CN110251724A - 一种载阿霉素的磁性pmma骨水泥及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，它是由固相和液相混合后固化而成；其中，所述固相由PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰、Fe3O4纳米粒子和阿霉素组成；所述液相由MMA单体和N,N‑二甲基对甲苯胺组成。本发明制备的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥对骨肿瘤有良好的治疗效果，能够完全杀死肿瘤，不复发；同时能够有效抑制骨肿瘤的转移。此外，本发明制备的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥机械性能良好，能够为缺损的骨组织提供可靠的机械支持，有利于骨组织的恢复，提供满意的治疗效果。

Description

一种载阿霉素的磁性PMMA骨水泥及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种载阿霉素的磁性PMMA骨水泥及其制备方法和用途。
背景技术
骨肿瘤是一种常见的肿瘤，其死亡率极高，严重威胁着患者的生命。同时，骨肿瘤会引起许多灾难性的骨相关事件，如无法忍受的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、骨畸形和高钙血症。此外，随着骨骼病变，其支撑力逐渐丧失，导致患者无法站立，甚至无法躺在床上。这些并发症显著降低了患者的生活质量，进一步增加死亡率。手术切除是原发性骨肿瘤的传统选择，然而，截肢等巨大的创伤对患者的身心都是一个巨大的挑战。因此，有必要发展一种微创或无创的骨肿瘤治疗方法。
目前椎体成形术(PVP)和后凸成形术(PKP)等微创临床手术被用于治疗病理性骨折以缓解疼痛，这些微创临床手术旨在缓解疼痛、提高生存时间和生活质量、降低骨肿瘤负荷，但难以彻底地清除肿瘤细胞，无法根治骨肿瘤。放疗和化疗是治疗骨肿瘤常用的方法，但骨的微环境为肿瘤细胞提供了一个保护性凹室，因此放疗和化疗的治疗效果不好。
热疗也是一种治疗肿瘤的方法，其目的是提高肿瘤组织的温度，有效地直接破坏肿瘤细胞。其中，高热被认为是最有效的治疗方法之一，高热通常包括射频、微波和高强度聚焦超声，但是，这些治疗方法可能导致骨肿瘤不完全消融，最终出现意想不到的肿瘤残留、复发和转移。而基于功能性纳米粒子热转化的光热疗法也可能导致肿瘤细胞死亡，但光穿透深度的限制严重制约了光热疗法的应用。此外，上述方法不能快速修复骨缺损，为实现快速的生理功能恢复提供可靠的机械支持。
因此，亟需研究一种既能够有效诱导肿瘤细胞死亡，肿瘤细胞不会复发，不会转移，又能填补、快速修复骨缺损的材料，用于骨肿瘤的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种载阿霉素的磁性PMMA骨水泥及其制备方法和用途。
本发明提供了一种载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，它是由固相和液相混合后固化而成；其中，所述固相由PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰、Fe3O4纳米粒子和阿霉素组成；所述液相由MMA单体和N,N-二甲基对甲苯胺组成。
进一步地，所述固相中，PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰的重量配比为10～20:10～20:0.1～0.5，阿霉素的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的1～5％，Fe3O4纳米粒子的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的2％～20％。
进一步地，所述PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰的重量配比为14.2:11.7:0.1；所述阿霉素的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的1％；所述Fe3O4纳米粒子的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的2.5％～10％。
进一步地，所述Fe3O4纳米粒子的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的7.5％。
进一步地，所述液相中，MMA单体和N,N-二甲基对甲苯胺的质量比为40～50:1；优选地，MMA单体和N,N-二甲基对甲苯胺的质量比为46:1。
进一步地，所述固相中PMMA粉末和液相中MMA单体的质量比为1.3～1.6:1；优选地，所述所述固相中PMMA粉末和液相中MMA单体的质量比为1.54～1.55:1。
进一步地，所述Fe3O4纳米粒子的粒径为20～50nm。
进一步地，所述固化为室温下固化。
本发明还提供了一种前述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的制备方法，它包括以下步骤：
(1)将PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰粉末、Fe3O4纳米粒子和阿霉素混合均匀，得到固相；
(2)将MMA单体和N,N-二甲基对甲苯胺混合均匀，得到液相；
(3)将步骤(1)得到的固相与步骤(2)得到的液相混合均匀，固化后，即得；
优选地，步骤(3)中，所述固化为室温下固化。
本发明还提供了前述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的在制备治疗骨肿瘤材料中的用途。
本发明制备的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥对骨肿瘤有良好的治疗效果，能够完全杀死肿瘤，不复发；同时能够有效抑制骨肿瘤的转移。此外，本发明制备的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥机械性能良好，能够为缺损的骨组织提供可靠的机械支持，有利于骨组织的恢复，提供满意的治疗效果。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为不同Fe3O4磁性纳米粒子含量、不同剂量以及不同加热时间的DOX/PMMA-Fe3O4体外加热实验结果。
图2为同体积不同Fe3O4磁性纳米粒子含量的DOX/PMMA-Fe3O4体外盐水加热实验结果。
图3为7.5％Fe3O4磁性纳米粒子含量不同体积的DOX/PMMA-Fe3O4体外盐水加热实验结果。
图4为DOX/PMMA-Fe3O4的抗压强度测试结果；A：DOX/PMMA-Fe3O4的压缩强度结果；B：DOX/PMMA-Fe3O4的压力结果。
图5为DOX/PMMA-Fe3O4的扫描电镜图像；图A放大倍数为30000倍，图B放大倍数为3000倍。
图6为DOX/PMMA-Fe3O4磁滞曲线图。
图7为磁加热组与未加热组的DOX释放-时间曲线。
图8为暴露于交变磁场中10s(a)，20s(b)，30s(c)及40s(d)后倒置荧光显微镜图像。
图9为不同剂量DOX/PMMA-7.5c的体外牛肝加热图。
图10为不同剂量DOX/PMMA-7.5c的体外牛肝加热曲线。
图11为牛肝消融后坏死体积测量。
图12为不同剂量DOX/PMMA-7.5c体外加热后的牛肝坏死体积。
图13为CT引导下穿刺注射。
图14为交变磁场下消融。
图15为兔胫骨平台vx2肿瘤模型大体照(左)与局部照(右)。
图16为磁热-化疗联合治疗组的肿瘤表面温度曲线。
图17为磁热-化疗联合治疗组的热红外图像。
图18为磁热化疗组、单纯磁热组及单纯化疗组治疗28d后的肿瘤大体照。
图19为单纯化疗组、单纯磁热组、磁热-联合组及对照组的治疗前后CT。
图20为对照组兔肺脏和肾脏的转移。
图21为各组兔膝直径(28d)。
图22为各组兔骨缺损体积(28d)。
图23为各组兔体重(28d)。
图24为各组兔死亡率(28d)。
图25为各组脏器转移情况(28d)。
具体实施方式
主要试剂及仪器
(1)试剂：Fe3O4磁性纳米粒子(成都艾科达化学试剂有限公司)、聚甲基丙烯酸甲酯粉末(PMMA粉末，德国Heraeus公司)、甲基丙烯酸甲酯单体(MMA单体，德国Heraeus公司)、阿霉素(DOX，百灵威公司)、无菌PBS(成都化学试剂有限公司)、戊巴比妥(上海科丰化学试剂有限公司)、4％多聚甲醛(Boster Biological Technology)、明胶海绵(中国江西祥恩医疗科技发展有限公司)。
(2)仪器：扫描电子显微镜(SEM，美国Ametek)、综合物性测量系统(美国QuantumDesign)、电子天平(上海精密科学仪器)、磁感应加热仪(磁热仪，自主研发)、红外成像仪(美国Fluke公司)、倒置荧光显微镜(奥林巴斯)、CT(日本东芝公司)。
统计学分析
具体实施方式中测量数据结果用均数±标准差(X±S)表示，组间方差齐时采取方差分析(ANOVA)比较各组间均数差异；若方差不齐，则采用Wilcoxon秩和检验进行分析，P值小于0.05时认为有统计学差异。统计学分析均使用SPSS软件19.0版本(SPSS,Inc.,Chicago,Illinois)。
本发明中Fe3O4纳米粒子的粒径为20～50nm。
实施例1、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的制备
用天平称取PMMA粉末14.2g、二氧化锆粉末11.7g、过氧化苯甲酰粉末0.1g，将上述三种物质混合，得到26g PMMA混合粉末。称取9.2g MMA单体和0.2g N,N-二甲基对甲苯胺，将上述两种物质混合，得到MMA混合液体。称取DOX和Fe3O4磁性纳米粒子，DOX质量是PMMA混合粉末质量的1％，Fe3O4磁性纳米粒子质量是PMMA混合粉末质量的2.5％。采用机械振动法将上述PMMA混合粉末、DOX和Fe3O4磁性纳米粒子混合，得DOX/Fe3O4/PMMA混合粉末。将DOX/Fe3O4/PMMA混合粉末与MMA混合液体混合，得载DOX并含2.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆，骨水泥浆室温下固化，制备得到载DOX并含2.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥(DOX/PMMA-2.5c)。
实施例2、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的制备
用天平称取PMMA粉末14.2g、二氧化锆粉末11.7g、过氧化苯甲酰粉末0.1g，将上述三种物质混合，得到26g PMMA混合粉末。称取9.2g MMA单体和0.2g N,N-二甲基对甲苯胺，将上述两种物质混合，得到MMA混合液体。称取DOX和Fe3O4磁性纳米粒子，DOX质量是PMMA混合粉末质量的1％，Fe3O4磁性纳米粒子质量是PMMA混合粉末质量的5％。采用机械振动法将上述PMMA混合粉末、DOX和Fe3O4磁性纳米粒子混合，得DOX/Fe3O4/PMMA混合粉末。将DOX/Fe3O4/PMMA混合粉末与MMA混合液体混合，得载DOX并含5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆，骨水泥浆室温下固化，制备得到载DOX并含5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥(DOX/PMMA-5c)。
实施例3、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的制备
用天平称取PMMA粉末14.2g、二氧化锆粉末11.7g、过氧化苯甲酰粉末0.1g，将上述三种物质混合，得到26g PMMA混合粉末。称取9.2g MMA单体和0.2g N,N-二甲基对甲苯胺，将上述两种物质混合，得到MMA混合液体。称取DOX和Fe3O4磁性纳米粒子，DOX质量是PMMA混合粉末质量的1％，Fe3O4磁性纳米粒子质量是PMMA混合粉末质量的7.5％。采用机械振动法将上述PMMA混合粉末、DOX和Fe3O4磁性纳米粒子混合，得DOX/Fe3O4/PMMA混合粉末。将DOX/Fe3O4/PMMA混合粉末与MMA混合液体混合，得载DOX并含7.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆，骨水泥浆室温下固化，制备得到载DOX并含7.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥(DOX/PMMA-7.5c)。
实施例4、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的制备
用天平称取PMMA粉末14.2g、二氧化锆粉末11.7g、过氧化苯甲酰粉末0.1g，将上述三种物质混合，得到26g PMMA混合粉末。称取9.2g MMA单体和0.2g N,N-二甲基对甲苯胺，将上述两种物质混合，得到MMA混合液体。称取DOX和Fe3O4磁性纳米粒子，DOX质量是PMMA混合粉末质量的1％，Fe3O4磁性纳米粒子质量是PMMA混合粉末质量的10％。采用机械振动法将上述PMMA混合粉末、DOX和Fe3O4磁性纳米粒子混合，得DOX/Fe3O4/PMMA混合粉末。将DOX/Fe3O4/PMMA混合粉末与MMA混合液体混合，得载DOX并含10％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆，骨水泥浆室温下固化，制备得到载DOX并含10％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥(DOX/PMMA-10c)。
以下通过具体试验例证明办本发明的有益效果。
试验例1、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的体外盐水加热试验
1、试验方法
将实施例1～4制备的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥(DOX/PMMA-2.5c、DOX/PMMA-5c、DOX/PMMA-7.5c、DOX/PMMA-10c)制成具有相同体积的小球状(100μL)，在室温下干燥24小时，然后放入eppendorf试管(2.0ml，含1.5ml盐水溶液)。将上述四个试管放入自制的磁热仪(频率：626kHz，输出电流28.6A，3cm线圈)中进行加热，每隔10s用红外成像仪记录盐水的表面温度。同时采用上述方法进行实验，测量不同体积的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥(DOX/PMMA-Fe3O4：50μl，100μl及150μl)体外盐水加热的表面温度。通过Analyzir 7.1软件分析温度图像，并得出最佳的DOX/PMMA-Fe3O4体积和最佳的Fe3O4比例。
2、试验结果
体外盐水加热实验结果见图1～图3。由图1可知：将DOX/PMMA-Fe3O4置于交变磁场中加热，随着加热时间的延长，盐水的温度明显升高，这说明DOX/PMMA-Fe3O4具有明显的磁热性能。进一步分析其温度曲线，随着Fe3O4含量的增加，同体积(100μl)四种不同含Fe3O4比例的DOX/PMMA-Fe3O4(DOX/PMMA-2.5c、DOX/PMMA-5c、DOX/PMMA-7.5c、DOX/PMMA-10c)，在加热180s后温度分别达到41.6±0.3℃、59.6±1.1℃和81.1±3.1℃和118.4±24.4℃(P<0.05)(见图2)。而50μl和150μl的DOX/PMMA-7.5c，在交变磁场中加热180s后温度分别上升到68.1±6.9℃和98.5±5.3℃(p<0.05)(见图3)。体外加热试验结果表明，在交变磁场下，DOX/PMMA-Fe3O4能够产热，其温度的高低与铁含量的多少及加热时间长短呈正相关。DOX/PMMA-7.5c产热效率适中，为最优组，用于下一步实验。
试验例2、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的抗压强度的评价
1、试验方法
试验组：实施例3制备含7.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥(DOX/PMMA-7.5c)。
对照组：称取PMMA粉末14.2g、二氧化锆粉末11.7g、过氧化苯甲酰粉末0.1g，将上述三种物质混合，得到26g PMMA混合粉末。称取9.2g MMA单体和0.2g N,N-二甲基对甲苯胺，将上述两种物质混合，得到MMA混合液体。将PMMA混合粉末与MMA混合液体混合，得到不含DOX和Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆，将骨水泥浆干燥24h，制备得到不含DOX和10％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥(PMMA)。
将试验组和对照组的骨水泥均制成直径6mm，高12mm的骨水泥柱，将以上骨水泥柱分别进行抗压强度测试(日本岛津公司)，每组共3个平行样。
2、试验结果
抗压强度测试结果由图4所示。通过抗压强度实验可知，DOX/PMMA-7.5c骨水泥柱和单纯PMMA骨水泥柱的最大抗压力分别为：2156.00±67.51N，2323.33±188.00N(图4B)；抗压强度分别为76.29±2.39MPa，82.21±6.65MPa(图4A)(p>0.05)，二者无统计学差异，且两种骨水泥柱的最大抗压力均大于2000N，最大抗压强度均大于70MPa，符合ISO5833：2002(E)标准。说明本发明制备的DOX/PMMA-7.5c具有很好的抗压强度，能够满足骨缺损处的需求，为实现快速的生理功能恢复提供可靠的机械支持。
试验例3、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥形态学研究
1、试验方法
取实施例3制备的含7.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆1mL，将其涂抹于载玻片上，室温下固化后，将其干燥24h，得到DOX/PMMA-7.5c，采用扫描电子显微镜(Ametek，EDAX，S-3700，371027-02，美国)对其细微结构进行观察。
2、试验结果
扫描电子显微镜观察结果如图5所示。鹅卵石状材料为PMMA的固相(见图5A)，其分布紧密，而Fe3O4纳米粒子贴附在PMMA的表面，呈均匀性致密小点，呈明亮白色(见图5B)，图像显示Fe3O4纳米粒子均匀地分布于载有阿霉素的PMMA中。阿霉素和Fe3O4纳米粒子在不破坏其原始结构的情况下分布在PMMA基体中，在这种稳定的内部结构下，材料几乎不会从肿瘤组织或凝固材料中逸出，提高了其生物安全性。
试验例4、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥磁滞曲线的研究
1、试验方法
取实施例3制备的含7.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆1mL，室温下固化后，将其干燥24h，再将其研磨成粉末，采用综合物性测量系统(美国Quantum Design)在室温下对其进行磁滞曲线的检测。
2、试验结果
本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥磁滞曲线如图6所示。图6闭合的磁滞曲线图显示本发明DOX/PMMA-Fe3O4为铁磁性物质，其磁化强度与矫顽力分别为-0.32emug-1和61.50e。
试验例5、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的放热性、注射性和凝固性评价
1、试验方法
取实施例3制备的含7.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆1mL，然后将0.2ml骨水泥浆注入1ml注射器中。按照ISO5833:2002(e)的规定，在材料中心插入一个热电偶(K型，1级，直径0.25mm)，每隔10s记录瞬时的温度值。记录该复合物由室温到达tmax所用的时间。
采用“可注射性百分比”法对含7.5％Fe3O4磁性纳米粒子的PMMA骨水泥浆的可注射性进行评价。将该骨水泥浆注入1ml注射器中(针的内径为1.2mm)。挤压力用力传感器以15mm/min的速度推注。当挤压力达到70N或挤出整个骨水泥浆(1ml)时，注射停止。
注射百分比按以下公式计算：注射百分比＝(Vin/V总)×100％。Vin：注射器注出PMMA的体积。V总：注射前注射器中PMMA的总体积(体积：1ml)。
缓慢将其注射入生理盐水内，观察其液固相变的过程。待固化后，用镊子将DOX/PMMA-Fe3O4取出判断其凝固性。
2、试验结果
DOX/PMMA-Fe3O4的可注射性是维持其治疗效果的重要特性之一。DOX/PMMA-7.5c可注射性比为88.1±5.6％，注射方便。即使是注入水中后，它仍然能稳定聚合，并由液态变为固态。通过对DOX/PMMA-Fe3O4的可注射性进行研究，证明DOX/PMMA-Fe3O4能够顺利注入骨组织。
当DOX/PMMA-7.5c发生液固相变，固化后的骨水泥复合物能够维持其形态，不会发生崩解和溃散，用镊子可将固态骨水泥复合物从生理盐水中取出。说明DOX/PMMA-Fe3O4在松质骨中能发生聚合反应而凝固，之后将维持其形态。这使得Fe3O4纳米粒能够快速地被PMMA所包裹，降低了Fe3O4纳米粒流入邻近组织或进入血液的可能性，提高了使用的安全性。
试验例6、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的DOX释放试验
1、试验方法
(1)DOX在体外的释放实验
选取100μL的DOX/PMMA-7.5c与pH为5的磷酸盐缓冲液加入到透析袋中，配制成30ml磷酸盐缓冲液加入到一个45ml的离心管中，保持37℃室温，放置在摇床(100r/min)上，每隔30min取1ml混合液样本，取样后再加入1ml磷酸盐溶液保持总量不变，在0.5h,2h,6h和21h时将离心管置于交变磁场中加热10s后，分别通过使用紫外分光光度法测定所有样本中DOX的紫外吸收峰来评估DOX的释放效果，DOX的累计释放量以时间为函数计算。用未加磁场的DOX/PMMA-7.5c的样本作为DOX释放的对照组，分别使用紫外分光光度法测定样本中DOX的释放量。
(2)DOX在离体牛肝中的释放实验
将100μl实施例3制备的PMMA骨水泥浆注射进新鲜牛肝组织(2cm×2cm×2cm)中，室温下固化后，放置在外加交变磁场下加热，在不同时段(10s，20s，30s，40s)分别选取消融中心1cm处组织做快速冰冻切片，使用倒置荧光显微镜观察其中的阿霉素荧光强度，从而评估外加交变磁场对DOX在离体牛肝组织内的释放及分布。
2、试验结果
(1)DOX在体外的释放实验
将样本放置于外加交变磁场中10s后，21hDOX释放比达到(88.6±0.9)％，而非加热组DOX释放比为(49.4±0.7)％。说明磁热有利于DOX/PMMA-7.5c中DOX的释放(如图7所示)。
(2)DOX在离体牛肝中的释放实验
从倒置荧光显微镜(目镜10倍，物镜20倍)的观察结果可以发现，随着暴露于交变磁场的时间的延长，牛肝消融中心远端1cm处的荧光信号也不断增强，说明DOX的释放与扩散和加热的时间呈正相关(图8所示)。在交变磁场中产生的磁热效应有利于DOX在离体牛肝组织中的释放与扩散。
试验例7、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的的离体牛肝消融实验
1、试验方法
将实施例3不同剂量(50μl,100μl,150μl,200μl)的PMMA骨水泥浆通过注射器注入到2cm×2cm×2cm的新鲜牛肝组织块中，室温下固化后，将组织块放到外加交流磁场中，每隔10s记录组织块的温度变化。将实施例3不同剂量(50μl,100μl,150μl,200μl)的PMMA骨水泥浆通过注射器注射，每个剂量注射入4块新鲜牛肝组织，室温下固化后，分别置于交变磁场加热180s，并从90s起，每隔30s取出1块牛肝从中部将其切成两半，用数码相机拍照并记录消融的牛肝组织的直径，重复测量3次，取平均值，并进一步计算牛肝的坏死体积。
平均消融组织距离通过以下公式计算：Da＝DL*DS/2；
Da：烧蚀直径(mm)；
DL：消融组织的最长直径；
DS：消融组织的最短直径；
消融牛肝体积(V)：2/3πDa3。
2、试验结果
注入不同剂量(50μl,100μl,150μl,200μl)的DOX/PMMA-7.5c后，在外加交变磁场的作用下，随着加热时间的延长，牛肝组织表面的温度也随之上升，且剂量越大，其牛肝表面温度越高(图9，图10)。不同剂量(50μl,100μl,150μl,200μl)的DOX/PMMA-7.5c在加热180s后温度分别为28.1±0.8℃，46.4±5.3℃，63.4±5.6℃及79.7±3.1℃。其对应牛肝的消融体积在180s分别为0.41±0.08cm3,1.21±0.11cm3,1.89±0.19cm3,4.34±0.38cm3(图11，图12)。因此，100μlDOX/PMMA-7.5c的产热温度及坏死面积适中，因此可用于下一步体内实验。
试验例8、本发明载阿霉素的磁性PMMA骨水泥磁热－化疗协同治疗骨肿瘤的研究
1、试验方法
(1)兔胫骨平台VX2肿瘤模型的构建
实验用新西兰大白兔(重庆医科大学动物实验中心)，2个月大，体重2.0-2.5公斤，性别不限。所有实验兔在麻醉前6h禁止进食和饮水，记录体重并做皮肤准备。
将VX2肿瘤种植于新西兰大白兔大腿肌肉内用于传代，常规消毒，无菌条件下将瘤体坏死组织与外部健康肌肉组织交界处生长旺盛的鱼肉样肿瘤组织进行手术剥离，将肿瘤组织切成小块(约1mm3)，浸泡在冰浴中，将明胶海绵(中国江西祥恩医疗科技发展有限公司)剪为2.0mm3左右碎块置于5mlNaCl溶液中。用同轴针经皮穿刺法构建兔胫骨平台肿瘤模型，3％戊巴比妥溶液对实验家兔进行耳缘静脉注射麻醉，麻醉剂量为30mg/kg，将备用的2块肿瘤碎块和1块明胶海绵(肿瘤块在下，明胶海绵在上)置于穿刺针内，然后用骨髓穿刺针(内径1mm、外径1.2mm)从胫骨平台内侧缘中份以下约2mm处，垂直内侧面穿刺进入平台松质骨内，穿刺深度约为7mm，拔出针内芯，用K氏针(直径1mm)的钝头将瘤块送入胫骨平台的松质骨中，拔出穿刺针，按压穿刺点5分钟，止血并防止肿瘤组织流出。造模10d后，对模型兔进行CT扫描观察肿瘤生长情况。
(2)磁热－化疗协同治疗骨肿瘤的研究
将40只模型兔随机分为4组，每组10只，在造模10d后进行干预，按照干预方式的不同，分为对照组，单纯化疗组，单纯磁热疗组以及磁热-化疗联合组。磁热-化疗联合组：通过耳缘静脉用3％戊巴比妥纳进行全身麻醉，在CT引导下，将100μlDOX/PMMA-7.5c注射入磁热-化疗联合组兔肿瘤模型中(图13)；单纯磁热组：注射入00μl不载阿霉素的PMMA-7.5c(制备方法与本发明相同，只是不添加DOX)；单纯化疗组：注射入等剂量载阿霉素的DOX/PMMA(制备方法与本发明相同，只是不添加Fe3O4磁性纳米粒子)；对照组：仅注入100μl生理盐水。注射后对模型兔进行CT扫描观察骨水泥的分布。将4组模型兔腿部的肿瘤部位放入交变磁场中加热90s(图14)，用红外成像仪连续测量胫骨平台的表面皮肤温度。治疗后即刻、第7d、第14d、第21d、第28d时，通过CT扫描观察肿瘤生长情况。在实验结束时(第28d)，通过CT扫描测量肿瘤引起骨质破坏体积，用尺测量患肢膝直径大小，评价各组兔的肿瘤破坏情况(图15)。在观察期间，解剖所有死亡的肿瘤兔。在实验结束时(第28d)，测量所有存活的兔模型的体重，然后麻醉处死，通过手术解剖评估各重要脏器的肿瘤转移情况。
(3)统计方法
测量结果使用均值±标准差(X±S)表示，组间方差齐时采取方差分析(ANOVA)比较各组间均数差异；若方差不齐，组间差异使用Wilcoxon秩和检验进行分析，P值小于0.05时认为有统计学差异。统计学分析均使用SPSS软件19.0版本(SPSS,Inc.,Chicago,Illinois)。
2、试验结果
(1)磁热时红外显像
热红外图像显示，在外加交变磁场中，单纯磁热疗组及磁热-化疗联合组中的肿瘤可见磁热消融现象。磁热-化疗联合组中胫骨平台的表面皮肤温度与磁场中的加热时间呈正相关，随着加热时间的增加，胫骨平台的表面皮肤温度越高(图17)；对应的时间-温度曲线也显示，当加热在90s时，磁热-化疗联合组温度达到51.0±1.1℃(图16)。单纯磁热组也可观察到类似的现象，当加热在90s时，胫骨平台的表面皮肤温度达到51.4±1.0℃，与磁热-化疗联合组无统计学差异(P＝0.131)。
(2)肿瘤消融后胫骨平台大体解剖结果
在实验结束(28d)时，予以麻醉处死所以的模型兔，并解剖各组的胫骨平台(图18)，发现在单纯磁热组和磁热-化疗联合组的胫骨平台大体剖面上有烧灼的痕迹，出现了组织的碳化，没有见到明显的骨质破坏。而单纯化疗组的大体剖面上没有见到烧灼的痕迹，没有加热的痕迹，可见到骨水泥位于松质骨内，肿瘤组织向周围的组织有侵蚀，但是没有出现胫骨平台的塌陷。考虑磁热疗组与磁热-化疗组暴露于交变磁场90s后，肿瘤表面的温度随着时间逐渐升高，磁热治疗能够杀灭肿瘤的同时也会引起正常组织的损伤，但是三个实验组均有PMMA的支撑，很难出现胫骨平台的塌陷，甚至胫骨近端骨折的出现。
(3)治疗后肿瘤生长情况
在观察期间，由于肿瘤的影响，模型兔出现了体重、影像学和膝关节形态的变化。在对照组，注射前CT图像显示胫骨平台中部密度较低，而在28d相应的冠状重建CT图像(图19)显示胫骨平台松质骨被肿瘤破坏，部分可见明显空洞形成，对照组部分模型兔出现胫骨近端的骨折，引起了患侧膝关节活动受限，注射前和注射后与相比，对照组的连续骨缺损体积显著增加(图22)，磁热-化疗联合组、单纯磁热组、单纯化疗组以及对照组的体积分别为169.83±6.52mm3、174.81±5.33mm3、181.11±7.65mm3和403.02±24.21mm3。胫骨近端周围的软组织也因肿瘤侵袭而明显肿胀，模型兔小腿近端的周长迅速增大，单纯化疗组(3.42±0.04cm)与对照组(3.49±0.04cm)膝直径均较单纯磁热组(2.58±0.02cm)和磁热-化疗联合组(2.63±0.02cm)显著增大(图21)。在随访第28天，磁热-化疗联合组(2.61±0.02kg)的体重显著高于单纯磁热组、单纯化疗组及对照组(分别为2.42±0.02kg，1.84±0.05kg，1.74±0.05kg，P<0.05)(图23)。在肿瘤转移方面，对照组有8只兔出现了肺转移，2只兔出现肾脏转移(图20)，10只兔分别在28天内相继死亡(图24)。单纯化疗组有6只兔出现肺转移，1只兔出现肾转移，有8只在28天内相继死亡(图24)。单纯磁热组有2只兔发生了肺的转移，这两只兔在28天内死亡，1只死于腹泻，1只死于转移(图24)。磁热-化疗联合组没有出现肿瘤远处转移的发生，有2只兔死于腹泻(图24)。对照组，单纯化疗组，单纯磁热疗组及磁热-化疗联合组的远处转移率分别为：100％，70％，20％及0％(图25)。
综上，本发明制备的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥对骨肿瘤有良好的治疗效果，能够完全杀死肿瘤，不复发；同时能够有效抑制骨肿瘤的转移。此外，本发明制备的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥机械性能良好，能够为缺损的骨组织提供可靠的机械支持，有利于骨组织的恢复，提供满意的治疗效果。

Claims (10)

1.一种载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，其特征在于：它是由固相和液相混合后固化而成；其中，所述固相由PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰、Fe3O4纳米粒子和阿霉素组成；所述液相由MMA单体和N,N-二甲基对甲苯胺组成。
2.根据权利要求1所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，其特征在于：所述固相中，PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰的重量配比为10～20:10～20:0.1～0.5，阿霉素的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的1～5％，Fe3O4纳米粒子的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的2％～20％。
3.根据权利要求2所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，其特征在于：所述PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰的重量配比为14.2:11.7:0.1；所述阿霉素的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的1％；所述Fe3O4纳米粒子的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的2.5％～10％。
4.根据权利要求3所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，其特征在于：所述Fe3O4纳米粒子的重量为PMMA粉末、二氧化锆粉末和过氧化苯甲酰总重量的7.5％。
5.根据权利要求1所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，其特征在于：所述液相中，MMA单体和N,N-二甲基对甲苯胺的质量比为40～50:1；优选地，MMA单体和N,N-二甲基对甲苯胺的质量比为46:1。
6.据权利要求1所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，其特征在于：所述固相中PMMA粉末和液相中MMA单体的质量比为1.3～1.6:1；优选地，所述固相中PMMA粉末和液相中MMA单体的质量比为1.54～1.55:1。
7.根据权利要求1～4任一项所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，其特征在于：所述Fe3O4纳米粒子的粒径为20～50nm。
8.根据权利要求1所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥，其特征在于：所述固化为室温下固化。
9.一种权利要求1～8任一项所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)将PMMA粉末、二氧化锆粉末、过氧化苯甲酰粉末、Fe3O4纳米粒子和阿霉素混合均匀，得到固相；
(2)将MMA单体和N,N-二甲基对甲苯胺混合均匀，得到液相；
(3)将步骤(1)得到的固相与步骤(2)得到的液相混合均匀，固化后，即得；
优选地，步骤(3)中，所述固化为室温下固化。
10.权利要求1～8任一项所述的载阿霉素的磁性PMMA骨水泥的在制备治疗骨肿瘤材料中的用途。
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