CN110325268A - 混合系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生物反应器的混合系统，其包括：‑多个供应单元(10)，其各自能够保持用于在生物反应器中使用的介质；‑混合单元(30)，其用于形成介质的均匀混合；‑第一供给机构(20)，其布置成将介质从供应单元(10)供给到混合单元(30)中；‑控制单元(40)，其操作性地连接到第一供给机构(20)和混合单元(30)，所述控制单元(40)配置成控制第一供给机构(20)以将预先确定的量的介质从多个供应单元(10)供给到混合单元(30)，并进一步配置成控制混合单元(30)以形成介质的均匀混合。本发明还涉及一种用于使用于在生物反应器中使用的介质混合的方法。

Description

混合系统
技术领域
本发明涉及一种用于生物反应器的混合系统，且涉及一种用于使用于在生物反应器中使用的介质混合的方法。
背景技术
生物反应器用于培养细胞样品的用途在本领域内是公知的。大体上，将介质引入到细胞袋中并密切地监测状况以优化培养过程。在将所述介质供给到细胞袋中之前，通常通过使若干介质类型混合以便达到具有适合的性质的混合物来形成介质。
如今，通常通过耗时且繁琐的多步骤过程来制备介质。例如已通过US 5350080 A、US 5069370 A、US 5686304 A、US 5941635 A、US 6923567 B2、US 6908223 B2和US8272255 B2提出了一些改进。
然而，还存在对于改进的需要，以便实现高效且可靠的介质混合，而没有现有技术的方法和系统的缺点。
发明内容
本发明的目的在于消除上文提到的问题或至少使上文提到的问题最小化。这通过根据所附独立权利要求的混合系统来实现。由于本发明，可在不需要来自操作人员或用户的输入或动作的情况下混合并制备用于生物反应器的介质，并且介质制备过程显著地改进且介质受污染的风险降低。本发明的混合系统可如期望的那样独立地起作用或由外部单元或操作者控制，并且还可使用系统内的反馈来检查所制备的介质的品质，并且响应于这样的反馈而进一步改进介质混合物。
根据本发明的一个方面，混合系统与生物反应器集成。由此，可一起执行生物反应器的操作和介质的制备，从而允许有更少的控制和构件，并形成用于细胞培养的独立系统，其中如需要的那样自动地制备并供应具有适合的性质的介质。
根据本发明的另一方面，第一供给机构包括蠕动泵，其用于将介质从各供应单元泵送到混合单元。优选地，蠕动泵由至少一个步进马达控制。由此，第一供给机构可以以简单而高效的方式而被控制，并提供如由控制单元确定的期望的介质部分。
根据本发明的另一方面，第一供给机构包括用于控制介质从各供应单元到混合单元的流动的阀。由此，可以以简单且高效的方式来执行将介质部分供给到混合单元，从而需要更少的构件且由此使混合系统更具成本效益。
根据本发明的另一方面，生物反应器操作性地连接到控制单元并且能够控制控制单元的操作。由此，混合系统可用作生物反应器的从属装置并且根据生物反应器的直接指令来执行其操作，但是具有相对于生物反应器的控制单元而单独的控制单元，以使得能够并行地执行过程而不需要更高级的控制单元。这也允许混合系统是连接到任何适合的生物反应器的单独系统，而不需要生物反应器的控制单元能够控制混合系统的具体构件。
根据本发明的另一方面，混合系统进一步包括pH传感器，其操作性地连接到控制单元且布置成测量混合单元中的pH值，并且控制单元进一步包括用于从生物反应器接收pH数据的输入装置。由此，来自混合单元内部的介质混合物的pH反馈可用于确定另外的介质部分的供应量，并且由于由生物反应器给定的pH输入，介质混合物的pH可适于满足生物反应器在任何给定的时间的具体需要。优选地，控制单元能够从pH传感器且从输入装置接收pH数据，并且控制单元布置成响应于pH数据而控制第一供给机构的操作。
根据本发明的另一方面，混合系统进一步包括冷冻机构，该冷冻机构布置成将供应单元中的至少一个的内容物维持在第一预先确定的温度下。由此，可将在具体温度下最佳地存储的介质维持在最佳状况下。优选地，冷冻机构进一步布置成将供应单元中的至少一个的内容物维持在不同于第一预先确定的温度的第二预先确定的温度下。由此，适合于在不同温度下存储的介质可各自在同一系统内维持在其最佳存储温度下。
根据本发明的另一方面，混合系统进一步包括温度传感器，该温度传感器操作性地连接到控制单元并且布置成测量混合单元中的温度，其中控制单元还布置成响应于来自温度传感器的输入而控制第一供给机构。优选地，还提供加热机构，其布置成对混合单元中或供应单元中的至少一个中的介质进行加热。由此，可控制介质混合物的温度且使其适应，使得用于供给到生物反应器中的所得介质混合物处于任何期望的值，而同时允许在供应单元中对介质进行冷冻存储。
根据本发明的另一方面，混合系统进一步包括第二供给机构，其布置成将介质从混合单元供给到生物反应器。由此，可如期望的那样将混合单元中的介质混合物供应到生物反应器。
根据本发明的另一方面，控制单元布置成响应于预先确定的程序而控制混合系统。由此，可以以预先确定的间隔来制备具有相同或不同性质的一系列介质混合物，以允许在适合的时间插入到生物反应器中以用于在那里进行的细胞培养。
根据本发明的另一方面，控制单元布置成响应于来自用户的输入而控制混合系统。由此，实现了动态控制，其中用户可给定具体输入并允许制备与该输入对应的介质混合物。
鉴于下文的详细描述，本发明的许多额外的益处和优点对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
现在将参考附图来更详细地描述本发明，在附图中：
图1公开了根据本发明的优选实施例的混合系统的示意图；
图2公开了图1的混合系统的更详细的示意图；
图3a公开了根据本发明的实施例的混合系统的透视图；
图3b公开了本发明的备选实施例的透视图；
图3c公开了本发明的另一备选实施例的透视图；
图4a公开了本发明的实施例的透视图，其中混合系统与生物反应器集成；
图4b公开了本发明的实施例的透视图，其中混合系统是独立系统；以及
图5是本发明的实施例的示意图，其公开了混合系统的多种部件与控制单元的相互作用。
具体实施方式
图1公开了根据本发明的优选实施例的混合系统100，其中供应单元10经由第一供给机构20连接到混合单元30，第一供给机构20能够将存储在供应单元10中的介质供给到混合单元30。还提供了控制单元40，其操作性地连接到混合单元30且连接到第一供给机构20，并且能够控制它们的操作以实现介质向混合单元30中的期望的供给，并实现混合以实现适合于供给到生物反应器的期望的介质混合物，如下文将进一步更详细地描述的那样。生物反应器是理想地无菌的用于培养细胞或微生物的大体上封闭的空间(volume)，例如通常被称为细胞袋的柔性袋型生物反应器。
在混合单元30处还可提供传感器，诸如pH传感器31和温度传感器32，其布置成测量混合单元30中的pH值和温度并将它们传输到控制单元40。控制单元40还可设有如下文也将进一步描述的用于从生物反应器接收输入的输入装置41，并且还可存在用户界面42，其连接到控制单元40，并且能够将来自用户的输入供给到控制单元40中，以及将来自控制单元40的输出呈现给用户。
图2更详细地公开了混合系统100，并且还显示了能够从混合单元30接收介质的生物反应器50。因此，供应单元10包括介质容器11、12、13、14，其各自保持适合于在生物反应器中使用的一种类型的介质的供应品。在该实施例中，介质容器11、12、13、14由两个供应保持器10'、10''保持，供应保持器10'、10''提供冷冻和保护以使介质容器11、12、13、14免受可影响介质的光和其它因素。如果供应保持器中的一个10'中的温度适合于存储在其中的介质类型，则供应保持器10'中的温度可与另一供应保持器10''中的温度不同。供应单元10中的供应保持器10'、10''的数量也可取决于存储在混合系统100中的介质类型而不同。因此，供应保持器10'、10''也用作冷冻机构10'、10''。
该实施例中的第一供给机构20包括多个泵21、22、23、24，其各自借助于导管连接到介质容器11、12、13、14中的一个，使得介质可通过导管输送，并且由泵21、22、23、24泵送，泵21、22、23、24经由导管进一步连接到混合单元30。泵21、22、23、24优选地是蠕动泵并且可由步进马达驱动，以便将期望量的介质泵送到混合单元30。取决于在具体时间所期望的介质混合物，泵21、22、23、24可控制各类型的介质的流动。这可由控制单元40动态地控制。
当介质到达混合单元30时，将其混合，使得所供应的不同类型的介质形成均匀的混合物。还可控制混合物的温度和pH值，并且在混合单元30中提供加热机构，以将介质加热到由温度传感器32测量的期望温度。加热机构34优选地与混合单元30的罐34集成。pH传感器31检测混合物的pH值，并且控制单元40然后可通过操作第一供给机构20使得具有期望类型和量的介质可被供给到混合单元30中并使介质混合物达到期望的pH值来控制pH。
在一个实施例中，混合单元30可包括在通向混合单元30的入口处的混合器，所述混合器连接到用于保持混合物的罐。然后将传感器31、32设在罐内，以便使传感器31、32与混合物接触。还提供了连接到第二供给机构60的出口，以用于将混合物供给到生物反应器50中。
第二供给机构60可由控制单元40控制，或可备选地由生物反应器50控制。
图3a以透视图公开了图1-2的混合系统100，其中供应单元10包括两个供应保持器10'、10''，其各自保持形成介质容器11、12、13、14的两个一次性袋。经由从各介质容器11、12、13、14到第一供给机构20的蠕动泵21、22、23、24的导管，从各一次性袋泵送介质，并通过呈管的形式的公共导管25来将介质引导至混合单元30。混合单元30包括混合器33，介质穿过该混合器33以在进入罐34之前混合且被加热，罐34还包括用于控制介质混合物的温度的加热器或加温器。在该实施例中，混合系统100安装成形成紧凑的单元，并且可经由来自罐34的出口导管(未显示)连接到生物反应器。控制单元也可直接地安装在混合系统100中，或可远程地放置并经由有线连接或无线连接来连接，以能够控制混合系统100的操作。备选地，控制单元可与生物反应器集成或形成生物反应器的部分，从而给出使用来自生物反应器的数据(诸如细胞袋的内容物的性质)来作为输入以用于控制混合系统100的优点。
图3b显示了备选的实施例，其与由图3a显示的实施例的不同之处在于混合单元30升高(如由罐34下方的竖直箭头显示的那样)。这允许在不使用第二供给机构中的泵的情况下向生物反应器供应介质。在由图3c公开的类似的备选实施例中，混合单元30相对于供应单元10降低，以允许利用阀21'、22'、23'、24'来替代泵21、22、23、24，以便使用重力来将介质从供应单元10输送到混合单元30。
在由图4a显示的实施例中，混合系统100与生物反应器50集成，并由生物反应器控制单元55控制。混合系统100的构件与图3a中的构件基本上相同，并且混合单元30的罐34连接到生物反应器50的细胞袋51，以便供应适合于该细胞袋51的介质混合物。CBCU还连接到测量细胞袋51中的培养过程的性质的多个传感器，其中pH传感器53确定细胞袋内部的pH值。取决于细胞袋51的内容物的性质，来自混合系统100的介质混合物的组分设计成适合的，并且如由生物反应器控制单元55控制的那样由混合系统100制备并混合以用于插入到细胞袋51中。泵单元54也设在生物反应器50中，以用于将营养物泵送到细胞袋51中并从细胞袋51泵吸废产物，并且该泵单元54还可用作第二供给机构60，以用于将介质混合物从混合单元30供给到细胞袋51。
图4b公开了另一实施例，其中混合系统100是独立单元，其能够经由呈泵单元54的形式的第二供给机构60而连接到生物反应器1。混合系统100还操作性地连接到生物反应器控制单元55，生物反应器控制单元55控制生物反应器50和混合系统100二者，并因此用作用于混合系统100的控制单元40。
图5公开了图4b的独立实施例，并且更清楚地显示了用于借助于控制单元40通过以下方式来控制细胞袋51的pH值的反馈系统：接收来自细胞袋51自身的pH测量值(pH-1)和来自混合单元30的罐34的pH测量值(pH-2)，以及各介质容器11、12、13、14中的单独介质的pH值(分别为pH-3、pH-4、pH-5和pH-6)。控制单元40可呈微控制器的形式。基于在细胞袋51、混合单元30和介质容器11、12、13、14的内部测量的pH值，控制单元40确定用于插入到混合单元30中的来自介质容器11、12、13、14的各介质类型的适合的量，使得插入到细胞袋51中的所得介质混合物可以以期望的方式来影响细胞袋51的内容物的pH值。然后，控制单元40控制泵21、22、23、24的操作(分别为F1、F2、F3和F4)，以在混合单元30中实现该介质混合物。
现在将在下文中更详细地描述根据本发明的混合系统100的操作。
当需要向生物反应器供应介质时，通过生物反应器控制单元55或通过混合系统100自身的控制单元40来确定期望的介质混合物。在一些情况下，期望的介质混合物也可被预先确定并且通过用户(动态输入)或通过单独的单元或协议作为对混合系统100的输入来给定。
然后，控制单元40确定用于形成所述期望的介质混合物的呈不同类型的适合的介质部分，并且通过操作第一供给机构20以根据呈各类型的所选择的介质部分从供应单元10的各介质容器11、12、13、14输送介质来允许将这些介质部分从供应单元10导引至混合单元30。在混合单元30中，介质借助于混合器来充分混合，并且还大体上被加热至期望的温度。然后介质混合物准备好被供给到生物反应器50并插入到细胞袋51中。
由于用于测量pH和温度的传感器31、32且由于与混合单元30结合而布置的可能的其它传感器，故可通过控制单元连续地监测介质混合物的状况。因此，如果介质混合物不具有期望的性质(例如关于pH值)，则控制单元40可控制第一供给机构20以供应在介质容器11、12、13、14中的任何可用介质类型的额外的部分，并由此改变所得介质混合物的pH值。通过温度监测，还可控制设在混合单元30中的加热器以如期望的那样改变介质混合物的温度。
在一些实施例中，通过用户界面42来为控制单元40提供输入，并且控制单元40根据预先确定的参数来执行介质部分的混合，从而可能使用来自pH传感器31的pH反馈和来自温度传感器32的温度反馈来确定所得介质混合物具有由来自用户界面42的输入给定的期望性质。在这样的实施例中，混合系统100的操作独立于生物反应器50。
然而，在其它实施例中，混合系统100的操作可由生物反应器50自身通过对控制单元的输入装置41的输入来控制。在一个实施例中，混合系统100是生物反应器的从属装置，且在另一实施例中，混合系统100可与生物反应器50自身的生物反应器控制单元55集成。
在一些实施例中，混合系统100也可独立于生物反应器而起作用，但通过输入装置41接收输入，例如给定诸如细胞袋51中存在的介质的温度、pH值和量的参数。这些参数用于决定期望的介质混合物，并且允许控制单元40确定将插入到混合单元30中的各介质类型的介质部分。在这样的实施例中，来自混合单元30的反馈(诸如pH和温度反馈)也可用于进一步改进介质混合物。
尤其有益的是，混合系统100可独立于用户或操作者而起作用，从而在预先确定的时间并响应于生物反应器50的需要来提供期望的介质混合物。该系统也是封闭的系统，从而防止介质污染并为生物反应器提供高品质的介质。
在一些实施例中，混合系统100可根据预先确定的程序起作用，其中以给定的时间间隔制备具有具体性质的介质混合物。这也可与用户通过给定额外的输入(通过用户界面42)来动态地中断或修改程序的机会组合，使得所制备的介质混合物对应于预先确定的程序和较新的输入的组合。
在一些实施例中，监测和控制介质混合物的pH包括：检测混合单元中的介质混合物的当前pH值；确定用以达到介质混合物的期望pH值的pH校正量；以及标识对应于所述pH校正量的介质部分，并将该介质部分供应到混合单元中的介质混合物。因此，通过选择具有将总体上影响介质混合物的pH的pH值的适合的介质部分，可控制并调节介质混合物的pH。可基于控制单元40中的预编程信息或基于由用户进行的动态输入来确定期望的pH值，但是其也可基于从生物反应器50接收的输入。优选地，如上文所描述的那样来监测介质混合物的温度，并对介质混合物进行加热以达到期望的温度。
如在本领域内所公知的那样，根据本发明的方法可作为计算机实施的方法来执行，并且可存储在计算机可读存储介质上。本发明的控制单元40和其它构件可形成数据处理系统，该系统包括用于执行该方法的装置。如在本领域内也公知的那样，包括用于执行方法步骤的指令的软件也可作为计算机程序产品来存储。
要注意，本文中所描述的本发明的多种实施例的特征可自由地组合，除非明确地陈述这样的组合不适合。

Claims (21)

1.一种用于生物反应器的混合系统(100)，其包括：
- 多个供应单元(10)，其各自能够保持用于在生物反应器中使用的介质，
- 混合单元(30)，其用于形成介质的均匀混合，
- 第一供给机构(20)，其布置成将介质从所述供应单元(10)供给到所述混合单元(30)中，
- 控制单元(40)，其操作性地连接到所述第一供给机构(20)和所述混合单元(30)，所述控制单元(40)配置成控制所述第一供给机构(20)以将预先确定的量的介质从所述多个供应单元(10)供给到所述混合单元(30)，并进一步配置成控制所述混合单元(30)以形成介质的均匀混合。
2.根据权利要求1所述的混合系统，其特征在于，所述混合系统(100)与生物反应器(50)集成。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的混合系统，其特征在于，所述第一供给机构(20)包括泵(21, 22, 23, 24)，其用于将介质从所述供应单元(10)中的各个泵送到所述混合单元(30)，并且其中所述泵优选地为蠕动泵。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的混合系统，其特征在于，所述第一供给机构(20)包括阀，其用于控制介质从所述供应单元(10)中的各个到所述混合单元(30)的流动。
5.根据权利要求2至权利要求4中的任一项所述的混合系统，其特征在于，所述生物反应器(50)操作性地连接到所述控制单元(40)并能够控制所述控制单元(40)的操作。
6.根据权利要求3所述的混合系统，其特征在于，所述蠕动泵由至少一个步进马达控制。
7.根据任一项前述权利要求所述的混合系统，其特征在于，所述混合系统进一步包括pH传感器(31)，其操作性地连接到所述控制单元(40)并且布置成测量所述混合单元(30)中的pH值，并且其中所述控制单元(40)进一步包括输入装置(41)，其用于从生物反应器(50)接收pH数据。
8.根据权利要求7所述的混合系统，其特征在于，所述控制单元(40)能够从所述pH传感器(31)且从所述输入装置(41)接收pH数据，并且其中所述控制单元(40)布置成响应于所述pH数据而控制所述第一供给机构(20)的操作。
9.根据任一项前述权利要求所述的混合系统，其特征在于，所述混合系统进一步包括冷冻机构(10', 10'')，其布置成将所述供应单元(10)中的至少一个的内容物维持在第一预先确定的温度下。
10.根据权利要求9所述的混合系统，其特征在于，所述冷冻机构(10', 10'')进一步布置成将所述供应单元(10)中的至少一个的内容物维持在不同于所述第一预先确定的温度的第二预先确定的温度下。
11.根据任一项前述权利要求所述的混合系统，其特征在于，所述混合系统进一步包括温度传感器(32)，其操作性地连接到所述控制单元(40)并且布置成测量所述混合单元(30)中的温度，其中所述控制单元(40)还布置成响应于来自所述温度传感器(32)的输入而控制所述第一供给机构(20)。
12.根据任一项前述权利要求所述的混合系统，其特征在于，所述混合系统进一步包括加热机构(34)，其布置成对所述混合单元(30)中或所述供应单元中的至少一个中的介质进行加热。
13.根据任一项前述权利要求所述的混合系统，其特征在于，所述混合系统进一步包括第二供给机构，其布置成将介质从所述混合单元(30)供给到所述生物反应器(50)，优选地用于供给到所述生物反应器的细胞袋中。
14.根据任一项前述权利要求所述的混合系统，其特征在于，所述控制单元(40)布置成响应于预先确定的程序而控制所述混合系统(100)。
15.根据任一项前述权利要求所述的混合系统，其特征在于，所述控制单元(30)布置成响应于来自用户的输入而控制所述混合系统(100)。
16.一种用于使用于在生物反应器中使用的介质混合的方法，所述方法包括：
- 确定用于供应到生物反应器(50)的期望的介质混合物，
- 借助于第一供给机构(20)来将介质部分从多个供应单元(10)供应到混合单元(30)，所述第一供给机构(20)和所述混合单元(30)由控制单元(40)控制，其中所述介质部分被选择成能够形成所述介质混合物，以及
- 使所述介质部分混合以在所述混合单元(30)中形成所述期望的介质混合物。
17.根据权利要求16所述的用于使介质混合的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
- 检测所述混合单元中的所述介质混合物的当前pH值，
- 确定用以达到所述介质混合物的期望的pH值的pH校正量，以及
- 标识对应于所述pH校正量的介质部分，并将所述介质部分供应到所述混合单元(30)中的所述介质混合物。
18.根据权利要求17所述的用于使介质混合的方法，其特征在于，所述方法进一步包括从生物反应器(50)接收作为输入的所述期望的pH值。
19.根据权利要求16至权利要求18中的任一项所述的用于使介质混合的方法，其特征在于，所述方法进一步包括监测所述介质混合物的温度，并对所述介质混合物进行加热以达到期望的温度。
20.一种数据处理系统，其包括用于执行根据权利要求16至权利要求19中的任一项所述的方法的装置。
21.一种计算机程序产品，其包括指令，当程序由计算机执行时，所述指令使所述计算机执行根据权利要求16至权利要求19中的任一项所述的方法。
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