少，在由电热流产生的电导率低于1mS/cm的流体中可能存在混合量的限制。这也限制了DEP耗尽区中粒子的可用浓度。增加电场的振幅有助于增加DEP耗尽区的有效大小，但是这由于电解的产生而具有限制。
本领域对于能够将样品处理降至纳米级水平，同时解决上述限制的宏观装置仍然存在需要。
发明内容
本发明提供了一种新型的微电极阵列装置，其通过将DEP与ETF和EOF力去耦合(decouple)来解决频率和振幅限制的方式构造。在可选的实施方式中，本发明提供一种微电极阵列装置，该装置改变围绕至少一个电极的电场相对于至少一个相邻电极的梯度，其中电极布置使用三个或更多个单独的输入信号来配置以在任何给定时间独立地操作至少三种不同的极性配置。在优选的实施方式中，存在传递到电极布置的至少三个单独的输入信号，产生施加到每个电极的至少三种不同的电荷配置。
在一个方面，本发明提供了一种微电极阵列装置，该装置包括基板，该基板进一步包括以几何图案布置的多个电极，多个电极使用选自光刻、气相淀积、溅射、丝网印刷、三维(3D)打印和电镀的方式沉积。优选地，基板由玻璃、硅或非导电聚合物中的至少一种组成。
在另一方面，多个电极由金属或非金属导电材料制成。优选地，本发明的电极的厚度为约10nm至约10μm。在另一方面，电极配置为能够实现绝缘电场和非绝缘电场。可选地，电极布置由绝缘电极和非绝缘电极组成。最优选地，电极配置在几何上布置成便于DEP力与源自ET和EO流的那些力的去耦合。可选地，电极的形状可以是圆形的，其中相邻电极之间的取向角在约0到约90度的范围内。
本发明的方法和装置的另一个可选实施方式包括能够操作高达约3安培(3A)为电极配置供电的微电极阵列装置。最低限度地，单个电极配置为容纳高达约0.1A或100毫安(100mA)。
在另一方面，本发明提供了一种微电极阵列装置，该装置包括至少三个独立电极，其中每个电极可以携带正(+)、负(-)或中性的电荷。
在又一方面，在独立电极和相邻电极之间的Z维度上存在至少两个不同的平面以影响电极布置上的电场的非均匀性。此外，独立电极之间的Z维度可以从至少1nm变化到大于5nm。优选地，电极布置中的每个电极相对于彼此具有独立的偏转(yaw)、俯仰(pitch)和侧倾(roll)。
在某些实施方式中，本文描述的微电极阵列装置包括介电基板内的多平面浮置电极，其中浮置电极不连接到任何电源。
在其他方面，本发明的装置提供了在电极之间的阻抗电桥电路，以利用基板调节电容。另外，在存在电场的情况下，在基板内存在腔以在整个装置中产生温度梯度，其中腔的形式是基板内的凹痕(pit)或凹陷(valley)。
在另一方面，本发明的装置进一步提供了介电钝化层以覆盖沉积的电极材料并选择性地暴露阵列内每个电极的某些区域。
在另一方面，本发明的装置进一步提供可溶胀的或不可溶胀的多孔介电钝化层以覆盖沉积的暴露电极材料。该介电钝化层使得水分子能够穿过暴露电极并与暴露电极接触。
在另一个优选的方面，本文描述的微电极阵列装置进一步包括场效应晶体管以能够实现受电场和电极性能影响的粒子的定量。优选地，该装置包括每个暴露电极至少一个场效应晶体管。在另一个实施方式中，微电极阵列装置包括能够定量受电场影响的溶液中的粒子的阻抗传感器。优选地，该装置包括每个暴露电极至少一个阻抗传感器。
在又一方面，本发明还提供了一种流体室，该流体室含有直接在电极布置上方的溶液，其中该流体室包括能够基于至少一种刺激而扩张或收缩的通道。
在一个优选的实施方式中，本发明提供了制造微电极阵列装置的方法，该方法包括提供包括非平坦的平面结构的装置，其中该结构配置为促进电动力学现象，进一步其中该装置使用选自3D打印、丝网印刷、激光烧结、激光烧蚀和MEMS光刻的技术产生。
优选地，当来源于选自交流电、直流电和脉冲直流电的电流信号时，本发明的微电极阵列装置能够产生非均匀电场。电流信号是选自正弦波、方波、三角波、连续波和上述任意组合的波形。
在优选的实施方式中，本发明的装置能够处理电导率范围为约0西门子/米(S/m)至约5S/m，从约0S/cm至约0.05S/cm或从约0mS/cm至约50mS/cm的流体溶液。任选地，样品流体可以包括去离子水、生理流体或微咸水，其中样品流体的粘度范围为从约1厘泊(cP)至约100cP和从约0.001帕斯卡秒至约0.1帕斯卡秒。优选地，本发明的装置能够影响范围从约10nm至约50,000nm和从约0.01微米(μm)至约50μm的粒子。粒子可以包括细胞和亚细胞粒子，以及选自葡聚糖、聚苯乙烯微球、聚苯乙烯纳米球和其他聚合物的合成粒子。
优选地，本发明的装置提供了能够产生介电泳高场区和低场区的微电极阵列装置，其中每个区基于电场强度和电极布置的特定几何形状选择性地确定，其中电极进一步由绝缘电极和非绝缘电极组成。任选地，本发明的装置能够产生ETF和EOF力。最优选地，本发明的微电极阵列装置使用DEP和ETF/EOF力的解耦合，以便基于流体内每个粒子的特定有效斯托克斯(stokes)半径和介电特性来分离粒子。
在又另一个实施方式中，本发明提供了一种微电极阵列装置，该装置配置为定量溶液中的至少一种粒子，其包括(1)提供非均匀电场；(2)使用场效应晶体管在某时间点测量电流或阻挡的变化，某时间点分别选自受非均匀电场影响的至少一种粒子(i)进入介电泳耗尽区，(ii)被固定在介电泳高场区或低场区或(iii)在介电泳高场区或低场区被释放的实时、期间或之后。任选地，微电极阵列装置配置为定量溶液中的至少一种粒子，其包括(1)提供非均匀电场；(2)使用电阻抗断层成像(EIT)或阻抗光谱法在某时间点测量阻抗的变化，某时间点分别选自受非均匀电场影响的至少一种粒子(a)进入介电泳耗尽区，(b)被固定在介电泳高场区或低场区或(c)在介电泳高场区或低场区被释放的实时、期间或之后。在另一方面，微电极阵列装置配置为定量溶液中的至少一种粒子，其包括(1)提供非均匀电场；(2)使用光学显微镜在某时间点测量荧光的变化，某时间点分别选自受非均匀电场影响的至少一种粒子(a)进入介电泳耗尽区，(b)被固定在介电泳高场区或低场区或(c)在介电泳高场区或低场区被释放的实时、期间或之后。
在另一方面，本发明的微电极阵列装置提供了多个电输入信号以操作包含在每个装置内的电极布置，电输入信号是选自正弦波形、方波形和三角波形中的至少一个。优选地，电极布置包括能够设定为选自正(+)、负(-)和中性电荷的电荷的独立电极。
附图说明
本发明的新颖特征在本文中以本发明的权利要求的形式体现。通过参考本发明的以下详细描述，阐述本发明的示意性实施方式和优选的特征以及附图，可以最好地理解本发明的特征和优势，其中：
图1A-1C显示了本发明的装置的一个实施方式的视图。(A)由层组成的本发明微电极装置的优选制造实施方式的分解图；(B)是本发明的盒元件的放大图；(C)是盒元件的进一步放大视图，该视图详细说明了嵌入盒内的微电极阵列。
图2显示了根据一个实施方式的微电极阵列的详细示意图，该微电极阵列具有变化的至少三个电极，至少三个电极具有三个独立的单独电荷。详细视图描绘了以阻抗电桥为界的绝缘电极周围的阻抗传感器的位置。
图3显示了在本发明的微电极阵列装置的一个实施方式中彼此接近的三个微电极上的相互关联的电荷的实例。
图4显示了微电极阵列的一个实施方式的顶视图，描绘了嵌入在介电材料层内的暴露电极。
图5显示了来自图4的微电极阵列的实施方式的顶视图，不同之处在于去除了介电材料层，揭示了用于与流体样品绝缘的附加电极的迹线图案的实例配置。
图6显示了来自图5的微电极阵列的实施方式的顶视图，其中独立电极的迹线图案的配置与嵌入在微电极阵列基板内的阻抗电桥(品红色)耦合。
图7A-7C显示了本发明的微电极阵列装置的阻抗电桥元件。(A)显示了两个电极之间的阻抗电桥的放大顶视图；(B)描绘了(A)的横截面图，其详细说明了液体填充的微流体室和流过液体的电流方向；(C)显示了装置内的流体路径的AC等效电路模型。
图8A-8B显示了阵列内不同Z高度的电极的一个实施方式。(A)描绘了跨越电极的阻抗电桥布置的透视图，其中中心电极在Z维度上具有不同的高度；(B)显示了一个电极的不同Z维度高度的横截面图以及其实例。
图9A-9D显示了Z高度与电极间的电场梯度之间的关系。(A)显示了基于相邻电极的电场的X维度图和Z维度图。(B)是中等Z高度的电场梯度的图；(C)长Z高度的电场梯度的图；(D)最短Z高度的电场梯度的图。(B)-(D)参考来自(A)的从左向右移动的每个电极的虚线。
图10A-10C显示了当将本发明的装置与现有技术中发现的装置进行比较时电场梯度图案的证据。(A)是显示由具有均匀Z高度的电极组成的阵列内的电场的线图，以及电极图案的相应XZ图。(B)描绘电极的非均匀Z高度和电场梯度的伴随变化的线图，以及非均匀Z高度电极图案的相应XZ图；(C)描绘与在两个电极处的侧倾耦合的非均匀Z高度电极以及电场梯度的伴随变化的线图，以及具有侧倾的非均匀Z高度电极的相应XZ图。
图11显示了在本发明的装置的微电极阵列内的一组三个相邻的独立电极之间的优选布置。
具体实施方式
定义
如本文所使用，术语“介电泳”或“DEP”是指在存在电场的情况下将力施加在介电粒子上的现象。粒子不必包含任何具体电荷，并且电场可能是非均匀的。虽然所有粒子在电场存在下都展现介电泳活性，但是DEP力的强度取决于许多变量，包括待测粒子的物理性质，以及粒子周围电场的某些参数。按时间平均的DEP力表达为：
Erms是电场的均方根(rms)。Re(β)理论上范围从-0.5到1，表示克劳修斯莫索提(Clausius Mossotti)(CM)因子的实部并且表达为：
如本文所使用，术语“电热流”、“ETF”或“ET流”是指以亚微米级存在的电动力，其中浮力具有减小的影响并且在低电压条件下可能存在高场梯度。ETF可用于较高电导率的流体，并且由施加的AC电势焦耳加热微流体装置中的流体产生。在通过流体的焦耳加热存在温度依赖性电导率的情况下，在微流体装置内的施加电场内的这种相互作用导致流体以可预测的循环模式的形式运动。由电热流引起的力表达为：
如本文所使用，术语“电渗透流”、“EOF”或“EO流”是指由施加的电势穿过微通道或任何其他流体导管诱导的液体运动。EOF在微流体装置中是特别有用的，微流体装置涉及包含高度带电荷表面的系统，这使得电场能够根据电渗流速协助粒子分离(Morgan,H.,&Green,N.G.,AC electrokinetics:Colloids and nanoparticles.Baldock,Hertfordshire,England:Research Studies Press(2003))。
如本文所使用，术语“微电极阵列装置”是指包括在合适的基底内含有的多个电极的几何布置的装置，以便分离流体溶液内的粒子。
本文描述了根据本文描述的具体实施方式具体配置为处理、定量和分析包含在样品溶液中的微米级和纳米级粒子的方法、装置和系统。在某些实施方式中，本文提供了配置为定量、分离和进一步分析流体溶液中尺寸在微米级至纳米级的粒子的装置和方法。在具体实施方式中，本发明提供了多平面微电极阵列装置，该装置能够使用电动力学来影响和控制流体中的粒子运动，以便定量和回收这些粒子。本发明的微电极阵列装置通过装置内电极的配置和布置，基于参数比如粒子特有的有效斯托克斯半径(大小)电容率和固有介电特性而不是周围流体的特性来回收粒子。在其他方面，多平面微电极阵列装置由产生独特的电极布置的非标准制造技术组成，该装置的几何形状允许装置相对于粒子分离的增强的性能。在另一方面，本发明的多平面微电极阵列装置克服了当电导率或盐度增加到生理或生物流体的电导率或盐度时现有技术的装置中存在的频率和振幅限制。类似地，本发明的装置消除了当电导率或盐度降低到去离子水的电导率或盐度时与样品溶液混合相关联的限制。
在一些实施方式中，本发明的装置包含使用某些技术在其上布置电极的介电基板或半导体基板，技术包括但不限于光刻、气相沉积、溅射、丝网印刷、3D打印或电镀。基底的组成是玻璃、硅或非导电聚合物中的至少一种，非导电聚合物选自丙烯酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯和环烯烃共聚物。
如图1A中所描述的，优选实施方式由固体型制造模型组成，其中使用定制的或非标准制造技术产生本发明的微电极阵列装置。这些技术使得能够产生独特的电极几何形状，这允许现有技术中不可能考虑的新的和增强的性能特征。
本发明的装置优选地布置成层，其中每个层可以根据预先确定的定制制造来布置。在优选实施方式中，如图1B中所描述，外壳10包括至少一个盒40，盒40包含可以嵌入外壳10内的以几何图案布置的多个电极20以容纳通过通道50穿过盒40的流体。如图1中所显示，优选实施方式具有一系列盒，每个盒40包含嵌入外壳10内的包括独特的几何图案的多个电极20以容纳通过通道50在多个电极20上穿过的流体。
在优选的实施方式中，如图2中所显示，多个电极20沉积或布置在嵌入具有通道50的盒40的基板30上或内的特定位置处。在一个方面，多个电极20由金属或任选地非金属导电材料制成。在另一方面，电极材料包括选自金、铂、钯、铱、碳、镀铂碳和氧化铟锡的至少一种金属。在优选的方面，每个电极20的厚度范围为约10nm至约1000nm。电极布置配置为提供绝缘场和非绝缘场二者。优选地，绝缘电极和非绝缘电极彼此独立地激活并且可以同时是激活的。任选地，绝缘和非绝缘电极的相位延迟高达约90度。
图2中的放大视图描绘了电极20的优选布置的特写图。具体地，在该视图内的三个电极中的每个电极20可以相对于其相邻电极容纳不同电荷(或相同电荷)。三个电极20定位于基板30内。阻抗电桥22定位于每个电极20的任一侧。一系列阻抗传感器24布置在绝缘迹线26的边界内，绝缘迹线26可以在电极20上水平或对角地行进(run)。
在又一个实施方式中，电极布置允许DEP力与ETF和EOF力去耦合。在一个方面，通过从ETF和EOF力的高强度区和低强度区空间移除高场DEP区和低场DEP区来实现这种去耦合。优选地，电极布置提供高场DEP区向靠近向下流动死区的起始的位置的移位，以便分离包含在流体中的粒子。该优选区域的范围在约0nm至约10000nm内。在又一方面，电极的物理形式可以是连续的、圆形的或椭圆形的，其中相邻电极之间的取向角为0度、30度或90度。
在另一个优选的实施方式中，本发明的多平面微电极阵列装置耦合到电源，其中装置可以操作高达约3A或3000mA。优选地，每一单个电极通电至约0.1A或100mA，或者正好在由于电极处的电解和失效而损害信号完整性之前。
如图3中进一步描述的，三个电极20(来自图2中的放大视图)将优选地具有至少三个单独的极性，其中每个电极20上的电荷可以独立于另一邻近定位的电极20而被改变，每个电荷为正(+)、负(-)或中性。优选地，电极20基于每个电极相对于每个电极的时间依赖极性实现非均匀电场(黑色箭头)。电极布置可以配置为使得每个电极20的电荷可以独立于任何其他电极20而被改变，其中每个电荷能够在任何给定的时间展现正、负或中性电荷。在给定的一组三个电极20内的优选的极性布置的实例可以如下，从最顶部电极顺时针方向移动：(+)、(-)、中性；(+)、中性、(-)；(-)、(+)、中性；(-)、中性、(+)；中性、(+)、(-)；中性、(-)、(+)；(+)、(+)、(-)；(+)、(-)、(+)；(-)、(-)、(+)；和(-)、(+)、(-)。
在最优选的实施方式中，在独立的相邻电极之间在Z维度中存在至少两个不同的平面，从而改变电场的非均匀性。通过在每个相邻电极之间在Z维度中具有至少两个不同平面，进一步提供了偏移以移除围绕(about)每个电极的电场的均匀梯度，然后该偏移改变ETF和EOF力的流体动力学。类似地，在每个相邻电极之间围绕Z维度提供至少两个不同的平面导致DEP高场力和低场力的变化。相邻电极之间Z维度的距离可以在约10nm至约1000nm之间。优选地，电极布置中的电极相对于彼此具有独立的偏转、俯仰和侧倾。最优选地，偏转可以在相邻电极之间从约0度变化到约179.9度，并且俯仰和侧倾可以自基板平面从约0度变化到约89.9度。在优选的实施方式中，三个独立的相邻电极都将具有相对于基板平面成89.9度角的俯仰，以及使得独立的相邻电极的峰(如通过俯仰确定)向内面向彼此成角度的偏转。用于侧倾角的优选实施方式将被布置成使得独立的相邻电极的峰(如通过俯仰确定)相对于基板平面成约45度的角度。
如图4中所显示，多个电极20以优选的几何阵列存在，其中电极20嵌入包括介电材料的基板30内。在第一层的顶视图中，仅显示了暴露电极20被介电基板30包围。
图5显示了来自图4的微电极阵列的顶视图，但是移除了介电材料，揭示了与成排电极20水平布置的绝缘迹线26的实例配置。暴露电极20呈现为被绝缘迹线26包围。
在一些实施例中，本发明的装置提供了在介电基板内Z维度中的多平面浮置电极，其中浮置电极不连接到任何电源。这导致当电场通过浮置电极时电场产生级联。优选地，在Z维度中的浮置电极之间的距离在约10nm变化至约100nm。
在一些方面，本发明的装置和方法进一步提供了在电极之间的至少一个阻抗电桥电路，以利用基板调节电容。如图6中所显示，可选实施方式的顶视图描绘了垂直排的绝缘迹线26，其中阻抗电桥22存在于阵列内的每一单个电极20的任一侧上。阻抗电桥电路的存在消除了整个基板上的电容耦合，并进一步提供了穿过基板的热源。
如图7A中所证明，显示了在一对电极20之间的阻抗电桥22的放大视图。绝缘迹线26围绕介电材料30内的每个电极20在垂直方向上行进。在每个阻抗电桥22之间存在绝缘迹线26。横截面视图(图7B)显示了微电极阵列上方的流体的存在以及每个电极20之间的相对距离，以及它们在底座(base)之上的高度。图7C显示了装置内的流体路径的交流电等效电路模型。
在某些实施例中，制造本发明的装置的方法包括提供内置在基板中的腔，这些腔采用凹痕、凹部或通道的形状，以便在整个装置中产生某些温度梯度。在一个方面，制造本发明的装置的方法进一步包括覆盖沉积的电极材料的介电钝化层。优选地，介电钝化层选择性地暴露基板的某些区。在另一方面，钝化材料可以由选自二氧化硅、氮化硅、氧化铝和具有小于4.0的介电常数(k值)的任何其他基板中的至少一种物质组成。钝化层的厚度可以在约0.1μm至约20μm的范围内。
在一些实施方式中，本发明的方法和装置包括允许定量受装置内的电场和电极性能影响的粒子的场效应晶体管。优选地，制造本发明的装置以包括每个暴露电极的至少一个或多个场效应晶体管。这将能够测量每个电极表面处的任何失效。场效应晶体管还将跟踪和测量该布置中每个电极表面的pH变化。
在进一步的实施方式中，本发明的方法和装置进一步提供了集成在该装置的基板内的阻抗传感器。阻抗传感器的存在使得能够定量受电场影响的粒子。另外，阻抗传感器能够跟踪和测量电极性能。优选地，在装置内的布置中每个暴露电极存在至少一个或多个阻抗传感器。最优选地，阻抗传感器可以跟踪每个电极的电极pH和表面失效。
如图8A中所显示，微电极阵列的透视图显示不仅在相邻电极之间的Z维度中的高度不同，而且即使相对于同一电极20的相对侧的Z维度中的高度也不同。横截面图(图8B)进一步显示每个电极20的相对侧之间的Z高度的差异。
本发明的装置不需要在暴露的电极上存在可溶胀的多孔钝化层，这是现有技术中的装置的特征。优选地，本发明的装置包括将样品溶液直接保持在微电极阵列上面的流体室。流体通道提供了将样品溶液直接引导(channeling)在电极装置上面。最优选地，流体通道可以基于电子或温度刺激而扩张或收缩(collapse)。
在某些实施方式中，产生本发明的装置的制造方法包括将3D打印、丝网印刷、激光烧结、激光烧蚀或光刻技术用于创造每个装置内的非平坦的平面结构。利用上述技术中的至少一种允许在本发明的装置的基板内应用的独特的电极几何形状。优选地，这些制造方法允许影响、分离、定量和回收各种流体组合物中的粒子，在流体的电导率测量中具有高达50mS/cm的一致的装置性能。
在优选的实施方式中，当来源于传递选自交流电、直流电和脉冲直流电的信号的电源时，本发明的装置可产生非均匀电场。传递到本发明的装置的信号可以是任何任意波形，包括正弦波形、方波形、三角波形、连续波形或上述的任何组合，进一步包括具有伴随频率的改变的占空比。
在其他方面，本发明的装置能够在具有范围从约0S/m至约5S/m、从约0S/cm至约0.05S/cm和从约0mS/cm至约50mS/cm的电导率的流体或样品溶液中起作用。任选地，流体可以来自天然来源或生理来源。流体还可以包括合成组分或掺杂组分以便降低流体的电导率。流体可以来自源自选自去离子水、生理水、生物水和微咸水中的一种。在另一方面，样品溶液中的流体粘度的范围可以为约1cP至约100cP，或者约0.0001帕斯卡秒至约0.1帕斯卡秒。
在另一方面，本发明的装置可以包括微电极的特定几何阵列，该阵列包括影响直径范围为约10nm至约50,000nm的粒子的能力。由本发明的装置鉴定的粒子可以包括细胞和亚细胞粒子，以及合成或非生物粒子，包括葡聚糖、聚苯乙烯微球、聚苯乙烯纳米球和其他天然或合成聚合物。
在又一方面，本发明的微电极阵列装置包括在流体或样品溶液上产生DEP高场区和低场区，其中基于绝缘电极和非绝缘电极的电场强度和特定几何形状确定高场区和低场区。电极的几何形状允许本发明的装置在流体流内产生ETF和EOF力，其中流速范围为约0.01μL/min至约1mL/min。在最优选的实施方式中，本发明的装置可以基于微流体环境内的每个粒子特有的有效斯托克斯半径和介电特性来分离粒子。在另一个优选的方面，粒子的分离基于来自电源的信号的施加频率和振幅，该信号选自交流电、直流电和脉冲直流电。绝缘电极的振幅范围包括从约1伏特峰-峰值(Vpp)到约3000Vpp。非绝缘电极的振幅范围包括约1至约30Vpp。传递到微电极阵列的频率范围可以从约1Hz到约1MHz。
在一个方面，本发明的方法和装置包括定量溶液中的粒子，其包括使用场效应晶体管测量电流或阻抗的变化。任选地，该定量可以实时发生，比如当受电场影响的粒子进入DEP耗尽区时。可选地，该定量可以在具体事件期间发生，比如当粒子固定在DEP高场区或低场区中时。类似地，定量可以在具体事件之后发生，比如当粒子在DEP高场区或低场区中释放时。
在另一方面，本发明的方法和装置包括定量溶液中的粒子，其包括使用电阻抗断层成像或阻抗光谱法测量阻抗的变化。任选地，该定量可以实时发生，比如当受电场影响的粒子进入DEP耗尽区时。可选地，该定量可以在具体事件期间发生，比如当粒子固定在DEP高场区或低场区中时。类似地，该定量可以在具体事件之后发生，比如当粒子在DEP高场区或低场区中释放时。
在另一方面，本发明的方法和装置包括定量溶液中的粒子，其包括使用光学显微镜测量荧光的变化。任选地，该定量可以实时发生，比如当受电场影响的粒子进入DEP耗尽区时。可选地，该定量可以在具体事件期间发生，比如当粒子固定在DEP高场区或低场区中时。类似地，该定量可以在具体事件之后发生，比如当粒子在DEP高场区或低场区中释放时。优选地，使用光-声单色器或滤波器进行光学显微镜测量以便选择具体波长的光。任选地，使用与电荷耦合装置或互补金属氧化物半导体检测器耦合的光电倍增管、雪崩光电二极管或选自宽电场、共焦和超分辨荧光学显微镜的至少一个来进一步定量任何分离的粒子。在最优选的实施方式中，使用范围在约360nm至约900nm的波长进行光学测量。
在某些实施方式中，本发明的装置包括将至少一种输入信号传递到每个装置的基板内的电极装置的电源，至少一种输入信号包括选自正弦、方形和三角形的波形。优选地，绝缘电极的电输入信号在频率、相位和振幅方面可以与非绝缘电极的那些信号相同或不同。此外，电输入信号可以是同时施加并且独立地跨越每个电极的不同频率的组合。任选地，电输入信号可以在低频和高频之间交替。在优选的实施方式中，接收电输入信号的电极布置可以在信号传递期间全部独立地设置为正、负或中性。在可选的实施方式中，信号的极性在每个电极处以随机或可编程模式变化。这使得能够改变整个流体室中的体流体流，从而产生额外的或补充形式的流体混合，其能够补充粒子耗尽区并提高装置内粒子的总体捕获效率。
实施例
I.基于单个电极的不同Z高度的代表性梯度和电场变化
如图9A-9D中所显示，通过映射电场梯度相对于Z维度中的不同电极高度的变化来收集实验证据，该变化如所表达的。图9A是显示基板尺寸的微电极阵列的图，其中电极相对于电极在Z维度上的高度(Z高度，以微米计)定位在X维度(以微米计)上。
测量电场梯度的变化基于Z维度中电极高度的变化而变化。在图9A中的XZ图上从左向右移动，从具有中等高度(图9B)、最长高度(图9C)和最短相对高度(图9D)的电极进行观察。显然，跨越电场梯度的振幅变化与Z维度中的电极高度相关，使得最强的强度来自相对于较长高度的较短电极高度。
II.显示与均匀电极高度相比，不同电极选择的电场梯度变化的实验
现有技术的装置中的阵列中的每个电极均具有均匀的高度，以便标准化实验方案。另一方面，本发明的装置具有改变Z高度中的每一单个电极的能力，以便通过将源于ET和EO流的力与DEP力分离来利用增加的粒子捕获率。
如图10A中所显示，呈现了线图，该线图显示跨越电极的恒定电场梯度具有跨越阵列的均匀Z高度。相比之下，图10B显示了线图数据，该线图数据描绘了电极的非均匀Z高度和基于不同电极高度的电场梯度的伴随变化。图10C中当将侧倾方面并入两个电极时，电极的高度变化更大(go even farther)，以及基于该变化的电场的相应变化。如在这些线图中可以显示的，基于本发明中的优选实施方式，电场能够被严重地改变，导致对流体中包含的粒子的更有效的捕获率。
III.装置利用的实验方案
A.针对捕获、释放和洗脱流体溶液中包含的粒子的方案：
(1)将流体样品装入微流体室中，并以50kHz的频率向非绝缘电极施加30Vpp的电场；
(2)以1000Hz的频率向绝缘电极施加1500Vpp的电场；
(3)进行捕获10分钟；
(4)在10分钟后，施加10μL/min的压力驱动流，并用期望的回收缓冲液冲洗掉原始流体样品；
(5)在移除原始流体样品后，关闭施加至绝缘电极和非绝缘电极的电场，并将固定的粒子释放到回收缓冲液中；和
(6)从微流体室中移除回收缓冲液，用于二次分析。
B.针对捕获和定量流体溶液中包含的粒子的方案：
(1)将流体样品装入微流体室中，并以50kHz的频率向非绝缘电极施加30Vpp的电场；
(2)以1000Hz的频率向绝缘电极施加1500Vpp的电场；
(3)进行捕获10分钟；
(4)在10分钟捕获期间，监测阻抗传感器上阻抗的变化，以确定粒子固定速率或对流体中发现的粒子的DEP影响速率。
IV.关于阵列内三个相邻的独立电极的偏转、俯仰和侧倾的优选位置
本发明的装置内的微电极阵列包括多个电极，其中每个电极能够独立地操纵各种参数，包括相对于基板平面改变偏转、俯仰和侧倾的一定角度。这种多平面运动与每个相邻电极的位置之间的相互关系对于通过最佳搅动/混合处理样品以便分离每个流体样品内的粒子是至关重要的。
图11显示了一系列的三个相邻的独立电极相对于彼此的最佳取向。电极1(E1)定位成面向电极2(E2)，电极2(E2)成角度以面向电极3(E3)，电极3(E3)又定位成面向E1。E1到E2到E3并返回到E1的这种布置在Z维度上围绕三个电极的中心产生最佳搅动。
本说明书中公开的所有特征可以以任何组合来组合。本说明书中公开的每个特征可以由用于相同、等同或类似目的的可选特征代替。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是一通用系列的等效或类似特征的实例。如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式包括复数形式。例如，术语“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。另外，在一系列要素之前的术语“至少”应理解为是指该系列中的每个要素。本文说明性描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任何要素(一个或多个)、限制(一个或多个)的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包括(comprising)”、“包括(including)”、“包含(containing)”等应当被广泛地理解而不受限制。另外，这里使用的术语和表达已被用作描述的术语而非限制，并且无意使用这些术语和表达来排除将来所显示和描述的任何等同物或其任何部分，并且应认识到，各种改变在要求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应该理解，尽管已经通过优选的实施方式和任选的特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以凭借本文公开的发明的改变和变化，并且这些改变和变化被认为是在本文公开的发明的范围内。本文广泛地和一般地描述了本发明。落入通用公开内容内的每个较窄物种和亚属群也形成这些发明的一部分。这包括每个发明的一般描述，附带条件或否定限制从该属中移除任何主题，而不管被切除的材料是否具体地存在于其中。另外，在根据马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也因此以马库什组的任何单个成员或成员子组的形式描述。还应理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。在阅读以上描述后，许多实施方式对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而应参考所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。本领域技术人员将认识到或将能够使用不超过常规的实验确定所描述的本发明的具体实施方式的许多等同物。这些等同物旨在由权利要求所涵盖。

Claims (23)

1.一种微电极阵列装置，其包括：
(a)外壳；
(b)包括至少一个通道的至少一个盒，其中流体可以穿过至少一个入口并通过至少一个出口离开；和
(c)介电基板，
其中所述介电基板进一步包括以几何图案布置的多个电极，并且沉积在至少一个盒内。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述外壳包含多于一个盒。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述微电极阵列由电极布置组成，其中所述电极布置使用三个或更多个单独的输入信号配置以在任何给定的时间独立地操作至少三个不同的极性配置。
4.根据权利要求1所述的装置，其中布置所述至少一个通道以容纳经过所述微电极阵列的流体。
5.根据权利要求1所述的装置，其中使用选自光刻、气相淀积、溅射、丝网印刷、三维(3D)打印和电镀中的手段将所述多个电极沉积在所述介电基板内。
6.根据权利要求1所述的装置，其中所述介电基板由玻璃、硅和非导电聚合物中的至少一种组成。
7.根据权利要求1所述的装置，其中所述多个电极中的每一个由金属或非金属导电材料制成。
8.根据权利要求1所述的装置，其中所述多个电极具有从约10nm至约10μm的厚度。
9.根据权利要求1所述的装置，其中所述电极配置为提供绝缘电场和非绝缘电场。
10.根据权利要求1所述的装置，其中所述多个电极在几何上配置为促进介电泳力与源自电热流和电渗流的力的去耦合。
11.根据权利要求1所述的装置，其中所述多个电极中的每个的形状基本上为圆形，其中相邻电极之间的取向角为约0度至约90度。
12.根据权利要求1所述的装置，其中所述多个电极内的每一单个电极可以携带正电荷(+)、负电荷(-)或中性电荷。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述每一单个电极可以相对于所述阵列中的最接近电极改变所述电荷。
14.根据权利要求1所述的装置，其中所述微电极阵列包括在独立电极和相邻电极之间在Z维度中的至少两个不同平面。
15.根据权利要求14所述的装置，其中独立电极和相邻电极之间的Z维度从至少1nm变化到大于5nm。
16.根据权利要求1所述的装置，其中所述多个电极内的每一单个电极相对于彼此具有独立的偏转、俯仰和侧倾。
17.根据权利要求1所述的装置，进一步其中阻抗电桥电路嵌入电极之间。
18.根据权利要求1所述的装置，进一步其中每个暴露电极嵌入有至少一个场效应晶体管。
19.一种处理流体以便分析和提取流体内的粒子的方法，该方法包括：
(a)提供包括外壳的装置，其中在外壳内至少一个盒包括至少一个通道和介电基板，其中所述介电基板进一步包括以几何图案布置的多个电极，并且沉积在所述至少一个盒内；
(b)将所述多个电极暴露于所述流体；
(c)在整个所述流体内提供非均匀电场；
(d)在具体时间点使用场效应晶体管测量电流或阻抗的变化；和
(e)在粒子进入介电泳耗尽区后定量粒子。
20.一种定量流体溶液中的至少一种粒子的方法，该方法包括；
(a)提供包括非均匀电场的微电极阵列装置；
(b)在某时间点使用场效应晶体管测量电流或阻抗的变化，所述某时间点分别选自受非均匀电场影响的至少一种粒子(i)进入介电泳耗尽区，(ii)固定在介电泳高场区或低场区中或(iii)在介电泳高场区或低场区中释放的实时、期间或之后。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述流体溶液具有范围从约0 S/m至约5 S/m的电导率。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述流体溶液具有约1cP至约100cP或从约0.0001帕斯卡秒至约0.1帕斯卡秒的粘度。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述微电极阵列装置能够影响直径范围为从约10nm至约50,000nm的粒子。
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