CN110237086A - 组合物、药物制剂及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种组合物、药物制剂及其用途。该组合物包括：1～5质量份的人参皂苷Rg2，10～20质量份的竹叶黄铜、荭草苷、异荭草苷、牡荆苷和异牡荆苷中的至少一种，15～25质量份的牛磺酸或其药学上可接受的盐。该组合物能够有效的预防和/或治疗心脑血管疾病。

Description

组合物、药物制剂及用途
技术领域
本发明涉及医药领域，特别地，涉及一种组合物，一种药物制剂以及组合物和/或药物制剂的用途。
背景技术
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，中国心脑血管疾病患者预计已经超过2.7亿人。
心脑血管疾病是全身性血管病变或系统性血管病变在心脏和脑部的表现。其病因主要有4个方面：①动脉粥样硬化、高血压性小动脉硬化、动脉炎等血管性因素；②高血压等血流动力学因素；③高脂血症、糖尿病等血液流变学异常；④白血病、贫血、血小板增多等血液成分因素。
高血压、高血脂、血液粘稠、血管壁细胞损伤、糖尿病、吸烟、酗酒、肥胖、年龄、性别、种族等都是与心脑血管疾病相关的危险因素。预防高血压、高血脂和动脉硬化症是预防心脑血管疾病产生和心脑血管意外的最主要途径。
目前一般是心脑血管发生病变之后，再根据不同的心脑血管疾病，给予针对性的治疗药物，以缓解症状，改善预后，预防并发症。目前市场上常用的治疗心脑血管疾病的药物主要分为以下几类：(1)降血压药物：在我国常用的一线降压药主要有利尿药(如氢氯噻嗪、吲达帕胺等)、β受体阻滞剂(如阿替洛尔、卡维地洛等)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(如卡托普利、依那普利等)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)(如坎地沙坦、缬沙坦等)、钙拮抗剂(如硝苯地平、地尔硫卓等)等五大类。(2)降血脂药物：最常用的为他汀类降血脂药物，其它的包括贝特类、烟酸、消胆胺、安妥明、不饱和脂肪酸等。(3)抗血小板药物：抗血小板黏附和聚集的药物，可防止血栓形成，可能有助于防止血管阻塞性病变病情发展，用于预防冠状动脉和脑动脉血栓栓塞。最常用者为阿司匹林，其他尚有氯吡格雷、阿昔单抗、埃替巴肽、替若非班等药。(4)扩张血管药物：用于针对缺血症状的相应治疗，如心绞痛时应用血管扩张剂及β受体阻滞剂等，常用药物有肼苯哒嗪、硝酸甘油、硝普钠、酚妥拉明等。(5)溶血栓和抗凝血药物：溶血栓和抗凝药物对动脉内形成血栓导致管腔狭窄或阻塞者，可用溶解血栓制剂，继而用抗凝药。常用的溶栓药物有尿激酶、链激酶、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂等；常用的抗凝血药物有肝素、依诺肝素比伐卢定等。
心脑血管治疗药物在产生治疗效果的同时，往往会产生一些不良反应，药物副作用已成为影响长期持续治疗和生活质量的重要问题之一。目前，心脑血管疾病的治疗以化学药物治疗为主，往往副作用明显且无法根治心脑血管疾病。例如，抗高血压药物利尿剂主要副作用为一低(低血钾)、三高(升高血脂、血糖、血尿酸)，β-受体阻滞剂有负性心率、负性肌力和负性传导作用，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如厄贝沙坦、缬沙坦等常引起头晕、头痛、心悸等不良反应。
再例如，他汀类药物是目前降血脂最常用药物，他汀类药物具有抑制人体合成胆固醇、降低血中甘油三酯浓度的作用。一般的他汀类药物适用于治疗除纯合子家族性(遗传性)高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症。短期内服用他汀类药物较为安全，长期服用此药则容易产生副作用。所以长期服用此药的患者应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶及肌酸激酶等项目。儿童、孕妇、哺乳期的妇女及存在肝脏病变者禁用他汀类药物。
目前，市场上还没有能够安全有效的预防心脑血管疾病的产品。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中的存在的技术问题之一或者提供一种商业选择。为此，本发明的一个目的是提供一种药物制剂。
依据本发明的一方面，提供一种组合物，所称组合物包括：1～5质量份的人参皂苷Rg2，10～20质量份的竹叶黄铜、荭草苷、异荭草苷、牡荆苷和异牡荆苷中的至少一种，以及15～25质量份的牛磺酸或其药学上可接受的盐。
人参皂苷Rg2能够用于改善心肌缺血和缺氧，利于治疗和预防冠心病；竹叶黄铜、荭草苷、异荭草苷、牡荆苷和异牡荆苷均具有抗自由基和抗氧化的作；牛磺酸在循环系统中可抑制血小板凝集，降低血脂，对心肌细胞有保护作用，利于抗心律失常，能够降低血液中胆固醇含量。
发明人利用中医理论，多次筛选以及比例调整试验，包括体外和体内试验发现，包含上述比例的组分的该组合物能够有效的预防和治疗心脑血管疾病。所称的心脑血管疾病包括一般所说的心脑血管疾病、可能引起心脑血管病的异常症状以及心脑血管疾病并发症，所称的心脑血管疾病包括但不限于高血压、高血脂、血液粘稠、血管壁细胞损伤，动脉粥样硬化、小动脉硬化、动脉炎等血管性异常，高血压等血流动力学异常，高脂血症、糖尿病等血液流变学异常，白血病、贫血、血小板增多等血液成分异常。而且该组合物对心脑血管疾病的疗效显著高于单个组分以及非上述比例的组分组合，且在利用该制剂预防和治疗疾病的过程中无发现毒副作用，适于长期服用。
依据本发明的一方面，还提供一种包含上述组合物的药物制剂。该药物制剂适合口服给药，也适合其他给药方式。剂型包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、脂肪乳、干乳、固体分散体或脂质体。用于口服给药的剂型包括但不限于片剂、胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、泡腾片、包衣片、未包衣片或缓释片。
根据本发明的实施例，上述组合物和/或药物制剂还可以具有下列附加技术特征至少之一：
所称牛磺酸及其药用盐可包括以下至少一种：游离牛磺酸、盐酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、硫酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸二牛磺酸盐、牛磺酸钠盐、牛磺酸镁盐和牛磺酸锌盐。根据本发明的一个实施例，所述牛磺酸或其药学上可接受的盐包括以下至少一种：游离牛磺酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸二牛磺酸盐、牛磺酸钠盐、牛磺酸镁盐和牛磺酸锌盐。
根据本发明的一些实施例，所称组合物和/或药物制剂包括药学上可接受的赋形剂。所称的药学上可接受的赋形剂指在药物制剂中除主药以外的附加物，也称为药用辅料。对药物赋形剂的一般要求是：性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。药学上可接受的赋形剂包括片剂中常使用的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂/成膜材料；中药丸剂中常用的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。
根据本发明的一些实施例，所述药学上可接受的赋形剂选自磷脂、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种、至少两种、至少三种或者全部种类。所称的聚乙烯吡咯烷酮可选自K12、K15、K25、K30、K60和K90中的至少一种；在一个例子中，选择聚乙烯吡咯烷酮K30。所称的聚乙二醇选自PEG2000、PEG4000和PEG6000中的至少一种。
根据本发明的一个实施例，所述药学上可接受的赋形剂包括磷脂，所述磷脂选自大豆磷脂、改性磷脂、氢化大豆磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂和脑磷脂中的至少一种。所称改性磷脂是大豆磷脂经过适度酰化、羟基化改良的磷脂产品。经改性后的磷脂是具有乳化、脱模、速溶及营养强化作用的添加剂。
表面活性剂的分子结构具有两亲性，一端为亲水基团，另一端为疏水基团。根据本发明的一个实施例，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂，所述表面活性剂选自聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种。
根据本发明的一个实施例，所述药学上可接受的赋形剂包括:磷脂100～300质量份，所述磷脂选自大豆磷脂、改性磷脂、氢化大豆磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂和脑磷脂中的至少一种；表面活性剂20～40质量份，所述表面活性剂选自聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种；聚乙烯吡咯烷酮K30100～200质量份；以及交联聚乙烯吡咯烷酮100～200质量份。聚乙烯吡咯烷酮K30一般作为粘合剂，易溶于水和乙醇。交联聚乙烯吡咯烷酮不溶于水和乙醇，吸水后迅速膨胀，主要用作崩解剂。
依据本发明的另一方面，提供一种上述本发明一方面或者任一实施例中的组合物和/或药物制剂在预防和/或治疗心脑血管疾病中的用途。所称的心脑血管疾病包括一般所说的心脑血管疾病、可能引起心脑血管病的异常症状以及心脑血管疾病并发症。包含上述比例的组分的该组合物和/或药物制剂能够有效的预防和治疗心脑血管疾病以及心脑血管相关疾病，而且疗效显著高于单个组分以及非上述比例的组分组合，且用该组合物和/或制剂预防和治疗疾病的过程中无发现毒副作用，适于长期服用。
依据本发明的另一方面，提供一种制备上述一方面或者任一实施例中的药物制剂的方法，所称药物制剂包括上述任一实施例中的组合物，该方法包括：混合所述组合物中的各种组分，以制成所述药物制剂。利用该方法，能够简单快速的制备上述任一实施例中的药物制剂，利于大量生产。
根据本发明的实施例，该制备方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
参考图1，根据本发明的一个实施例，该方法包括：S10使所述组合物中的各种组分溶解于无水乙醇，获得第一混合物；S20干燥所述第一混合物，以获得所述药物制剂。具体地，例如，可将组合物中各个组分分别溶解于无水乙醇或者依次溶解于无水乙醇中，再干燥。可进一步制成片剂、胶囊、药丸、口服液等。所称的乙醇为70％-98％的乙醇水溶液；较佳地，为80％-98％的乙醇水溶液；更佳地，为90％-95％的乙醇水溶液。
参考图2，根据本发明的一个实施例，药物制剂包含的药学上可接受的赋形剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮，该制备方法包括：S100使所述组合物中的除了交联聚乙烯吡咯烷酮以外的各种组分溶解于无水乙醇，获得第二混合物；S200加入交联乙烯吡咯烷酮至所述第二混合物中，混合均匀，获得第三混合物；S300干燥所述第三混合物，以获得所述药物制剂。所称的乙醇为70％-98％的乙醇水溶液；较佳地，为80％-98％的乙醇水溶液；更佳地，为90％-95％的乙醇水溶液。
在一个具体例子中，组合物的主药由人参皂苷Rg2、荭草苷和牛磺酸组成，包含的药学可接受的赋形剂包含磷脂、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)和交联聚乙烯吡咯烷酮，将该药物制剂制成固体或半固体制剂的脂质体，采用下述方法制备而得：将人参皂苷Rg2、荭草苷、牛磺酸、磷脂、表面活性剂和聚乙烯吡咯烷酮K30溶解于无水乙醇，减压干燥至呈粘稠液体，加入交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，继续减压干燥至无水乙醇除尽，以获得脂质体。该药物剂型制备简单，易于给药，利于药剂释放和生物体吸收。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施方式的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是本发明的一个实施例中的药物制剂制备方法的流程图；
图2是本发明的一个实施例中的药物制剂制备方法的流程图；
图3是本发明的一个实施例中的组合物溶液的光谱扫描曲线。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性、相对顺序或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
实施例中的大鼠、细胞、饲料、培养基、试剂和检测仪器等，如无特殊说明，可自行配置或者通过市售途径购买获得。
以下示例1～4中的药物组合物，也称为“联用组”或者“本品”或者“组合物”，组分以及相对质量比例如表1所示。
表1
示例1 示例2 示例3 示例4
人参皂苷Rg2 2 2 2 2
荭草苷 15 10 15 20
牛磺酸 20 20 25 20
豆磷脂 100 100 150 150
吐温80 30 30 30 30
PVPK30 150 120 150 120
PPVP 120 120 160 160
各示例的药物组合物/药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将人参皂苷Rg2、荭草苷、牛磺酸、豆磷脂和PVPK30依次加入乙醇中，搅拌使溶解；(2)搅拌条件下减压干燥至呈粘稠液体，加入交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，继续减压干燥至无水乙醇除尽，即得。
实施例1组合物对大鼠血脂和血液粘度的影响
本试验测试了本组合物对大鼠血脂和血液粘度的影响，以证实组合物具有明显的降血脂和降血液粘度的作用，并证明联用效果明显优于单独使用各组份。
一、实验方法
1.1动物与分组选取SD大鼠48只，雌雄各半，体重200～220g，平衡饮食一周后将其随机分成6组，每组8只，分别为空白对照组(A)、高脂饲料组(B)、高脂饲料人参皂苷Rg2组(C)、高脂饲料荭草苷组(D)、高脂饲料牛磺酸组(E)和高脂饲料联用组(F)，高脂饲料组合物片剂组(G)和高脂饲料组合物脂质体组(H)。其中A组基础饲料喂养并灌胃给予0.9％氯化钠注射液(12ml/kg/d)，B组高脂饲料喂养并灌胃给予0.9％氯化钠注射液(12ml/kg/d)，C组高脂饲料喂养并灌胃给予人参皂苷Rg2(人参皂苷Rg2溶解于0.9％氯化钠注射液，10mg/kg/d)，D组高脂饲料喂养并灌胃给予荭草苷(荭草苷溶解于0.9％氯化钠注射液，75mg/kg/d)，E组高脂饲料喂养并灌胃给予牛磺酸(牛磺酸溶解于0.9％氯化钠注射液，100mg/kg/d)，F组高脂饲料喂养并灌胃给予本品(药物组合物溶解于0.9％氯化钠注射液，人参皂苷Rg210-20mg/kg/d+荭草苷75mg/kg/d+牛磺酸100mg/kg/d)，G高脂饲料喂养并灌胃给予片剂混悬液(片剂研细后混悬于0.9％氯化钠注射液，人参皂苷Rg2 5mg/kg/d+荭草苷37.5mg/kg/d+牛磺酸50mg/kg/d，采用表7片剂2的辅料及制备方法)、H组高脂饲料喂养并灌胃给予脂质体混悬液(脂质体混悬于0.9％氯化钠注射液，人参皂苷Rg25mg/kg/d+荭草苷37.5mg/kg/d+牛磺酸50mg/kg/d，脂质体的制备方法参照上述示例)。片剂处方见表7片剂示例1，脂质体处方见表1的示例1。本品的210-800nm光谱扫描曲线如图3所示。
6组大鼠饲养环境一致，按常规饮水，连续给药30天。
1.2样品的采集取样前晚大鼠禁食不禁水；用乙醚麻醉大鼠后，采用心脏取血方式取血，分为两份，分别用于血粘度和血脂指标的检测。
1.3检测方法采用全自动生化分析仪测定血浆中总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的含量。采用自动血液流变学检测仪测定其全血粘度(低切)以及血浆粘度。
1.4统计学处理统计方法采用两组t检验进行组间显著性分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。
二、结果
2.1对大鼠血脂的影响血脂检测结果见下表2，由表可知，与A组相比，对大鼠连续饲高脂饲料30天后，大鼠血浆中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇含量明显升高，高密度脂蛋白胆固醇含量下降，表明试验中大鼠的高脂血症模型建立成功。与B、C、D组相比，大鼠在灌胃给予牛磺酸(E组)和联用组(F组，人参皂苷Rg2+荭草苷+牛磺酸)30天后，血浆中的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇含量均降低，其中血浆总胆固醇含量明显下降，高密度脂蛋白胆固醇含量明显升高，并达正常水平(P＜0.01)。与E组相比，F组联用组的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇含量降低更为明显，高密度脂蛋白胆固醇含量也明显升高(P＜0.05)。试验结果证明，将人参皂苷Rg2、荭草苷与牛磺酸三者复配，即使降低牛磺酸的给药剂量，其对降低大鼠血浆中的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇含量，升高高密度脂蛋白胆固醇含量的效果比单用牛磺酸效果更为明显，三者复配可以加强牛磺酸调节血脂的作用。同时，与片剂相比，脂质体组的血脂调节作用更为明显。
表2
2.2对大鼠血液粘度的影响血液粘度检测结果见下表3，由表可知，与A组相比，连续饲高脂饲料30天后，大鼠全血粘度(低切)和血浆粘度明显增高(P＜0.01)。与B组相比，C、D、E、F组中大鼠全血粘度(低切)和血浆粘度有所降低，F组中大鼠的全血粘度(低切)和血浆粘度与B组相比明显降低(P＜0.01)。将人参皂苷Rg2、荭草苷与牛磺酸三者复配，即使降低牛磺酸的给药剂量，其对降低大鼠全血粘度(低切)和血浆粘度效果更为明显，三者复配可以加强牛磺酸降低大鼠血液粘度的作用。同时，与片剂相比，脂质体组对大鼠血液粘度的调节作用更为明显。
表3
高血脂是引起多种心脑血管疾病的主要原因，通过降低血脂能显著减少心血管疾病的发生。本试验研究结果显示药物组合物能有效的降低大鼠血清中总胆固醇的含量，使高密度脂蛋白含量升高，低密度脂蛋白含量降低，防止低密度脂蛋白发生过度氧化，证实了本组合物具有明显的降血脂作用。另外，本组合物能有效降低血液的粘稠度，改善血液高凝状态，提示可降低心、脑血管疾病的发病率。将人参皂苷Rg2、荭草苷与牛磺酸三者复配，即使降低牛磺酸的给药剂量，其对降低大鼠全血粘度(低切)和血浆粘度效果更为明显，三者复配可以加强牛磺酸降低大鼠血液粘度的作用。
实施例2组合物对人脐静脉内皮细胞氧化应激损伤的保护作用
利用H2O2在体外诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)建立损伤模型，旨在测试组合物对细胞的保护效果及其抗氧化效果。
一、实验方法：
1.1细胞培养及分组HUVECs以含10％NBS的RPMI-1640培养基复苏传代，接种于25mL培养瓶中，在37℃、5％CO2：培养箱中静置培养。细胞随机分为正常对照组、H2O2组、Rg2组、荭草苷组、牛磺酸组及联用组。正常对照组仅用无血清培养基培养细胞，不加任何药物处理；H2O2组用无血清培养基预培养24h，换液后加入含400μmol/LH2O2的无血清培养基继续培养12h；Rg2组用含4μmol/L人参皂苷Rg2的无血清培养基预培养24h，荭草苷组用含30μmol/L荭草苷的无血清培养基预培养24h，牛磺酸组用含40μmol/L牛磺酸的无血清培养基预培养24h，联用组则用含4μmol/L人参皂苷Rg2、30μmol/L荭草苷和40μmol/L牛磺酸的无血清培养基预培养24h。
1.2四甲基偶氮唑蓝(MTT)检测细胞活力取对数生长期HUVECs，以5×104个/孔的浓度接种于96孔板，200μL/孔，每组3个复孔，各组处理时间终止时去除培养基，分别加入MTT，终浓度为0.5g/L，37℃继续培养4h后终止培养，吸弃孔内培养液；每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，摇床上震荡10min，使结晶物充分溶解；在酶标仪上490nm波长处测定各孔光密度(OD)值。求出各实验组的细胞存活率。细胞存活率＝实验组OD/对照组OD×100％。
1.3流式细胞术检测细胞凋亡峰及凋亡率细胞接种于6孔培养板，按上述要求给予不同因素的处理后，收集各组细胞，离心，PBS洗涤3次，70％冰乙醇固定，制成5×106个/L细胞悬液，加样入流式细胞仪检测凋亡峰及凋亡率。
1.4细胞内活性氧(ROS)的检测：①显微镜观察及检测细胞内ROS各组处理时间终止后，用PBS洗涤3次，用10μmol/LDCFH-DA染液于37℃孵育30min，PBS洗涤3次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA，于荧光显微镜下观察。②流式细胞仪检测胞内ROS各组处理时间终止后经PBS清洗2次，收集细胞，加入10μmol/LDCFH-DA染液于37℃孵育30min，用PBS洗涤3次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA，用流式细胞仪以激发波长为488nm，发射波长525nm，检测平均荧光强度(MFI)，该值代表细胞内活性氧水平。
1.5细胞中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)活性及丙二醛(MDA)含量检测各组处理时间终止后，用0.25％胰蛋白酶消化贴壁的细胞，收集各组细胞，将细胞加100μL细胞裂解液充分裂解后，按照试剂盒说明书检测细胞中SOD、CAT、GSH-Px活性及MDA含量。
1.6统计学方法采用SAS6.12软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示。多组间均数比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
二、结果
2.1MTT检测细胞存活率H2O2组较正常对照组细胞存活率降低，不同组细胞存活率较H2O2组有所升高，荭草苷组和联用组细胞存活率明显提高(P＜0.05)。
流式细胞术检测细胞凋亡率H2O2组较正常对照组凋亡率增高(P＜0.05)，且在正常二倍体细胞周期G0/G1峰前出现一个特征性的凋亡峰。不同组较H2O2组细胞凋亡率有所下降，且凋亡峰变小，荭草苷组和联用组细胞凋亡率明显降低(P＜0.05)，见表4。
表4
2.2细胞中SOD、GSH-Px、CAT活性及MDA含量H2O2组较正常对照组SOD、GSH-Px、CAT活性降低，MDA含量升高；不同组较H2O2组SOD、GSH-Px、CAT活性增加，MDA含量下降(P＜0.05)，荭草苷组和联用组影响较为明显(P＜0.05)，见表5。将人参皂苷Rg2、荭草苷与牛磺酸三者复配，其对降低大鼠全血粘度(低切)和血浆粘度效果更为明显，三者复配可以加强牛磺酸降低大鼠血液粘度的作用。
表5组合物对脂质过氧化及抗氧化酶的影响
氧化应激是指各种原因导致机体组织或细胞内氧自由基生成增加和清除能力降低，导致ROS在体内或细胞内蓄积而造成组织、细胞损伤的一种状态。ROS包括过氧化物、H2O2、羟自由基以及需氧反应中产生的各种有害产物。本实验采用H2O2作用于细胞，成功复制氧化应激模型，结果显示，不同组较H2O2组存活率增加，凋亡率减少，表明各组分能明显提高细胞存活率，减少细胞凋亡。
ROS能够使细胞膜上的脂类氧化，产生MDA，从而造成细胞损伤并引发凋亡。研究表明，组合物在体外可通过与金属离子结合、清除ROS等自由基及抑制DNA损伤等发挥抗氧化作用。本研究显示，H2O2组较正常对照组MFI增强，MDA上升，不同剂量槲皮素组较H2O2组MFI减弱，MDA降低，提示组合物能够降低H2O2对细胞造成的损伤。本研究结果表明，H2O2处理可使正常肝细胞胞内SOD、GSH-Px及CAT活性降低，而组合物预处理后可明显增加H2O2处理后细胞内SOD、CAT和GSH-Px活性。
综上所述，经组合物预处理可抑制细胞凋亡，提高细胞存活率，保护体外培养的细胞，这种保护作用可能与Nrf2-ARE通路的激活，进而增强体内抗氧化性应激系统、清除氧自由基、抗脂质过氧化、降低细胞凋亡有关。
实施例3组合物对大鼠体外循环后心肌缺血再灌注损伤的保护作用及抗氧化应激机制的探讨
一、实验方法
1.1动物模型及分组所有大鼠均采用全身麻醉，以3％戊巴比妥钠(1.5mL/kg)腹腔注射(IP)麻醉，并行气管切开插管，连接于小型动物呼吸机，调节呼吸频率为80～90次/min，开胸暴露心脏，行心房插管，并引流至储血槽，并向储血槽内吹入100％纯氧，同时暴露股动脉，行股动脉插管，通过蠕动泵引流储血槽内氧和血通过股动脉泵人体循环。体外循环建立后，即用动脉夹行升主动脉阻断。然后观察心电图S-T段变化，阻断30min后，开放升主动脉。再灌注3h后，断头取血并采集心脏。用于心肌梗死面积测定的大鼠心肌样本在再灌注24h后取下心脏。手术组的所有大鼠不阻断升主动脉。取健康雄性SD大鼠60只，随机分为6组：即假手术组(给予等体积的生理盐水)、心肌缺血再灌注损伤(MIRI)模型组(给予等体积的生理盐水)、人参皂苷Rg2组(2mg/kg)、荭草苷组(15mg/kg)、牛磺酸组(20mg/kg)和联用组(人参皂苷2mg/kg+荭草苷15mg/kg+牛磺酸20mg/kg)。
1.2心肌梗死面积测定大鼠心肌缺血再灌注24h后，于左心室注入3％伊文思蓝1mL后取下心脏。确定未缺血与缺血心肌(未缺血心肌呈蓝色，缺血心肌呈白色)。生理盐水冲洗后，置于-20℃冰箱。自冠状动脉开口起始，从心尖起平行切成等厚5片，厚度均为5μm。置入1％氯化三苯基四氮唑磷酸缓冲液(pH7.4)中37℃水浴15min。出现3个分区：未梗死区(红染)、梗死区(未红染，为白色)、危险区(蓝染)，缺血区为非危险区(红染+白色)。用ImageProPlus6.0软件测量。
心肌梗死面积＝(梗死区/缺血区)×100％
1.3细胞凋亡检测开放再灌注3h后，从主动脉根部沿冠状动脉向左室心肌组织放入4％多聚甲醛固定，常规石蜡包埋、切片，用脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记法(TUNEL)检测凋亡细胞(测法遵照罗氏凋亡检测试剂盒说明书)。每个石蜡包埋的组织块被切成4～5μm厚度的切片，蛋白酶K孵育，修复后加上TUNEL反应液，切片加盖含DAPI的封片剂来计数全部细胞。每个石蜡块取6个切片，每张切片随机选取10个视野，计数凋亡细胞数和细胞总数，图像用DpController软件与ImageProPlus6.0软件采集与测量。
凋亡指数＝(凋亡细胞数/细胞总数)×100％
1.4抗氧化指标的测定大鼠缺血再灌注3h后，断头取血，分离血清。按照试剂盒说明书的要求进行SOD，MDA，GSH，GSH-Px测定。
1.5统计学处理采用SPSS13.5统计学软件进行统计学分析，所有数据以面x±s表示，比较不同组间差异用单因素方差分析。P＜0.05为有统计学意义。
二、结果
2.1对MIRI大鼠的心肌梗死面积的影响与假手术组比较，心肌缺血再灌注大鼠的心梗面积明显增大。与模型组比较，给药荭草苷(15mg/kg)、人参皂苷(2mg/kg)或给予牛磺酸(20mg/kg)后，心梗面积明显减小，差异有统计学意义(P＜0.05)；联合给药后，差异更显著(P＜0.01)。
2.2对MIRI大鼠的心肌细胞凋亡的影响在荧光倒置显微镜下观察，并统计各组的凋亡指数。与模型对照组比较，给药荭草苷、人参皂苷Rg2或牛磺酸后凋亡指数明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，联合给药后，差异有显著统计学意义(P＜0.01)。
2.3生化指标的变化与模型对照组比较，荭草苷和联用组能够显著减少MIRI大鼠血清中MDA的含量，增加血清中SOD，GSH-Px的活性和GSH的含量，差异均有显著意义((P＜0.05或P＜0.01)。见表6。将人参皂苷Rg2、磺牛酸与荭草苷三者复配其对提高细胞SOD、GSH-Px、CAT活性，降低MDA含量的效果比单用荭草苷更为明显，三者复配可提高荭草苷等单的作用效果。
表6组合物对MIRI大鼠血清SOD、GSH-Px、GSH、MDA活性的影响
该示例采用单纯行体外循环，阻断升主动脉，不结扎冠状动脉的方法制造心肌缺血再灌注损伤动物模型，以期最大程度上接近人体手术时的真实情况，为观察本组合物的应用对心肌损伤的影响提供有效的模型。该示例结果表明组合物能够减少MIRI大鼠的心肌细胞凋亡，从而减少心梗面积。另外，荭草苷能够减少MIRI大鼠血清中MDA的含量，增加血清中SOD，GSH-Px的活性和GSH的含量。当前大量研究表明，MIRI会进一步加大心肌缺血，心功能障碍程度比急性心肌梗死严重，病死率更高。大鼠经历缺血再灌注损伤后，会导致大量心肌细胞的凋亡。心肌细胞凋亡参与心肌梗死的病理过程，在MIRI中发挥重要作用。细胞凋亡始发于细胞内外的死亡信号，经过一系列传递，触发某些基因的转录和翻译，这些基因的表达产物引起细胞内一系列生化及结构改变，使与细胞生存密切相关的成分受到不可逆的损害，导致细胞死亡。如实验结果所示：本组合物能够减少心肌细胞凋亡，减少心梗面积。表明本组合物对大鼠MIRI具有较好的保护作用。尤其在心脏手术期问，体外循环的使用，心肌损伤较大，缺血再灌注损伤严重，且是心肌损伤的主要原因，心肌的有效保护不仅依赖于心肌保护液的灌注保护，还应寻找更多保护途径进行心肌保护。本组合物具有抗心肌缺血、抗缺血再灌注损伤等作用，在心血管手术中应用尚不多见，对其效果正有待于进一步研究。
来自一些国外的研究显示：氧化应激能够诱导心肌细胞凋亡。MIRI过程中产生大量氧自由基，引发链式脂质过氧化反应，损伤膜系统，促使细胞发生氧化损伤。膜通透性及流动性改变；并攻击蛋白质，使具有酶活性的蛋白质活性丧失或减弱。人体自身具有一个防御系统来清除这些氧自由基，机体能够自身产生SOD，GSH-Px等活性酶。
该示例结果发现，荭草苷组和联用组能够剂量增加血清中SOD，GSH-Px的活性和GSH的含量，增加机体的防御作用。表明本组合物能够有效降低缺血再灌注损伤，对MIRI有明显的防治作用。
实施例4剂型和生物利用度
如表7所示，将示例1-4制成脂质体制剂，以及片剂。各制剂组分含量均一且稳定。人参皂苷口服不易吸收，该实施例结果表明，将本品制成脂质体制剂，与片剂进行大鼠口服生物利用度对比研究，结果显示，脂质体中人参皂苷Rg2的口服生物利用度约为片剂的2.5倍。
表7
示例1 示例2 示例3 示例4 片剂1 片剂2
人参皂苷Rg2 2 2 2 2 2 2
荭草苷 15 10 15 20 10 10
牛磺酸 20 20 25 20 20 20
豆磷脂 100 100 150 150 -- --
吐温80 30 30 30 30 -- --
十二烷基硫酸钠 -- -- -- -- -- 10
PVPK30 150 120 150 120 -- --
PPVP 120 120 160 160 -- --
微晶纤维素 -- -- -- -- 60 60
乳糖 -- -- -- -- 90 90
羧甲基淀粉钠 -- -- -- -- 10 10
二氧化硅 -- -- -- -- 4 4
硬脂酸镁 -- -- -- -- 4 4
生物利用度试验方法和结果：
人参皂苷Rg2是人参的主要生物活性成分之一，亦存在于西洋参和三七等中。人参皂苷Rg2对急性心源性休克有保护作用，具有抗休克、抗心衰、抗凝血、抗血栓作用。主要表现在强壮心肌，增强心肌收缩力，减慢心率，扩张血管，增加心输出量和提高冠脉流量，能快速改善心肌缺血和缺氧，具有明显的增强心功能作用。
人参皂苷Rg2是20(S)-GSRG-2(SGSRG-2)和20(R)-GSRG-2(RGSRG-2)差向异构体的混合物，两者在对心源性休克犬血流动力学和血氧含量的影响差异无统计学意义，皆具有作用。我们建立了大鼠血浆中人参皂苷Rg2的高效液相色谱测定法，并应用于人参皂苷Rg2脂质体和片剂在大鼠体内的口服生物利用度研究。
仪器与试剂：GSRG-2、SGSRG-2和RGSRG-2为本课题组从人参茎叶中分离、纯化得到，低温保存。甲醇、磷酸、丙二醇、PEG-400均为分析纯。岛津HPLC(LC-20AT)，Agilent C18色谱柱(4.6×250mm，5μm)，TGL-16M高速台式离心机(上海卢湘仪离心机仪器有限公司)、XW-80A旋涡混合器(上海驰塘仪器有限公司)。
实验动物：健康SD大鼠，雄性，体重200～240g，由同济动物实验中心提供，实验前12h禁食，但不禁水。
色谱条件：SGSRG-2和RGSRG-2的血药浓度测定采用反相HPLC法测定，以甲醇-4％磷酸水溶液(65：35，V/V)为流动相，恒速洗脱，流速为0.5ml/min，柱温为室温，检测波长为203nm，进样体积为20μL。
血浆样品处理：取大鼠血浆样品200μL，加入200μl甲醇，漩涡混匀2min，在5000r/min离心5min，去除蛋白。取上清液，0.45μm微孔滤膜过滤，取20μL进样。
GSRG-2口服生物利用度研究：16只大鼠随机分为口服脂质体组和口服片剂组，每组8只，给药剂量为25mg/kg。口服脂质体组和口服片剂组分别灌胃给予GSRG-2脂质体或GSRG-2片混悬液。分别于给药后5、15、30、45、60、90、120、180min眼眶后静脉丛取血，立刻置肝素化Ependorf管中，3000rpm离心10min，分离血浆，保存在-20℃低温冰箱中。血浆自低温冰箱中取出室温融解，按血浆样品处理方法处理后进样分析。
数据处理与统计分析：静脉给药后SGSRG-2和RGSRG-2的血药浓度-时间数据采用3P97药代动力学软件进行处理，求算SGSRG-2和RGSRG-2在大鼠体内的药代动力学参数。
方法学验证：在选定的色谱条件下，标准曲线线性关系、样品回收率和日内、日间精密度等均符合生物样品分析要求，静脉给药GSRG-2后SGSRG-2和RGSRG-2与其他内源性物质分离良好，内源性物质不干扰GSRG-2测定。
实验结果：血药浓度-时间数据用3P97药代动力学程序处理，拟合的药-时曲线符合静脉给药的开放一房室模型，权重系数为1/C2。三组在大鼠体内的药代动力学参数见表8。
表8
对比人参皂苷Rg2两种制剂的口服生物利用度，SGSRG-2的相对生物利用度为256.4％，RGSRG-2的相对生物利用度为261.2％，二者生物利用度存在明显差异，脂质体制剂中的人参皂苷Rg2的口服生物利用度相对高。通过比较实验，明确脂质体比使用十二烷基硫酸钠片剂以及无十二烷基硫酸钠片剂更优。
实施例5赋形剂种类和比例
以样品的稳定性和平均粒径为主要考察指标，筛选包含赋形剂的组合物(以下称为处方)。一般地，平均粒径较小且较为稳定的是较佳处方。各处方比例如下表9。
表9
样品制备：
(1)处方1～6：
(1)将人参皂苷Rg2、荭草苷、牛磺酸、豆磷脂和PVPK30依次加入乙醇中，搅拌使溶解；
(2)搅拌条件下减压干燥至呈粘稠液体，加入交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，继续减压干燥至无水乙醇除尽，即得。
(2)冻干脂质体：
①将人参皂苷Rg2、荭草苷、牛磺酸、豆磷脂依次加入乙醇中，搅拌使溶解；
②将葡萄糖溶于适量水中；
③将乙醇溶液注入水溶液中，得脂质体混悬液；
④将混悬液-40℃预冻后，冷冻真空干燥即得。
产品性状与平均粒径：
取等量各样品，加适量水水合重建后，静置10min，观察溶液的外观性状。另取液体适量，于激光粒度仪测定各样品平均粒径，结果如下表10。
表10
样品稳定性：
取等量各样品，加适量水水合重建后，静置，观察溶液的外观性状。前4个处方水合重建后放置24h，外观无明显变化，后2个处方静置24h，油相与水相分离，情况如表11。
表11
从以上结果可看出，处方1-4性状相对较处方5和6和冻干脂质体佳，处方1和2性状相对较处方3和4佳；以及改变磷脂与吐温80的比例，对产品的性状及粒径影响相对较改变PVPK30及PPVP的比例及用量的影响大。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征在于，包括：
1～5质量份的人参皂苷Rg2，
10～20质量份的竹叶黄铜、荭草苷、异荭草苷、牡荆苷和异牡荆苷中的至少一种，以及
15～25质量份的牛磺酸或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的组合物，其特征在于，所述牛磺酸或其药学上可接受的盐包括以下至少一种：
游离牛磺酸、牛磺酸抗坏血酸盐、抗坏血酸二牛磺酸盐、牛磺酸钠盐、牛磺酸镁盐和牛磺酸锌盐。
3.权利要求1的组合物，其特征在于，所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自磷脂、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；
任选的，聚乙烯吡咯烷酮选自K12、K15、K25、K30、K60和K90中的至少一种；
任选的，聚乙二醇选自PEG2000、PEG4000和PEG6000至少一种。
4.权利要求3的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括磷脂，所述磷脂选自大豆磷脂、改性磷脂、氢化大豆磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂和脑磷脂中的至少一种。
5.权利要求3的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂，所述表面活性剂选自聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种。
6.权利要求3-5任一组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括：
磷脂100～300质量份，所述磷脂选自大豆磷脂、改性磷脂、氢化大豆磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂和脑磷脂中的至少一种；
表面活性剂20～40质量份，所述表面活性剂选自聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种；
聚乙烯吡咯烷酮K30100～200质量份；以及
交联聚乙烯吡咯烷酮100～200质量份。
7.权利要求1-6任一组合物或者包含权利要求1-6任一组合物的制剂在预防和/或治疗心脑血管疾病中的用途。
8.一种制备药物制剂的方法，其特征在于，所述药物制剂包括权利要求1-6任一组合物，所述方法包括：
混合所述组合物中的各种组分，以制成所述药物制剂。
9.权利要求8的方法，其特征在于，包括：
使所述组合物中的各种组分溶解于乙醇中，获得第一混合物；
干燥所述第一混合物，以获得所述药物制剂；
任选的，所述乙醇为70％-98％的乙醇水溶液；
任选的，所述乙醇为80％-98％的乙醇水溶液；
任选的，所述乙醇为90％-95％的乙醇水溶液。
10.权利要求8的方法，其特征在于，所述组合物包括药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮，所述方法包括：
使所述组合物中的除了交联聚乙烯吡咯烷酮以外的各种组分溶解于乙醇中，获得第二混合物；
加入交联乙烯吡咯烷酮至所述第二混合物中，混合均匀，获得第三混合物；
干燥所述第三混合物，以获得所述药物制剂；
任选的，所述乙醇为70％-98％的乙醇水溶液；
任选的，所述乙醇为80％-98％的乙醇水溶液；
任选的，所述乙醇为90％-95％的乙醇水溶液。
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