CN110272349A - 一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110272349A
CN110272349A CN201910619760.3A CN201910619760A CN110272349A CN 110272349 A CN110272349 A CN 110272349A CN 201910619760 A CN201910619760 A CN 201910619760A CN 110272349 A CN110272349 A CN 110272349A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
phenyl
hydroxyl
ketone compound
phenylpropyl alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910619760.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110272349B (zh
Inventor
桑志培
王柯人
柳文敏
时健
程新峰
于林涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanyang Normal University
Original Assignee
Nanyang Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanyang Normal University filed Critical Nanyang Normal University
Priority to CN201910619760.3A priority Critical patent/CN110272349B/zh
Publication of CN110272349A publication Critical patent/CN110272349A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110272349B publication Critical patent/CN110272349B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明一种2’‑羟基‑3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途，制备方法包括以下步骤：(1)以3‑羟基苯甲醛为起始原料，在第一溶剂和第一碱性条件下，与二溴化物反应，得到溴烷氧基苯甲醛；(2)溴烷氧基苯甲醛在第二溶剂和第二碱性条件下与仲胺反应，得到胺烷氧基苯甲醛；(3)胺烷氧基苯甲醛与2‑羟基苯乙酮在第三溶剂和第三碱性条件下，得到胺烷氧基查尔酮；(4)胺烷氧基查尔酮中加入Pd/C，氢气气氛下，在第四溶剂条件下，催化氢化得到2’‑羟基‑3苯基苯丙酮化合物。本发明化合物具有显著的选择性丁酰胆碱酶抑制活性，可用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病。

Description

一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’s disease International,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。目前被FDA批准的药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，这些药物仅能在短期内局部缓解AD患者的症状，并不能有效阻止或逆转该疾病的进程，而且还会导致经典的胆碱能毒性，如引起幻觉、意识混沌、头晕、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。
AD是一种慢性的、以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因、多环节参与的复杂神经退行性疾病，其主要病理学特征为β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)大量沉积形成的老年斑(Senile plaque,SP)、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)，并伴随神经元的凋亡和神经突触的退化等。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。
近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间有相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程复杂的网络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物(Multitarget-directedLigands，MTDLs)”策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制，具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。
专利文献公开了灯盏乙素苷元氨基甲酸酯类衍生物(CN10337956A、CN102603698A)、二苯乙烯或乙烷氨基甲酸酯类化合物(CN102816090A)、异黄酮氨基甲酸酯类化合物(CN102827131A)，阿魏酸氨基甲酸酯类化合物(CN105837497A、CA105601540A、CN105646289A)，查尔酮类化合物(CN105439876B、CN105481706B、CN105481796B)，这些化合物虽具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性和抗氧化活性，但对丁酰胆碱酯酶的抑制活性非常差，对乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，导致这些化合物在动物模型中对AD的治疗疗效欠佳，这些药物仅能在短期内局部缓解AD患者的症状，并不能有效阻止或逆转该疾病的进程，不适合中重度阿尔茨海默病的治疗，且存在乙酰胆碱酯酶抑制带来的经典的胆碱能副作用。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明的第一目的在于公开一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物。
本发明的第二目的的还在于公开一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物的制备方法。
本发明的第三目的的还在于公开一种治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物组合物，包括2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四目的还在于公开一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，所述的神经退行性相关疾病为血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛或者青光眼。
一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物，其化学结构通式如(I)所示：
其中，n为2-12；
R1、R2各自独立地表示C1～C12烷基、C3～C8环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，但R1和R2不同时为H；或者NR1R2表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C1～C12烷基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C1～C12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基。
优选地，所述的取代苄基或者取代苯基是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羟基和氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。
一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以3-羟基苯甲醛为起始原料，在第一溶剂和第一碱性条件下，与二溴化物反应，得到溴烷氧基苯甲醛；
(2)溴烷氧基苯甲醛在第二溶剂和第二碱性条件下与仲胺反应，得到胺烷氧基苯甲醛；
(3)胺烷氧基苯甲醛与2-羟基苯乙酮在第三溶剂和第三碱性条件下，得到胺烷氧基查尔酮；
(4)胺烷氧基查尔酮中加入Pd/C，氢气气氛下，在第四溶剂条件下，催化氢化得到2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物。
其化学反应通式为：
式中n、R1和R2的定义与2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物(I)的化学结构通式相同。
优选地，步骤(1)所述的第一溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、C1-8醇或者C5-8烷烃。
优选地，步骤(1)所述的第一碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种。
优选地，步骤(1)所述的3-羟基苯甲醛、二溴化物、碱的摩尔投料比为1.0:1.0～50.0:1.0～100.0，反应温度为-20℃～130℃，反应时间为1～120h。
优选地，步骤(2)所述的第二溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、C1-8醇或者C5-8烷烃。
优选地，步骤(2)所述的第二碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种。
优选地，步骤(2)所述的溴烷氧基苯甲醛、仲胺、碱的摩尔投料比为1.0:1.0～50.0:1.0～100.0，反应温度为-20℃～130℃，反应时间为1～120h。
优选地，步骤(3)所述的第三溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、C1-8醇或者C5-8烷烃。
优选地，步骤(3)所述的第三碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种。
优选地，步骤(3)所述的胺烷氧基苯甲醛、2-羟基苯乙酮、碱的摩尔投料比为1.0:1.0～50.0:1.0～100.0，反应温度为-20℃～130℃，反应时间为1～120h。
优选地，步骤(4)所述的第四溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、C1-8醇、或C5-8烷烃。
优选地，步骤(4)所述的胺烷氧基查尔酮、Pd/C的摩尔投料比为1.0:0.01～1.0，反应温度为-20℃～100℃，反应时间为1～120h。
本发明2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物(I)分子中含有氨基，该氨基显碱性，与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药学上可接受的盐，所述的盐为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸的盐。
一种治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质；所述2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比2％～99.5％。
阿尔茨海默病的主要临床表现为认知功能障碍、地点定向力和人物定向力障碍、精神行为异常以及并发感染或其他疾病而死亡。AD患者脑组织有三大显著的病理学特征：细胞内过度磷酸化的tau蛋白造成的神经元纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFT)、细胞外β-淀粉样肽(β-amyloid，Aβ)构成的老年斑(Senileplaques，SP)以及脑内基底核和前脑胆碱能神经元受损为主的神经元大量丢失。AD病因复杂，是环境和遗传因素相互作用的结果，其具体发病机制至今尚不十分明确。目前对于阿尔兹海默病的治疗并没有有效的根治方法，只能通过药物对病患的病情发展起到抑制延缓的作用。例如：美国食品和药品管理局(FDA)批准上市的他克林，多奈哌齐，卡巴拉汀和加兰他敏，长期临床研究表明，这些药物全部都是针对单一靶点的单靶点药物，只能调控该疾病网络的单一靶点或途径，仅能在短期内局部缓解AD患者的症状，并不能有效阻止或逆转该疾病的进程，而且还会导致经典的胆碱能毒性。
随着对AD病理机制研究的不断深入，科学家发现AD的发生和发展是多种因素相互作用的多病因疾病，不是简单的单一因素引起，有十分复杂的生理和病理机制。因此，寻求能同时作用于AD的多个致病靶点的多靶点导向药物成为AD药物研究的新方向。2014年12月FDA批准固定剂量美金刚-多奈哌齐复方制剂Namzaric用于治疗中重度AD患者为病人提供了一个固定剂量组合的药剂，这种药剂在一个胶囊中实现了两种治疗效果，该复方制剂让多靶点药物的研发看到了希望，目前处于临床研究的多靶点已经获得了可喜的结果，例如：灯盏乙素苷元氨基甲酸酯类衍生物(CN10337956A、CN102603698A)、二苯乙烯或乙烷氨基甲酸酯类化合物(CN102816090A)、异黄酮氨基甲酸酯类化合物(CN102827131A)，阿魏酸氨基甲酸酯类化合物(CN105837497A、CA105601540A、CN105646289A)，查尔酮类化合物(CN105439876B、CN105481706B、CN105481796B)。但是，研究发现，随着AD的发展，AD患者脑部AChE水平逐渐降低，而BuChE活性度显著增加，在敲除AChE基因小鼠体内，选择性AChE抑制剂并没有影响ACh水平，而选择性BuChE抑制剂则使ACh水平增加了5倍，说明到了AD中重度阶段，丁酰胆碱酯酶则取代了乙酰胆碱酯酶来水解乙酰胆碱，而上述化合物对丁酰胆碱酯酶的抑制活性非常差，对乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，导致这些化合物在动物模型中对AD的治疗疗效欠佳。而且进一步研究发现，选择性BuChE抑制剂能够避免典型的胆碱能毒性，且正常情况下BuChE的缺失几乎没有健康方面的副作用，选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂将对AD(尤其是中重度AD患者)治疗极具潜力。因此，本发明设计基于选择性抑制丁酰胆碱酯酶的多靶点抗AD治疗药物将为中重度阿尔茨海默病患者带来新的希望。另外，阿尔茨海默病，血管痴呆，帕金森等中枢神经退行性疾病患者脑部Cu2+，Fe2+，Zn2+，Al3+等过度金属离子紊乱，进一步加重了氧化应激，导致了Aβ聚集和神经纤维缠结，进一步恶化了疾病，因此，选择性金属离子螯合剂对于AD也有重要的帮助。为此，本发明创造性提供了一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物，并取得了如下积极有益效果：
1.本发明化合物能够显著性抑制丁酰胆碱酯酶，其IC50为0.029μM～0.72μM，较donepezil对丁酰胆碱酯酶抑制作用好，且本发明化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性较弱，其IC50为18.9μM～26.9μM；因此，本发明化合物具有选择性丁酰胆碱酶抑制作用。本发明2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物均为选择性金属离子螯合剂。而且经动物体内试验验证，本发明所公开的化合物与模型组比较均具有统计学差异(p<0.05)，对东莨菪碱致小鼠获得记忆障碍具有显著的改善作用。因此，本发明化合物可用于血管痴呆，帕金森，亨廷顿舞蹈症等中枢神经退行性疾病治疗或者预防，尤其适合中重度中枢神经退行性疾病治疗或者预防。
2.本发明原料来源广泛，成本低廉，反应条件温和，操作方便。
附图说明
图1为本发明化合物对东莨菪碱诱导小鼠记忆障碍的影响效果图。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的技术人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物，其化学结构通式如(I)所示：
其中，n、R1、R2的定义见表1。
表1本发明2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物
一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2.0mmol相应的3-羟基苯甲醛(1)、6.0mmol二溴化物(2)、4.0mmol碳酸钾和15mL乙腈加入反应瓶中，加热至65℃反应10小时，反应结束后，经常规处理，用硅胶柱层析纯化(洗脱液：石油醚：丙酮＝50:1v/v)，得相应的烷氧基苯甲醛(3)；
(2)相应的烷氧基苯甲醛(3)2.0mmol，仲胺NR1R2(4)2.5mmol和3.0mmol碳酸钾和20mL乙腈加入反应瓶中，加热至65℃反应10小时，经常规处理后，用硅胶柱层析纯化(洗脱液：石油醚：丙酮＝30:1v/v)，得相应的胺烷氧基苯甲醛化合物(5)；
(3)2.0mmol相应的胺烷氧基苯甲醛化合物(5)，3.0mmol相应的2-羟基苯乙酮(6)和20mL乙醇加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入50％KOH水溶液10mL，室温搅拌24小时(反应进程用TLC跟踪)，反应结束后，减压蒸干溶剂，残余物中加入30mL去离子水，用10％HCl调节pH至强酸性，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，用120mL二氯甲烷分三次萃取，有机层合并用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：石油醚：丙酮＝100:1v/v)，得相应的胺烷氧基查尔酮(7)；
(4)2.0mmol相应的胺烷氧基查尔酮(7)，0.1mmol Pd/C和10mL乙醇加入反应瓶中，H2气氛下室温反应32h小时，反应结束后，减压蒸干溶剂，残余物中加入30mL去离子水，用100mL二氯甲烷分三次萃取，有机层合并用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：石油醚：丙酮＝75:1v/v)，得相应的2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物(I)，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证：所得目标物的纯度经HPLC测定均大于97％。
生物活性测试
(1)2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物(I)对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性
向96孔板中依次加入1.0mmol/L碘化硫代乙酰胆碱或硫代丁酰胆碱(均购自Sigma公司)30μL，pH8.0的PBS缓冲液40μL，待测化合物溶液20μL(DMSO含量小于1％)和10μL电鳗乙酰胆碱酯酶(EeAChE)或马血清丁酰胆碱酯酶(eqBuChE)，加毕混匀后，37℃孵育15min，向各孔中加入质量分数为0.2％的5,5'-二硫代-双(2-硝基)苯甲酸(DTNB，购自Sigma公司)溶液30μL显色，用酶标仪测定412nm处各孔的光密度(OD值)，与不加待测样品的空白孔比较，计算化合物对酶的抑制率[酶抑制率＝(1－样品组OD值/空白组OD值)×100％]；选择化合物的五至六个浓度，测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶的抑制率线性回归，求得50％抑制率时的摩尔浓度即为该化合物的IC50，结果见表2。
表2本发明化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性测试结果
注：选择指数SI＝IC50(AChE)/IC50(BuChE)。
测定结果表明，阳性对照药物——donepezil对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制的IC50为0.019μM和4.76μM，本发明化合物对丁酰胆碱酯酶的IC50为0.029μM～0.72μM，具有显著抑制作用，较donepezil对丁酰胆碱酯酶抑制作用好；对乙酰胆碱酯酶具有中等或较弱的抑制活性，其IC50为18.9μM～26.9μM。本发明化合物具有选择性丁酰胆碱酶抑制作用。
(2)2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物(I)与金属离子络合作用的测定
用甲醇溶解CuCl2·2H2O、ZnCl2、FeSO4·7H2O、AlCl3及待测化合物，配成75μmol/L的溶液，向96孔板中加入100μL待测化合物溶液和100μl金属离子溶液，混匀，室温静置30分钟，在多功能酶标仪上记录200-600nm范围内的紫外吸收曲线，并以100μL待测化合物溶液和100μL甲醇混合液为对照，观察金属离子与待测化合物混合液的最大吸收峰的红移现象及最大吸收峰的强度。
测定结果表明，本发明2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物均为选择性金属离子螯合剂，对中枢神经退行性疾病治疗具有重要的意义。
(3)2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物(I)对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的影响
60只小鼠，18～22g，雌雄各半，按体重随机分为6个组，即正常组、模型组、多奈哌齐组(5mg·kg-1)、受药高剂量组(20mg·kg-1)、受药中剂量组(10mg·kg-1)和受药低剂量组(5mg·kg-1)。每组小鼠按给药剂量分上下午给药，连续给药3次，除正常组以外其他各组腹腔注射东莨菪碱3mg·kg-1。末次给药后50min进行造模，造模后20min进行跳台法训练，将动物放入反应箱内适应3min，然后立即通以36V交流电，训练5min，并记录每次小鼠受到电击的次数(错误次数)，并由此作为学习成绩。24h后进行测试，每只小鼠测定5min，记录受到电击的动物数及第一次跳下平台的潜伏期以及5min内的错误次数，结果见图1。
测定结果表明，与正常组(163.9sec)相比，模型组潜伏期(78.6sec)显著降低(p<0.01)，当给予5mg/kg多奈哌齐时，潜伏期增加到158.2sec(p<0.01)，说明造模成功；相对于模型组，本发明化合物I-35高、中剂量组潜伏期分别增加到了147.3sec(p<0.05)和153.1sec(p<0.05)，中等剂量组潜伏期更长，说明本发明所公开的化合物能够改善东莨菪碱致小鼠获得记忆障碍，与模型组比较均具有统计学差异。

Claims (10)

1.一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物，其特征在于，其化学结构通式如(I)所示：
其中，n为2-12；
R1、R2各自独立地表示C1～C12烷基、C3～C8环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，但R1和R2不同时为H；或者NR1R2表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C1～C12烷基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C1～C12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基。
2.根据权利要求1所述的2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物，其特征在于，所述的取代苄基或者取代苯基是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羟基和氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。
3.一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以3-羟基苯甲醛为起始原料，在第一溶剂和第一碱性条件下，与二溴化物反应，得到溴烷氧基苯甲醛；
(2)溴烷氧基苯甲醛在第二溶剂和第二碱性条件下与仲胺反应，得到胺烷氧基苯甲醛；
(3)胺烷氧基苯甲醛与2-羟基苯乙酮在第三溶剂和第三碱性条件下，得到胺烷氧基查尔酮；
(4)胺烷氧基查尔酮中加入Pd/C，氢气气氛下，在第四溶剂条件下，催化氢化得到2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物。
4.根据权利要求3所述的2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的第一溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、C1-8醇或者C5-8烷烃；
步骤(1)所述的第一碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种；
步骤(1)所述的3-羟基苯甲醛、二溴化物、碱的摩尔投料比为1.0:1.0～50.0:1.0～100.0，反应温度为-20℃～130℃，反应时间为1～120h。
5.根据权利要求3所述的2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的第二溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、C1-8醇或者C5-8烷烃；
步骤(2)所述的第二碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种；
步骤(2)所述的溴烷氧基苯甲醛、仲胺、碱的摩尔投料比为1.0:1.0～50.0:1.0～100.0，反应温度为-20℃～130℃，反应时间为1～120h。
6.根据权利要求3所述的2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的第三溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、C1-8醇或者C5-8烷烃；
步骤(3)所述的第三碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种；
步骤(3)所述的胺烷氧基苯甲醛、2-羟基苯乙酮、碱的摩尔投料比为1.0:1.0～50.0:1.0～100.0，反应温度为-20℃～130℃，反应时间为1～120h。
7.根据权利要求3所述的2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的第四溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、C1-8醇或者C5-8烷烃；
步骤(4)所述的胺烷氧基查尔酮、Pd/C的摩尔投料比为1.0:0.01～1.0，反应温度为-20℃～100℃，反应时间为1～120h。
8.一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物药学上可接受的盐，其特征在于，2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药学上可接受的盐，所述的盐为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸的盐。
9.一种治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物组合物，包括2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物或其药学上可接受的盐，所述2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物或其药学上可接受的盐重量含量为2％～99.5％。
10.一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途。
CN201910619760.3A 2019-07-10 2019-07-10 一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途 Active CN110272349B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910619760.3A CN110272349B (zh) 2019-07-10 2019-07-10 一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910619760.3A CN110272349B (zh) 2019-07-10 2019-07-10 一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110272349A true CN110272349A (zh) 2019-09-24
CN110272349B CN110272349B (zh) 2022-01-07

Family

ID=67964238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910619760.3A Active CN110272349B (zh) 2019-07-10 2019-07-10 一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110272349B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115124409A (zh) * 2022-05-30 2022-09-30 山东科源制药股份有限公司 一种盐酸普罗帕酮中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106878A (en) * 1989-07-27 1992-04-21 Hoffmann-La Roche Inc. Use of substituted aminoalkoxybenzene derivatives in the control or prevention of fungal infections
US20050227990A1 (en) * 2002-05-17 2005-10-13 Lica Pharmaceuticals A/S Aminoalkoxy-functional chalcones
CN105439876A (zh) * 2014-09-19 2016-03-30 四川大学 2-羟基查尔酮胺类化合物、其制备方法和用途
CN105481706A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 四川大学 一类2-羟基查尔酮类化合物、其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106878A (en) * 1989-07-27 1992-04-21 Hoffmann-La Roche Inc. Use of substituted aminoalkoxybenzene derivatives in the control or prevention of fungal infections
US20050227990A1 (en) * 2002-05-17 2005-10-13 Lica Pharmaceuticals A/S Aminoalkoxy-functional chalcones
CN105439876A (zh) * 2014-09-19 2016-03-30 四川大学 2-羟基查尔酮胺类化合物、其制备方法和用途
CN105481706A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 四川大学 一类2-羟基查尔酮类化合物、其制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SILVIA MARQUINA等: "Design, synthesis and QSAR study of 2′-hydroxy-4′-alkoxy chalcone derivatives that exert cytotoxic activity by the mitochondrial apoptotic pathway", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
ZHIPEI SANG等: "Design, synthesis, in-silico and biological evaluation of novel chalcone-O-carbamate derivatives as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer"s disease", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
陈琳 等: "查尔酮衍生物在阿尔茨海默病治疗和诊断中的研究进展", 《药学进展》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115124409A (zh) * 2022-05-30 2022-09-30 山东科源制药股份有限公司 一种盐酸普罗帕酮中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110272349B (zh) 2022-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103087024B (zh) 一类黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN105439876B (zh) 2‑羟基查尔酮胺类化合物、其制备方法和用途
CN105481796B (zh) 一类氨基甲酸查尔酮酯类化合物、其制备方法和用途
CN105481706A (zh) 一类2-羟基查尔酮类化合物、其制备方法和用途
US20190083420A1 (en) Methods of using (2r, 6r)-hydroxynorketamine and (2s, 6s)-hydroxynorketamine in the treatment of depression, anxiety, anhedonia, fatigue, suicidal ideation, and post traumatic stress disorders
CN103113340A (zh) 一类金雀异黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN106632181A (zh) 噢哢曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
CN105646417A (zh) 一类4-羟基噢哢类化合物、其制备方法和用途
CN106831799B (zh) 羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
CN109824637A (zh) 一种茚酮查尔酮氨基甲酸酯类化合物及其制备方法和用途
CN104812754A (zh) 四氢原小檗碱化合物及其在治疗神经、精神和退行性神经疾病中的应用
CN110272349A (zh) 一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途
CN109651321A (zh) 一种芹菜素-o-烷基胺类化合物、制备方法和应用
CN109734614A (zh) 3-羟基查尔酮曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
CN105622488A (zh) 一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途
CN110240549A (zh) 一种胺烷氧基查尔酮化合物及其制备方法和用途
CN109761945A (zh) 一种柚皮素-o-烷基胺类化合物、制备方法和应用
CN106831714B (zh) 一种四氢异喹啉化合物及其制备方法和用途
CN108586335A (zh) 2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-o-氨基甲酸酯化合物及其制备方法
CN110305087A (zh) 一种5,6-二甲氧基茚酮化合物及其制备方法和用途
CN106632191B (zh) 高异黄酮曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
CN109851527A (zh) 一种多靶点氨基甲酸酯类化合物及其制备方法和用途
CN109678795A (zh) 4-氨基甲酸酯-阿魏酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN109761883A (zh) 一种4-氨基甲酸酯-肉桂酰胺-4-苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途
CN106798743B (zh) (n-异丙基哌嗪基)-2-羟基苯甲酰胺化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant