CN110279859A - 可诱导共刺激分子配体抑制剂在制备治疗乳腺癌疾病药物中的应用 - Google Patents

可诱导共刺激分子配体抑制剂在制备治疗乳腺癌疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，具体是可诱导共刺激分子配体抑制剂在制备治疗乳腺癌疾病药物中的应用。本发明为乳腺癌疾病的防治提供了新的靶点。本发明针对ICOSL的抑制剂可以抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭转移，并可以诱导细胞凋亡。

Description

可诱导共刺激分子配体抑制剂在制备治疗乳腺癌疾病药物中 的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体地说，是可诱导共刺激分子配体抑制剂 (ICOSL)在制备治疗乳腺癌疾病药物中的应用。
背景技术
乳腺癌在全球范围内也是发病率仅次于肺癌第二大最常见的肿瘤(11.6％)，是我国女性最常见的恶性肿瘤。乳腺癌中，尤其是三阴性性乳腺癌(ER、PR、 HER2表达均阴性)恶性程度高、侵袭性强、易复发及转移，严重影响乳腺癌患者的生存。该型乳腺癌约占所有乳腺癌的10-15％，因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性(性)，目前尚无明确的治疗靶点，5年生存率不到15％。
乳腺癌是一个多因素参与并相互作用的复杂过程，即关乎癌细胞本身、又与癌细胞同癌周微环境及宿主免疫状态的相互作用有关。目前有多种基因异常表达被确定与乳腺癌的发生发展有关，但与免疫相关的指标非常少。本领域迫切需要寻找一种有效治疗乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌的靶点，抑制这种靶点一方面直接抑制肿瘤的增殖，另一方面可以通过影响肿瘤免疫微环境达到抑制肿瘤的生长。
ICOSL(Inducible Costimulator Ligand，可诱导共刺激分子配体；又名B7H2) 与PD-L1、B7H1等同为B7家族成员，目前对其在实体肿瘤上的表达情况及功能还不十分清楚，有研究显示，ICOSL表达于黑色素瘤、急性髓细胞白血病 (AML)等肿瘤细胞上表达，可明显促进肿瘤微环境中Treg细胞的扩增和IL-4， IL-10等促瘤因子的释放，在Treg细胞的增殖和诱导肿瘤免疫耐受方面起着重要的作用。(参见：文献1.Han Y,Dong Y,Yang Q,etal.Acute Myeloid Leukemia Cells Express ICOS Ligand to Promote the Expansionof Regulatory T Cells.Front Immunol.2018,9:2227.文献2.Le KS,Thibult ML,Just-Landi S, Pastor S,et al.Follicular B Lymphomas Generate Regulatory T Cellsvia the ICOS/ICOSL Pathway and Are Susceptible to Treatment by Anti-ICOS/ICOSL Therapy.Cancer Res.2016,76(16):4648-4660.文献3.Lee HJ,Kim SN,Jeon MS,et al.ICOSL expression in human bone marrow-derived mesenchymal stem cellspromotes induction of regulatory T cells.Sci Rep.2017,7:44486.文献4.Wang B,Cheng H,Wang L,et al.Expression of ICOSLG on Mouse Hematologic Neoplasm CellLines and Their Influence on Cytotoxicity in Allogeneic Mixed LymphocyteReactions.Leuk Lymphoma.2012,53(4):674–680.)
目前为止，乳腺癌细胞ICOSL的表达及其与预后的相关性，以及ICOSL 对乳腺癌增殖、迁徙转移中作用功能还不清楚。
发明内容
本发明的目的在于提供可诱导共刺激分子配体(ICOSL)抑制剂的新用途，具体是在制备治疗乳腺癌疾病药物中的应用。
本发明的第一方面，提供一种治疗乳腺癌的靶点，即可诱导共刺激分子配体(ICOSL，Inducible Costimulator Ligand，又名B7H2)。
本发明首先选检测了乳腺癌细胞ICOSL的表达与预后的关系，结果发现， ICOSL阳性患者较阴性患者生存时间明显缩短；进一步研究发现，在乳腺癌细胞上表达的生物学功能的研究中我们发现，一方面，ICOSL过表达 MDA-MB-231可刺激CD4+T向ICOS+Treg细胞分化，且ICOSL抗体可阻断这种刺激作用；ICOSL过表达的MDA-MB-231细胞诱导CD4+T向Treg细胞分化，并可促进T细胞分泌免疫促进因子TNF-α、IFN-γ和免疫抑制因子 IL-10、IL-4，其中抑炎因子IL-10、IL-4变化更大；ICOSL抗体可阻断这种刺激作用。另一方面，激活性乳腺癌表面ICOSL分子后能够提高乳腺癌细胞的迁移和增殖能力，并且ICOSL过表达的MDA-MB-231细胞诱导的CD4+T细胞对这一过程具有促进作用，ICOSL抗体则可以阻断这一作用。提示ICOSL 可能是治疗乳腺癌的靶点。
本发明的第二方面，提供可诱导共刺激分子配体(ICOSL)在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
进一步的，所述的应用是指将可诱导共刺激分子配体(ICOSL)作为治疗乳腺癌的干预靶点。
进一步的，所述的治疗乳腺癌的药物活性成分是可诱导共刺激分子配体 (ICOSL)抑制剂。
本发明的第三方面，提供可诱导共刺激分子配体(ICOSL)抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
进一步的，所述的ICOSL抑制剂是指任何可降低ICOSL的活性、降低 ICOSL的稳定性、抑制ICOSL的表达、减少ICOSL的有效作用时间、或抑制 ICOSL的转录和加工的物质等。
进一步的，所述的可诱导共刺激分子配体(ICOSL)抑制剂包括但不限于：
特异性结合可诱导共刺激分子配体(ICOSL)的蛋白；
特异性干扰可诱导共刺激分子配体(ICOSL)基因表达、加工的小干扰分子，如siRNA分子、miRNA分子、反义核苷酸等；
可诱导共刺激分子配体(ICOSL)拮抗剂、下调剂、阻滞剂、阻断剂等。
在本发明的一个实施方式中，所述的ICOSL抑制剂为ICOSL抗体。所述的ICOSL抗体可选择商品化抗体(如Human B7-H2Antibody，RD， CatalogNumber MAB165)，或采用现有技术的制备方法制备，制备方法参见文献Yokoyama,W.M.,Christensen,M.,Santos,G.D.andMiller,D.2006. Production of Monoclonal Antibodies.Current Protocols inImmunology. 74:2.5.1-2.5.25。
进一步的，所述的可诱导共刺激分子配体(ICOSL)抑制剂一方面直接抑制乳腺癌的增殖和迁徙和转移，另一方面也可以抑制Treg细胞所诱导的肿瘤免疫耐受，从而抑制乳腺癌的增殖和转移。
本发明的第四方面，提供一种治疗乳腺癌的药物，所述的治疗乳腺癌的药物中包含可诱导共刺激分子配体(ICOSL)抑制剂。
进一步的，所述的治疗乳腺癌的药物中还包括其他药学上可接受的成分。
优选的，所述的其他药学上可接受的成分是与可诱导共刺激分子配体 (ICOSL)抑制剂没有拮抗作用的药物，或药学上允许的一种或多种辅料。
所述的治疗乳腺癌的药物可以和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
所述药物制剂的剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、微囊微球制剂、栓剂、软膏剂、粉针剂、气雾剂、喷雾剂或靶向制剂。
本发明的有益效果在于：
本发明为乳腺癌疾病的防治提供了新的靶点。本发明针对ICOSL的抑制剂可以抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭转移，并可以诱导细胞凋亡。
附图说明
图1：乳腺癌细胞ICOSL表达对预后的影响；依据ICOSL表达与否将乳腺癌患者分组的KM生存曲线图。A：所有患者；B：三阴性乳腺癌；C：非三阴乳腺癌；D：Luminal A和LuminalB型乳腺癌。ICOSL阳性均较阴性患者生存时间明显缩短。
图2：三阴性乳腺癌细胞ICOSL对Treg细胞的诱导增殖作用；CD4+T细胞与ICOSL阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞共培养，结果显示，CD4+T 细胞中CD4+FOXP3+ICOS+比例显著升高；再加ICOSL抗体处理后，CD4+T 细胞中CD4+FOXP3+ICOS+比例显著降低(P<0.05)。
图3：ELISA试剂盒检测流式检测收集的细胞培养上清TNF-α、IFN-γ、 IL10、IL4的水平；ELISA检测显示，ICOSL过表达MDA-MB-231细胞刺激 CD4+T后可促进T细胞分泌促炎因子TNF-α、IFN-γ和免疫抑制因子IL10、IL4，其中免疫抑制因子IL10、IL4变化更大(P<0.05)；而ICOSL抗体可阻断这种刺激作用。
图4：各组细胞增殖检测；A.MDA-MB-231control载体；B.MDA-MB-231 细胞过表达ICOSL；C.MDA-MB-231细胞过表达ICOSL+CD4+T细胞； D.MDA-MB-231细胞过表达ICOSL+CD4+T细胞+ICOSL抗体。其中B组细胞过表达ICOSL后细胞增殖能力显著上升，且B组与C组相比，加入CD4+T 细胞后细胞增殖能力更强；加入ICOSL抗体后MDA-MB-231细胞的细胞增殖能力受到抑制。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook 等人，分子克隆：实验室指南(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press， 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：
实验材料：2003至2010长海医院121例浸润性乳腺癌手术标本及癌旁正常组织标本
方法：术后按NCCN指南推荐的方案进行术后治疗，并对其生存时间进行随访，绘制K-M生存曲线。
结果：如图1所示，乳腺癌细胞ICOSL的表达与预后相关，ICOSL阳性患者其术后生存时间较阴性患者明显缩短。
实施例2：流式细胞仪检测Treg细胞的水平
ICOSL阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231加入DMEM培养基(含10％胎牛血清)，维持培养，加入10μg/mL ICOSL抗体(ICOSL单克隆抗体，Human B7-H2 Antibody，RD，CatalogNumberMAB165)，孵育30min，A、B、C三组不加入抗体。
30min后，各组均加入终浓度100U/mL的rIL2，同时加入CD4+T细胞，使两种细胞的最终浓度分别为ICOSL阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231：CD4+T 细胞＝3:1，每份标本设3复孔，共培养7天。收集细胞及培养上清。
分组：A.CD4+T细胞；
B.CD4+T细胞+MDA-MB-231空载对照；
C.CD4+T细胞+MDA-MB-231过表达ICOSL；
D.CD4+T细胞+MDA-MB-231过表达ICOSL+ICOSL抗体。
流式细胞仪检测Treg细胞的水平：
1)将100μg CD4抗体和100μL羧基磁珠摇床混匀后，在4℃放置过夜；
2)上述偶联溶液加入1mL PBS，利用磁力架，洗2次，得到CD4抗体偶联的磁珠；
3)按实验设置各组细胞共培养7天后，收集悬浮细胞。
4)悬浮细胞重悬于800μL PBS中，加入200μL已标记CD4的磁微球，在 4℃放置2h；
5)将离心管放置在磁力架上，收集未吸附的细胞悬液，即为CD4+T细胞；
6)调整细胞浓度为每1000μL PBS中含1*106个细胞，加入PE-ICOS抗体 5μL，4℃避光反应30min，PBS洗涤去除未结合抗体，然后重悬于PBS中，再用固定打孔剂Fix&Perm，4℃避光孵育45min，PBS清洗一次后，再用试剂盒里面的缓冲液清洗两次，再加入5μL的APC-Foxp3抗体，4℃避光孵育 30min，上流式细胞仪检测CD4+FOXP3+ICOS+细胞比例。
结果显示(图2)：CD4+T细胞与ICOSL阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231 细胞共培养，CD4+T细胞中CD4+FOXP3+ICOS+比例显著升高；再加ICOSL 抗体处理后，CD4+T细胞中CD4+FOXP3+ICOS+比例显著降低(P<0.05)。
实施例3：
ICOSL阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231加入DMEM培养基(含10％胎牛血清)，维持培养，加入10μg/mL ICOSL抗体(ICOSL单克隆抗体，Human B7-H2Antibody，RD，CatalogNumberMAB165)，孵育30min，A、B、C三组不加入抗体。
30min后，各组均加入终浓度100U/mL的rIL2，同时加入CD4+T细胞，使两种细胞的最终浓度分别为ICOSL阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231：CD4+T 细胞＝3:1，每份标本设3复孔，共培养7天。收集细胞及培养上清。
1)准备好所有需要的试剂及工作浓度标准品。
2)将不需要的板条拆卸下来，放回装有干燥剂的铝箔袋，重新封好封口。
3)加入300μL 1×洗液静置浸泡30s。为了获得理想的实验结果浸泡是必须的。弃掉洗液之后，在吸水纸上将微孔板拍干。洗板完成之后，请立即使用微孔板，不要让微孔板干燥。
4)复孔加入100μL 2倍倍比稀释的标准品。空白孔复孔加入100μL 1 ×检测缓冲液。
5)样本孔加入50μL 1×检测缓冲液和50μL预稀释的样本。
6)每孔加入50μL稀释的检测抗体。保证步骤4、5、6连续加样，不要间断。加样过程在15min内完成。
7)使用封板膜封板。300rpm振荡，室温孵育1.5h。
8)弃掉液体，每孔加入300μL洗液洗板，洗涤6次。每次洗板，在吸水纸上拍干。为获得理想的实验性能，必须彻底移除残留液体。
9)每孔加入100μL稀释的辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素。
10)使用新的封板膜封板。300rpm振荡，室温孵育30min。
11)重复步骤8。
12)每孔加入100μL显色底物TMB，避光，室温孵育5-30min。
13)每孔加入100μL终止液。颜色由蓝色变为黄色。如果颜色呈现绿色或者颜色的变化明显不均匀，请轻轻叩击板框，充分混匀。
14)在3min之内，使用酶标仪进行双波长检测，测定450nm OD值。
分组：A.CD4+T细胞
B.CD4+T细胞+MDA-MB-231空载对照
C.CD4+T细胞+MDA-MB-231过表达ICOSL
D.CD4+T细胞+MDA-MB-231过表达ICOSL+ICOSL抗体
结果显示：ELISA试剂盒检测流式检测收集的细胞培养上清TNF-α、IFN-γ、 IL10、IL4的水平(图3)；ELISA检测显示，ICOSL过表达MDA-MB-231细胞刺激CD4+T后可促进T细胞分泌促炎因子TNF-α、IFN-γ和免疫抑制因子 IL10、IL4，其中免疫抑制因子IL10、IL4变化更大(P<0.05)；而ICOSL抗体可阻断这种刺激作用。
实施例4：封闭ICOSL后对肿瘤增殖水平的影响
按实施例2的方法获得CD4+T细胞：ICOSL阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231加入DMEM培养基(含10％胎牛血清)，培养皿中加入终浓度 100U/mL的rIL2，同时加入CD4+T细胞，使两种细胞的最终浓度分别为ICOSL 阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231：CD4+T细胞＝3:1，共培养7天。CD4的磁微球分选收集CD4+T细胞。
其次，在6孔板中调整CD4+T细胞与ICOSL阳性MDA-MB-231比例， ICOSL阳性乳腺癌细胞MDA-MB-231：CD4+T细胞＝1:3，每孔细胞总数1× 106个细胞共培养24小时，实验组加入ICOSL抗体，后将每孔细胞重悬，用细胞计数仪计数肿瘤细胞数目。
分组：
A.MDA-MB-231control载体
B.MDA-MB-231细胞过表达ICOSL
C.MDA-MB-231细胞过表达ICOSL+CD4+T细胞
D.MDA-MB-231细胞过表达ICOSL+CD4+T细胞+ICOSL抗体
结果显示(图4)：其中B组细胞过表达ICOSL后细胞增殖能力显著上升，且B组与C组相比，加入CD4+T细胞后细胞增殖能力更强(p<0.05)；加入 ICOSL抗体后与C组相比MDA-MB-231细胞的细胞增殖能力受到抑制 (p<0.05)。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (9)

1.可诱导共刺激分子配体在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的可诱导共刺激分子配体在制备治疗乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的应用是指将可诱导共刺激分子配体作为治疗乳腺癌的干预靶点。
3.根据权利要求1所述的可诱导共刺激分子配体在制备治疗乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的治疗乳腺癌的药物活性成分是可诱导共刺激分子配体抑制剂。
4.可诱导共刺激分子配体抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的可诱导共刺激分子配体抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的可诱导共刺激分子配体抑制剂是指任何可降低可诱导共刺激分子配体的活性、降低可诱导共刺激分子配体的稳定性、抑制可诱导共刺激分子配体的表达、减少可诱导共刺激分子配体的有效作用时间、或抑制可诱导共刺激分子配体的转录和加工的物质。
6.根据权利要求4所述的可诱导共刺激分子配体抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的可诱导共刺激分子配体抑制剂包括但不限于：
特异性结合可诱导共刺激分子配体的蛋白；
特异性干扰可诱导共刺激分子配体基因表达、加工的小干扰分子，如siRNA分子、miRNA分子、反义核苷酸；
可诱导共刺激分子配体拮抗剂、下调剂、阻滞剂、阻断剂。
7.根据权利要求4所述的可诱导共刺激分子配体抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的可诱导共刺激分子配体抑制剂一方面直接抑制乳腺癌的增殖和迁徙和转移，另一方面也可以抑制Treg细胞所诱导的肿瘤免疫耐受，从而抑制乳腺癌的增殖和转移。
8.一种治疗乳腺癌的药物，其特征在于，所述的治疗乳腺癌的药物中包含可诱导共刺激分子配体抑制剂。
9.根据权利要求8所述的治疗乳腺癌的药物，其特征在于，所述的治疗乳腺癌的药物中还包括其他药学上可接受的成分。
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