CN110305970B - 一种基于外周血游离dna检测的巨大儿预测模型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用外周血游离DNA预测巨大儿的预测模型。本发明研究发现，外周血游离DNA在基因转录起始位点区域的分布情况能够反应孕妇与胎儿的生理状态，基于基因转录起始位点区域的血清游离DNA丰度在巨大儿孕妇与健康孕妇中存在显著差异，对游离DNA丰度进行均一化校正后，使用机器学习算法，通过不同差异基因的优选组合，能够有效预测巨大儿的发病。因此构建了基于外周血游离DNA预测的巨大儿的筛查预测模型，以及优化的靶标基因组合，可在巨大儿出生之前预测巨大儿发病，是一种相对无创、经济方便的早期巨大儿预测的方法，在开发巨大儿的预测筛查产品方面具有很好的应用前景。

Description

一种基于外周血游离DNA检测的巨大儿预测模型
技术领域
本发明属于疾病检测产品技术领域。更具体地，涉及一种基于外周血游离DNA检测的巨大儿预测模型。
背景技术
临床上称出生后一小时内，体重大于或等于4kg的新生儿为巨大儿。随着经济水平的不断提高，全世界范围内巨大儿的发生率也随之上升，约7～12％健康产妇的产儿被诊断为巨大儿，而对于患有孕期糖尿病的孕妇，巨大儿的发生比例高达15～45％。巨大儿对产妇存在一系列的不良影响，包括分娩困难、子宫脱垂、产道撕裂伤、术后感染等，尤其是巨大儿引发的难产可能直接或间接导致产妇及新生儿的死亡；此外，巨大儿的发生对新生儿也有不同程度的负面作用，巨大儿易发生低血糖、红细胞增多症、高胆红素血症，并且先天性心脏病、无脑儿等畸形的比例均高于正常体重儿童。
对巨大儿的精准预测不仅能让医务人员为分娩做好充分的准备，也可以让孕妇尽早干预，通过适度运动、控制营养摄入等方式控制胎儿的体重，因而具有重要的价值。目前的预测技术能够达到针对37至40孕周的孕妇，使用超声成像或结合羊水指数(amnioticfluid index，AFI)和胎儿预估体重(estimated fetal weight，EFW)，可以有效地预测巨大儿的发生。
但是早期检测的实现才能有效指导、预防巨大儿的发生。目前尚未有能够在较早孕期准确预测巨大儿的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有巨大儿筛查、预测技术的缺陷和不足，提供一种通过外周血游离DNA高通量测序从而预测巨大儿的技术。本发明首先构建了一种基于外周血游离DNA检测从而预测巨大儿的预测模型，并得到了一组适用于基于外周血游离DNA预测筛查巨大儿的靶标基因组合，优化了预测模型。本发明技术可在巨大儿出生之前较早预测巨大儿发病，是一种相对无创、经济方便且早于现有方法的巨大儿预测的方法。
本发明的目的是提供一种适用于基于外周血游离DNA预测巨大儿的靶标基因组合。
本发明的另一目的是提供一种基于外周血游离DNA检测的巨大儿的预测模型。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明研究发现，外周血游离DNA在基因转录起始位点区域的分布情况能够反应孕妇与胎儿的生理状态，即虽然巨大儿孕妇在怀孕35周前尚无法用超声成像等方法直接观测，但怀孕20周后，巨大儿孕妇与健康孕妇血清游离DNA在染色体上的分布已存在显著不同，部分基因转录起始位点区域的血清游离DNA丰度在巨大儿孕妇与健康孕妇中存在显著差异。同时本发明对游离DNA丰度进行均一化校正后，使用机器学习算法，通过不同差异基因的优选组合，能够有效预测巨大儿的发病。基于此可以通过孕妇外周血游离DNA高通量测序，预测巨大儿，可以为巨大儿的早期预测提供有效的方法。
本发明基于研究结果提供了基于外周血游离DNA检测的巨大儿的筛查预测模型，同时优化了相关靶标基因组合。
一种适用于基于外周血游离DNA检测的巨大儿预测的靶标基因组合，具体是SMC3、MASTL、CREM、C1QTNF12、MLXIP、MAP3K9、IGSF6、APC2、GPM6A、TMEM128、NIPBL、TMEM184A中的任意几种。
所述靶标基因组合在作为筛查巨大儿的标志物方面的应用，以及在制备巨大儿预测筛查产品中的应用，也应在本发明的保护范围之内。
另外，一种基于外周血游离DNA检测的巨大儿的预测模型(即基于外周血游离DNA预测巨大儿的方法)，对待测妊娠期外周血游离DNA进行高通量测序(高通量测序方法可以是双端测序或单端测序)，将外周血游离DNA的测序结果与染色体组序列图谱进行比对，然后计算在同一样本内来自待测基因转录起始位点区域DNA片段数量，然后根据公式1和公式2对DNA序列总数进行校正后，计算并输出待检样本巨大儿患病预测结果。
其中，所述待测基因是高通量测序结果与染色体组序列图谱进行比对后得出的差异基因组合。优选为上述靶标基因组合。
具体地，所述基于外周血游离DNA检测的巨大儿的预测模型包括三个模块：
(1)对待测样本外周血游离DNA进行高通量测序与分析的模块：
待测样本外周血游离DNA进行高通量测序，将测序结果与染色体组序列图谱进行比对，计算得到同一样本内来自待测基因转录起始位点区域DNA片段数量；
(2)公式1：
Figure BDA0002137162500000031
式中，总比对序列数指高通量测序数据中比对到人类染色体组序列的总序列数；
公式1用于对步骤(1)所得待测基因转录起始位点区域DNA片段数量进行校正；
本发明统计基因转录起始位点区域内血清游离DNA序列的数量估算染色体开放程度；
(3)公式2：
Figure BDA0002137162500000032
式中，xi为基因i校正后的基因转录起始位点区域DNA片段数量，βi为基因i的系数β；c为常量；
公式2用于计算并输出待检孕妇巨大儿患病预测结果。
进一步地，所述筛查预测模型的预测标准如下：
将公式2的计算结果带入公式3计算出Y值：
logit(Y)＝ln(Y/(1-Y)) (公式3)
将Y值与巨大儿风险阈值P进行比较，当样本数值Y大于阈值P时，则样本判断为巨大儿高危；当样本数值Y小于阈值P时，则样本判断为巨大儿低危。
优选地，所述巨大儿风险阈值P为0.277。
另外，优选地，公式2中，所述c常量为2.180。
优选地，公式2中，所述基因i的对应系数β分别为：
Figure BDA0002137162500000033
Figure BDA0002137162500000041
优选地，公式1中，基因的转录起始位点区域大小为基因上游1000bp至下游1000bp的区域。
本发明具有以下有益效果：
本发明研究发现，虽然巨大儿孕妇在怀孕35周前尚无法用超声成像等方法直接观测，但怀孕20周后，巨大儿孕妇与健康孕妇血清游离DNA在染色体上的分布已存在显著不同，部分基因转录起始位点区域的血清游离DNA丰度在巨大儿孕妇与健康孕妇中存在显著差异。对游离DNA丰度进行均一化校正后，使用机器学习算法，通过不同差异基因的优选组合，能够有效预测巨大儿的发病。因此构建了基于外周血游离DNA检测的巨大儿的筛查预测模型，以及优化的靶标基因组合。
本发明技术可在巨大儿临床症状出现之前预测巨大儿发病，是一种相对无创、经济方便且早于现有方法的巨大儿预测的方法，可以为巨大儿的早期预测筛查提供有效的方法，在开发巨大儿的筛查预测相关产品方面具有很好的应用前景。
附图说明
图1是尚未发病的巨大儿孕妇及健康孕妇血清游离DNA在基因转录起始位点区域覆盖度比较，部分基因位置的染色体开放程度存在显著差异，并能有效区分尚未发病的巨大儿孕妇与健康孕妇。
图2是本发明在训练组和验证组判断巨大儿孕妇的ROC曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本文中名词解释：双端测序是指分别测试位于序列两端的序列。单端测序是指测试位于序列一端的序列。
实施例1基于外周血游离DNA预测巨大儿的模型方法
本发明基于外周血游离DNA预测巨大儿的方法为：将外周血游离DNA的测序结果与染色体组序列图谱进行比对，然后计算在同一样本内来自待测基因转录起始位点区域DNA片段数量，根据DNA序列总数进行校正，对游离DNA丰度进行均一化校正后，使用机器学习算法，通过不同差异基因的优选组合，计算并输出待检孕妇巨大儿患病预测结果，能够有效预测巨大儿的发病。
具体地，方法步骤如下：
步骤1：确定血浆中的DNA片段来自染色体上的具体位置
以已确诊为巨大儿的发病前样本和健康样本进行对照研究，对两种样本的外周血游离DNA进行高通量双端测序(可替换地，也可以是单端测序)。
在进行外周血游离DNA高通量双端测序后，将这两端的序列与人类基因组标准序列37.1比对(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/genome/assembly/grc/human/data/？build＝37)(该数据库也称hg19)，确定了这两端的序列分别在染色体上的位置，该两端序列之间的距离就是该DNA片段的长度，同时该两端序列所在的染色体位置即确定了该DNA片段来自几号染色体。
结果显示，虽然巨大儿孕妇在怀孕12周尚未出现临床症状，但此时患者与健康孕妇血清游离DNA在染色体上的分布已存在显著不同，部分基因转录起始位点区域的血清游离DNA丰度在巨大儿孕妇与健康孕妇中存在显著差异(如图1所示)。
经过大量研究摸索，确定了一种优化的待测基因组合，如表1所示：
表1待测基因
Figure BDA0002137162500000051
Figure BDA0002137162500000061
需要说明的是，在不矛盾的情况下，本申请中的表1所示的差异基因组合仅代表某一试剂、仪器平台下的优选组合，本发明不限制发明人在其他仪器、试剂条件下优选使用其他差异基因组合进行预测。
步骤2：确定待测基因转录起始位点区域的DNA片段丰度
统计样本总比对序列数(本实施例中两个样本，样本1和样本2的总比对序列数分别为61724和53241)。计算在同一样本内所述待测基因转录起始位点区域内DNA片段的数量，使用公式1对DNA片段丰度进行校正。
Figure BDA0002137162500000062
表2为两个样本待测基因转录起始位点区域的DNA片段丰度计算的示例：
表2
Figure BDA0002137162500000063
Figure BDA0002137162500000071
步骤3：根据待测基因表达情况，计算发病风险
使用公式2计算巨大儿的发病风险：
Figure BDA0002137162500000072
式中，xi为基因i校正后的基因转录起始位点区域DNA片段数量，βi为基因i的系数β；c为常量，c取值2.180。
所述基因及其对应系数β如表3所示：
表3
Figure BDA0002137162500000073
Figure BDA0002137162500000081
再根据公式3计算出Y值：
logit(Y)＝ln(Y/(1-Y)) (公式3)
巨大儿风险阈值P为0.277，当样本数值Y大于阈值P时，则样本判断为巨大儿高危；当样本数值Y小于阈值P时，则样本判断为巨大儿低危。
综上所述，本发明基于外周血游离DNA预测巨大儿的模型(预测方法)，包括三个模块：
(1)对待测样本外周血游离DNA进行高通量测序与分析：
待测样本外周血游离DNA进行高通量测序，测序结果与染色体组序列图谱进行比对，计算得到同一样本内来自待测基因转录起始位点区域DNA片段数量；
(2)根据公式1对步骤(1)所得待测基因转录起始位点区域DNA片段数量进行校正；
(3)根据公式2和公式3计算并输出待检孕妇巨大儿患病预测结果。
实施例2样本检测示例
1、实验样本：
训练组包含119例巨大儿样本，378例健康对照；
验证组包含72例巨大儿样本，162例健康对照。
按照实施例1的方法操作。统计计算方法的准确性、敏感性和特异性。
2、结果显示，本发明的方法模型在训练组和验证组中均能在早期发病前有效判断巨大儿孕妇(表4及图2)。
表4
Figure BDA0002137162500000082
其中，计算结果示例如下：
样本1(已确诊巨大儿的发病前样本)：
logit(Y)＝2.180+0.605×SMC3–1.204×MASTL+1.366×CREM–1.295×C1QTNF12–0.471×MLXIP–0.811×MAP3K9–1.284×IGSF6–1.347×APC2–0.504×GPM6A+1.048×TMEM128–0.057×NIPBL–1.652×TMEM184A＝2.755
Y＝0.940
样本数值大于巨大儿阈值P(0.277)，判断为巨大儿高危样本。结果准确。
样本2(健康样本)：
logit(Y)＝2.180+0.605×SMC3–1.204×MASTL+1.366×CREM–1.295×C1QTNF12–0.471×MLXIP–0.811×MAP3K9–1.284×IGSF6–1.347×APC2–0.504×GPM6A+1.048×TMEM128–0.057×NIPBL–1.652×TMEM184A＝-4.854
Y＝0.007
样本数值小于阈值P(0.277)，判断为巨大儿低危样本。结果准确。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种适用于基于外周血游离DNA预测巨大儿的靶标基因组合，其特征在于，所述靶标基因组合为SMC3、MASTL、CREM、C1QTNF12、MLXIP、MAP3K9、IGSF6、APC2、GPM6A、TMEM128、NIPBL和TMEM184A；
利用所述靶标基因组合预测巨大儿的标准如下：
(1)对待测样本外周血游离DNA进行高通量测序，将测序结果与染色体组序列图谱进行比对，计算得到同一样本内来自待测基因转录起始位点区域DNA片段数量；所述待测基因为所述靶标基因组合；
(2)公式1：
Figure FDA0003803960500000011
式中，总比对序列数指高通量测序数据中比对到人类染色体组序列的总序列数；
公式1用于对步骤(1)所得待测基因转录起始位点区域DNA片段数量进行校正；
(3)公式2：
Figure FDA0003803960500000012
式中，xi为基因i校正后的基因转录起始位点区域DNA片段数量；
βi为基因i的系数β，具体各基因及其对应系数β分别为：SMC3的系数β为0.605、MASTL的系数β为-1.204、CREM的系数β为1.366、C1QTNF12的系数β为-1.295、MLXIP的系数β为-0.471、MAP3K9的系数β为-0.811、IGSF6的系数β为-1.284、APC2的系数β为-1.347、GPM6A的系数β为-0.504、TMEM128的系数β为1.048、NIPBL的系数β为-0.057、TMEM184A的系数β为-1.652；
c为常量，取值为2.180；
公式2用于计算并输出待检孕妇巨大儿患病预测结果；预测标准如下：
将公式2的计算结果带入如下公式3计算出Y值：
公式3：logit(Y)＝ln(Y/(1-Y))
巨大儿风险阈值P为0.277，当样本数值Y大于阈值P时，则样本判断为巨大儿高危；当样本数值Y小于阈值P时，则样本判断为巨大儿低危。
2.权利要求1所述靶标基因组合在作为筛查巨大儿的标志物方面的应用。
3.权利要求1所述靶标基因组合或其检测试剂在制备巨大儿预测筛查产品中的应用。
4.一种基于外周血游离DNA检测的巨大儿筛查预测模型，其特征在于，包括三个模块：
(1)对待测样本外周血游离DNA进行高通量测序与分析的模块：
待测样本外周血游离DNA进行高通量测序，将测序结果与染色体组序列图谱进行比对，计算得到同一样本内来自待测基因转录起始位点区域DNA片段数量；所述待测基因为权利要求1所述靶标基因组合；
所述待测基因是高通量测序结果与染色体组序列图谱进行比对后得出的差异基因组合；
(2)公式1：
Figure FDA0003803960500000021
式中，总比对序列数指高通量测序数据中比对到人类染色体组序列的总序列数；
公式1用于对步骤(1)所得待测基因转录起始位点区域DNA片段数量进行校正；
(3)公式2：
Figure FDA0003803960500000022
式中，xi为基因i校正后的基因转录起始位点区域DNA片段数量；
βi为基因i的系数β，具体各基因及其对应系数β分别为：SMC3的系数β为0.605、MASTL的系数β为-1.204、CREM的系数β为1.366、C1QTNF12的系数β为-1.295、MLXIP的系数β为-0.471、MAP3K9的系数β为-0.811、IGSF6的系数β为-1.284、APC2的系数β为-1.347、GPM6A的系数β为-0.504、TMEM128的系数β为1.048、NIPBL的系数β为-0.057、TMEM184A的系数β为-1.652；
c为常量，取值为2.180；
公式2用于计算并输出待检孕妇巨大儿患病预测结果；预测标准如下：
将公式2的计算结果带入如下公式3计算出Y值：
公式3：logit(Y)＝ln(Y/(1-Y))
巨大儿风险阈值P为0.277，当样本数值Y大于阈值P时，则样本判断为巨大儿高危；当样本数值Y小于阈值P时，则样本判断为巨大儿低危。
5.根据权利要求4所述筛查预测模型，其特征在于，公式1中，基因的转录起始位点区域大小为基因上游1000bp至下游1000bp的区域。
6.根据权利要求4所述筛查预测模型，其特征在于，测序是单端测序或双端测序。
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孕中期血清学筛查唐氏综合症高风险与不良妊娠结局的相关性;李玉哲等;《牡丹江医学院学报》;20160615(第03期);全文 *
脐血脂联素及血管细胞黏附分子-1水平与妊娠期糖尿病孕妇分娩巨大儿的相关性;杨蓉等;《中国医药导报》;20160825(第24期);全文 *

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