CN110229247A - 基于海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料及其制备方法 - Google Patents

基于海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医用敷料，特别涉及一种基于海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料及其制备方法。该方法是：将负载有抗炎、抗菌药物的RAOA水溶液和水溶性助纺剂溶液混合，充分搅拌后得到内管纺丝液，负载有抗炎、抗菌药物的RAOA水溶液中RAOA的取代度为8%~25%，质量分数为1.0%~5.0%，RAOA溶液和水溶性助纺剂溶液的体积比为1:9~6:4；质量分数为5%~10%的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液；采用上述制得的内管纺丝液和外管纺丝液及同轴静电纺丝技术将载药的海藻酸胺化衍生物和明胶同时电纺至医用无纺布上，经1~4 wt%戊二醛蒸汽处理，真空干燥后得到产品医用敷料。

Description

基于海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一种医用敷料，特别涉及一种基于海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料及其制备方法，属于新材料技术领域。
背景技术
静电纺丝是制备超细纤维的一种简单有效的方法，采用静电纺丝制备的纤维尺寸均匀，连续完整。由纤维构成的聚集体比表面积大、孔隙小而贯通、孔隙率高，在生物医用领域如组织工程支架、创面敷料、药物控释等方面具有广阔而巨大的应用潜力。近年来，许多聚合物已经成功地被电纺制备成具有应用前景的生物材料。其中海藻酸盐是从海藻资源中提取的天然多糖聚合物，是一种可再生的海洋资源，具有无毒、成本低、来源广泛、可生物降解等优点，可应用于生物材料的制备中。尤其，电纺海藻酸盐纳米纤维膜结合了海藻酸盐的材料特点和静电纺纳米纤维膜的结构特点，使其具有透气性、止血性、吸液性、与天然细胞质基质相似的结构，能够支持细胞的粘附、增殖和分化。同时，它还可以包载药物促进伤口愈合以及防止疤痕产生等作用，基本满足理想创面敷料的应用要求。
然而，由于海藻酸盐糖醛酸单体上含有羟基和羧基亲水基团，在水溶液中易形成分子内氢键作用，造成其分子链刚性增强，不能形成有效链缠结，使其难以进行静电纺丝。为了改善海藻酸盐的这一功能性缺陷，人们采用共混改性的方式将一些助纺剂如钙离子、小分子表面活性剂、丙三醇、聚乙烯醇和聚氧乙烯等掺入海藻酸盐基体中以提高其电纺性能。助纺剂的添加能够降低海藻酸盐溶液的表面张力和电导率，提高分子灵活性，促进有效链缠结的形成，从而提高海藻酸盐的电纺性能。其中，添加第二聚合物如PVA以辅助静电纺丝是制备海藻酸盐超细纤维最有效方法，但是它的缺点是海藻酸盐在复合纤维中的含量降低。
发明内容
本发明的目的在于应用同轴静电纺丝技术将海藻酸盐的衍生化和明胶的生物活性紧密结合起来开发一种具有载药性、抗菌性和细胞相容性的基于海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种海藻酸胺化衍生物，该海藻酸胺化衍生物的制备方法如下：
(1)海藻酸钠(SA)用适量水溶解后与无水乙醇、高碘酸钠混合，避光充分搅拌，得到反应液，反应液中海藻酸钠浓度是0.5～2.5％；向反应液中加适量乙二醇避光磁力搅拌以终止反应；用氯化钠和无水乙醇沉淀终止反应后的溶液；
将所得沉淀溶解在蒸馏水中，以氯化钠和无水乙醇沉淀该溶液；多次重复沉淀后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中透析，经冷冻干燥得到干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物；
所述氯化钠和无水乙醇的比例为1g：150～160mL；
(2)将步骤(1)制得的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在水中，与烷基胺的甲醇溶液混合，充分反应后，加入氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应至充分；将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中透析，经冷冻干燥得到海藻酸胺化衍生物(RAOA)。
作为优选，所述SA的质均分子量Mw≥200000，其单体古洛糖醛酸(G)和甘露糖醛酸(M)的摩尔比G/M≤1.0。
作为优选，所述烷基胺为己胺、辛胺或癸胺中的一种或多种。
作为优选，该海藻酸胺化衍生物的制备方法如下：
(1)将2g海藻酸钠(SA)溶解在100mL蒸馏水中，再加入25mL无水乙醇混合均匀，在上述混合液中加入高碘酸钠后，在室温下避光电动搅拌24h；向上述反应液中加入5mL乙二醇，避光磁力搅拌2h以终止反应；用2.5g氯化钠和400mL无水乙醇沉淀终止反应后的溶液；
将所得沉淀溶解在50mL的蒸馏水中，以2g氯化钠和300mL无水乙醇沉淀该溶液；如此重复沉淀3次后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中透析，经冷冻干燥得到干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物；
(2)将1g高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在50mL蒸馏水中，将烷基胺溶解于5mL甲醇中；将溶有烷基胺的甲醇溶液加入高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶液中，反应1h后，再加入0.48g氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h；将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中透析，经冷冻干燥得到海藻酸胺化衍生物(RAOA)。
一种海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料的制备方法，该方法是：将负载有抗炎、抗菌药物的RAOA水溶液和水溶性助纺剂溶液混合，充分搅拌后得到内管纺丝液，负载有抗炎、抗菌药物的RAOA水溶液中RAOA的取代度为8％～25％，质量分数为1.0％～5.0％，RAOA溶液和水溶性助纺剂溶液的体积比为1:9～6:4；质量分数为5％～10％的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液；
采用上述制得的内管纺丝液和外管纺丝液及同轴静电纺丝技术将载药的海藻酸胺化衍生物和明胶同时电纺至医用无纺布上，经1～4wt％戊二醛蒸汽处理，真空干燥后得到产品医用敷料。
本发明方法通过疏水烷基链的接枝改性，提高海藻酸盐与疏水抗炎抗菌药物的亲和力及其电纺性能；将聚合物的功能化与静电纺丝技术相结合，提高海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜创面敷料的载药性、抗菌性和细胞相容性。
本发明方法利用高碘酸钠的氧化特性，将海藻酸盐糖醛酸单体上惰性的连二羟基氧化为活性的双醛基。该氧化过程发生了C-C键的断裂，有效地破坏了海藻酸盐分子链的刚性结构，提高了其分子灵活性。进而通过伯胺缩合和氰基硼氢化钠的还原，得到能够负载疏水性抗炎、抗菌药物的海藻酸胺化衍生物。然后将适量的海藻酸胺化衍生物溶液与抗炎、抗菌药物，以及助纺剂溶液混合均匀作为内管纺丝液。以六氟异丙醇为溶剂，明胶为溶质作为外管纺丝液。以医用无纺布作为基底，通过同轴纺丝技术制备载药性的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料。
由于海藻酸盐分子链上含有大量可被修饰的羟基和羧基基团，通过合理的化学偶联方法将适量的疏水侧基接枝到其主链上，通过接枝侧基的疏水缔合作用自组装形成疏水微畴。它一方面增强海藻酸盐的分子灵活性，提高其电纺性能。另一方面提高海藻酸盐与疏水性抗菌抗炎药物分子的亲和力，实现其对疏水性药物的有效负载和可控释放。在众多的改性方法中，氧化-还原胺化反应不仅打开了海藻酸分子链上的糖醛酸，极大地破坏其刚性结构，而且氧化过程所形成的醛基官能团显著地提高了海藻酸盐的还原胺化反应活性，有效地提高了海藻酸盐的分子灵活性。因此它有望与PVA共混形成更紧密的链缠结，制备形貌均一、载药和缓释性能更好的电纺纳米纤维，使海藻酸盐在复合纤维中的含量增高。本发明的氧化-还原胺化反应制备海藻酸胺化衍生物的路线图如图1所示。
明胶是动物皮、骨等结缔组织中的胶原经部分水解和热变性得到的大分子蛋白质，具有良好透水透气性、生物相容性、可降解性、安全无毒以及容易成形等特性。作为生物蛋白，明胶还可活化巨噬细胞，促进生长因子释放，刺激细胞增殖，有利于保持细胞活力，被认为是极具潜力的环境友好生物材料。
采用同轴纺丝的技术将海藻酸盐与明胶复合可以制备功能性更强的海藻酸盐/明胶共混纤维。这种材料生物相容性好，粘附性强，具有促进伤口愈合及止血功能，用作医用纱布、创面敷料时可为创面提供密闭环境，有效隔绝外界细菌侵入，同时该环境潴留的创面渗液中含有巨噬细胞，可增强局部杀菌能力。该共混纤维也具有较好的药物缓释作用，可与局部抗菌药物组合制成基因工程敷料用于感染创面，也可与活性生长因子或活性细胞组合制成基因工程敷料，用于顽固性溃疡及烧伤创面。海藻酸盐/明胶共混纤维因具有高吸湿性常被用作面部创面敷料、鼻内镜术后黏膜创面敷料及儿科填充物，以吸收渗出液、减少黏膜水肿、抑制细菌生长等。本发明应用同轴静电纺丝技术将海藻酸盐的衍生化和明胶的生物活性紧密结合起来开发了具有载药性、抗菌性和细胞相容性的海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料，这种设计开发新型功能性医用敷料的技术方法目前还未见报道。
本发明的创造点主要体现在以下两个方面：(1)通过疏水烷基链的接枝改性，提高海藻酸盐与疏水抗炎抗菌药物的亲和力及其电纺性能；(2)将聚合物的功能化与静电纺丝技术相结合，提高海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜创面敷料的载药性、抗菌性和细胞相容性。
本发明制备的载药海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料，直径细小、比表面积大，抗菌性强，能够促进药物在水溶液中的扩散从而增加药物功效。而且，通过调节电纺参数，可以控制纤维的结构和表面形貌，进而调控药物释放速率和释放量。另外，本发明的材料制备过程简单，工艺条件可控，材料结构和性能容易控制。制备的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料生物相容性良好，可作为医用敷料使用。
作为优选，所述水溶性助纺剂包含聚乙烯醇(1788和1799)、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，所述水溶性助纺剂的质量分数为6％～12％。
作为优选，所述负载抗炎、抗菌药物为布洛芬、氧氟沙星或环丙沙星，其质量分数为0.01％～0.1％。
作为优选，所述的静电纺丝条件：静电压为10～50kV；纺丝溶液流速为0.3～1.5mL/h；接收距离为10～30cm；所制备的复合纳米纤维膜材料在真空干燥箱中真空干燥2天以上。
作为优选，所述医用无纺布的制备方法是：将棉花纤维开松后放入混棉机进行混棉，使纤维比较均匀的被开松，将混棉后的纤维输送到梳理机中进行梳理成纤维网，然后再将梳理后的纤维网输送到针刺机进行针刺，针刺后得到医用无纺布。
一种由所述的方法制得的海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明所述载药性的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料，将聚合物的功能化与静电纺丝技术相结合，制备的复合纤维尺寸均匀，连续完整。由纤维构成的聚集体比表面积大、孔隙小而贯通、孔隙率高，在生物医用领域——创面敷料、药物控释等方面具有广阔而巨大的应用潜力。
2、而且它与表皮细胞外基质结构相似，对细胞的黏附、生长和增殖起到很好的促进作用。通过不同的收集方法可以得到不同结构的纤维聚集体，从而对细胞生长具有不同的导向作用。
3、所制备的载药性的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料，直径细小、比表面积大，抗菌性强，能够促进药物在水溶液中的扩散从而增加药物功效。
4、通过调节电纺参数，可以控制纤维的结构和表面形貌，进而调控药物释放速率和释放量。
本发明的材料制备过程简单，工艺条件可控，材料结构和性能容易控制；制备的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料生物相容性良好，可作为医用敷料使用。
附图说明
图1为通过氧化-还原胺化反应制备海藻酸胺化衍生物的路线图。
图2中(a)为SA和RAOA的FT-IR谱图；(b)为SA和RAOA的1H NMR谱图；
图3(a)为芘荧光强度I1/I3与SA和RAOA溶液浓度关系曲线图；(b)为表面张力与SA和RAOA溶液浓度关系曲线图；
图4为SA/PVA电纺纳米纤维的扫描电镜图，其中(a)SA/PVA＝70/30；(b)SA/PVA＝50/50；(c)SA/PVA＝30/70；RAOA/PVA电纺纳米纤维的扫描电镜图：(d)RAOA/PVA＝70/30；(e)RAOA/PVA＝50/50；(f)RAOA/PVA＝30/70；
图5为布洛芬从基于SA电纺纳米复合纤维和基于RAOA电纺纳米复合纤维中的释放曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
小鼠成纤维L929细胞，购自中国科学院细胞库。
下述实施例中，采用小鼠成纤维L929细胞来评价海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料的生物相容性。其细胞培养液为90％DMEM，另外补加10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素。应用于细胞培养的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料，使用钴60射线灭菌，照射强度为8kGy。海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料在接种细胞前先在细胞培养基中浸泡12小时以上。将复苏的细胞在聚苯乙烯细胞培养皿中传2代后采用胰蛋白酶消化并收集。细胞经计数后以每孔5×104的密度接种到24孔组织培养板的复合纤维医用敷料上，同时将同样的细胞接种到无复合纤维医用敷料的组织培养板上作为空白对照。补充细胞培养液，使每孔的培养基总量达到500μL。随后将组织培养板放入含5％CO2的培养箱内，于37℃条件下培养，培养液每2天更换一次。通过细胞增殖-毒性检测试剂盒(Cell Counting Kit-8，CCK-8)考察细胞在该医用敷料上的活力和增殖情况。同时，以革兰氏阴性菌ATCCNo.8739大肠杆菌和革兰氏阳性菌ATCC No.6538金黄色葡萄球菌作为测试菌种，考察其抗菌活性。
实施例1
将2g SA溶解在100mL蒸馏水中，再加入25mL无水乙醇混合均匀。然后在上述混合液中加入1.15g的高碘酸钠后，在室温下避光电动搅拌24h。向上述反应液中加入5mL乙二醇，避光磁力搅拌2h以终止反应。用2.5g氯化钠和400mL无水乙醇沉淀终止反应后的溶液。之后再将所得沉淀重新溶解在50mL的蒸馏水中，再以2g氯化钠和300mL无水乙醇沉淀该溶液。如此重复沉淀3次后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中，透析5天，后经冷冻干燥就得到了干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物。然后取1g高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在50mL蒸馏水中。进而，将1.02g的己胺溶解于5mL甲醇中。将溶有己胺的甲醇溶液加入高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶液中，反应1h后，再加入0.48g氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h。将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中，透析3天，后经冷冻干燥就得到了取代度约为18％的海藻酸己胺衍生物(RAOA)。
将棉花纤维开松后放入混棉机进行混棉，使纤维比较均匀的被开松，将混棉后的纤维输送到梳理机中进行梳理成纤维网，然后再将梳理后的纤维网输送到针刺机进行针刺，针刺后得到医用无纺布待用。
随后，将6mL负载5mg布洛芬的质量分数为2.0％的RAOA水溶液和4mL质量分数为10.0％的聚乙烯醇(1788)溶液混合，通过8000～12000转/分钟的高速搅拌作用下配成内管纺丝液。然后再将质量分数为10％的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液。最后，在室温25℃，相对湿度40％，静电压15kV、喷丝口到接收板距离15cm和流速为0.6mL/h的参数条件下通过同轴纺丝技术将载药的海藻酸己胺衍生物和明胶同时电纺至固定在金属接收板上的医用无纺布上。经2.5wt％戊二醛蒸汽处理1小时，真空干燥后就制得了载药性的海藻酸己胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料。
所制得海藻酸己胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料的药物包封率为94.2％，在PBS中，150min内持续释放了总药量的12.8％，展现出较好的控释性能。L929细胞在该医用敷料上的存活率高达97.6％，且能够表现出较好的增殖效果。抗菌实验结果表明，该医用敷料对ATCCNo.8739大肠杆菌和ATCC No.6538金黄色葡萄球菌的抑菌率分别高达98.1％和95.3％。
实施例2
将2g SA溶解在100mL蒸馏水中，再加入25mL无水乙醇混合均匀。然后在上述混合液中加入1.15g的高碘酸钠后，在室温下避光电动搅拌24h。向上述反应液中加入5mL乙二醇，避光磁力搅拌2h以终止反应。用2.5g氯化钠和400mL无水乙醇沉淀终止反应后的溶液。之后再将所得沉淀重新溶解在50mL的蒸馏水中，再以2g氯化钠和300mL无水乙醇沉淀该溶液。如此重复沉淀3次后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中，透析5天，后经冷冻干燥就得到了干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物。然后取1g高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在50mL蒸馏水中。进而，将1.31g的辛胺溶解于5mL甲醇中。将溶有辛胺的甲醇溶液加入高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶液中，反应1h后，再加入0.48g氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h。将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中，透析3天，后经冷冻干燥就得到了取代度约为17.4％的海藻酸辛胺衍生物(RAOA)。
进而，将棉花纤维开松后放入混棉机进行混棉,使纤维比较均匀的被开松，将混棉后的纤维输送到梳理机中进行梳理成纤维网，然后再将梳理后的纤维网输送到针刺机进行针刺，针刺后得到医用无纺布待用。随后，将5mL负载8mg环丙沙星的质量分数为3.0％的RAOA水溶液和5mL质量分数为12.0％的聚环氧乙烷溶液混合，通过高速搅拌配成内管纺丝液。然后再将质量分数为8％的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液。最后，在室温25℃，相对湿度40％，静电压20kV、喷丝口到接收板距离15cm和流速为0.5mL/h的参数条件下通过同轴纺丝技术将载药的海藻酸辛胺衍生物和明胶同时电纺至固定在金属接收板上的医用无纺布上。经2.5wt％戊二醛蒸汽处理1小时，真空干燥后就制得了载药性的海藻酸辛胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料。
所制得海藻酸辛胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料的药物包封率为89.7％，在PBS中，150min内持续释放了总药量的18.8％，展现出较好的控释性能。L929细胞在该医用敷料上的存活率高达96.8％，且能够表现出较好的增殖效果。抗菌实验结果表明，该医用敷料对ATCCNo.8739大肠杆菌和ATCC No.6538金黄色葡萄球菌的抑菌率分别高达98.3％和96.2％。
实施例3
将2g SA溶解在100mL蒸馏水中，再加入25mL无水乙醇混合均匀。然后在上述混合液中加入1.43g的高碘酸钠后，在室温下避光电动搅拌24h。向上述反应液中加入5mL乙二醇，避光磁力搅拌2h以终止反应。用2.5g氯化钠和400mL无水乙醇沉淀终止反应后的溶液。之后再将所得沉淀重新溶解在50mL的蒸馏水中，再以2g氯化钠和300mL无水乙醇沉淀该溶液。如此重复沉淀3次后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中，透析5天，后经冷冻干燥就得到了干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物。然后取1g高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在50mL蒸馏水中。进而，将1.64g的辛胺溶解于5mL甲醇中。将溶有辛胺的甲醇溶液加入高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶液中，反应1h后，再加入0.48g氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h。将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中，透析3天，后经冷冻干燥就得到了取代度约为23.1％的海藻酸辛胺衍生物(RAOA)。
进而，将棉花纤维开松后放入混棉机进行混棉,使纤维比较均匀的被开松，将混棉后的纤维输送到梳理机中进行梳理成纤维网，然后再将梳理后的纤维网输送到针刺机进行针刺，针刺后得到医用无纺布待用。随后，将4mL负载10mg布洛芬的质量分数为4.0％的RAOA水溶液和6mL质量分数为8.0％的聚环氧乙烷溶液混合，通过高速搅拌配成内管纺丝液。然后再将质量分数为10％的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液。最后，在室温25℃，相对湿度40％，静电压20kV、喷丝口到接收板距离15cm和流速为0.3mL/h的参数条件下通过同轴纺丝技术将载药的海藻酸辛胺衍生物和明胶同时电纺至固定在金属接收板上的医用无纺布上。经2.5wt％戊二醛蒸汽处理1小时，真空干燥后就制得了载药性的海藻酸辛胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料。
所制得海藻酸辛胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料的药物包封率为85.8％，在PBS中，150min内持续释放了总药量的22.6％，展现出较好的控释性能。L929细胞在该医用敷料上的存活率高达97.1％，且能够表现出较好的增殖效果。抗菌实验结果表明，该医用敷料对ATCCNo.8739大肠杆菌和ATCC No.6538金黄色葡萄球菌的抑菌率分别高达98.0％和95.9％。
实施例4
将2g SA溶解在100mL蒸馏水中，再加入25mL无水乙醇混合均匀。然后在上述混合液中加入1.43g的高碘酸钠后，在室温下避光电动搅拌24h。向上述反应液中加入5mL乙二醇，避光磁力搅拌2h以终止反应。用2.5g氯化钠和400mL无水乙醇沉淀终止反应后的溶液。之后再将所得沉淀重新溶解在50mL的蒸馏水中，再以2g氯化钠和300mL无水乙醇沉淀该溶液。如此重复沉淀3次后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中，透析5天，后经冷冻干燥就得到了干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物。然后取1g高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在50mL蒸馏水中。进而，将1.28g的己胺溶解于5mL甲醇中。将溶有己胺的甲醇溶液加入高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶液中，反应1h后，再加入0.48g氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h。将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中，透析3天，后经冷冻干燥就得到了取代度约为24.3％的海藻酸己胺衍生物(RAOA)。
进而，将棉花纤维开松后放入混棉机进行混棉,使纤维比较均匀的被开松，将混棉后的纤维输送到梳理机中进行梳理成纤维网，然后再将梳理后的纤维网输送到针刺机进行针刺，针刺后得到医用无纺布待用。随后，将5mL负载6mg氧氟沙星的质量分数为2.0％的RAOA水溶液和5mL质量分数为10.0％的聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，通过高速搅拌配成内管纺丝液。然后再将质量分数为6％的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液。最后，在室温25℃，相对湿度40％，静电压25kV、喷丝口到接收板距离15cm和流速为0.4mL/h的参数条件下通过同轴纺丝技术将载药的海藻酸己胺衍生物和明胶同时电纺至固定在金属接收板上的医用无纺布上。经2.5wt％戊二醛蒸汽处理1小时，真空干燥后就制得了载药性的海藻酸己胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料。
所制得海藻酸己胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料的药物包封率为91.1％，在PBS中，150min内持续释放了总药量的16.7％，展现出较好的控释性能。L929细胞在该医用敷料上的存活率高达93.8％，且能够表现出较好的增殖效果。抗菌实验结果表明，该医用敷料对ATCCNo.8739大肠杆菌和ATCC No.6538金黄色葡萄球菌的抑菌率分别高达95.7％和92.6％。
实施例5
将2g SA溶解在100mL蒸馏水中，再加入25mL无水乙醇混合均匀。然后在上述混合液中加入1.15g的高碘酸钠后，在室温下避光电动搅拌24h。向上述反应液中加入5mL乙二醇，避光磁力搅拌2h以终止反应。用2.5g氯化钠和400mL无水乙醇沉淀终止反应后的溶液。之后再将所得沉淀重新溶解在50mL的蒸馏水中，再以2g氯化钠和300mL无水乙醇沉淀该溶液。如此重复沉淀3次后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中，透析5天，后经冷冻干燥就得到了干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物。然后取1g高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在50mL蒸馏水中。
进而，将1.59g的癸胺溶解于5mL甲醇中。将溶有癸胺的甲醇溶液加入高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶液中，反应1h后，再加入0.48g氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h。将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中，透析3天，后经冷冻干燥就得到了取代度约为16.5％的海藻酸癸胺衍生物(RAOA)。
进而，将棉花纤维开松后放入混棉机进行混棉,使纤维比较均匀的被开松，将混棉后的纤维输送到梳理机中进行梳理成纤维网，然后再将梳理后的纤维网输送到针刺机进行针刺，针刺后得到医用无纺布待用。随后，将3mL负载6mg布洛芬的质量分数为3.0％的RAOA水溶液和7mL质量分数为10.0％的聚环氧乙烷溶液混合，通过高速搅拌配成内管纺丝液。然后再将质量分数为10％的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液。
最后，在室温25℃，相对湿度40％，静电压15kV、喷丝口到接收板距离15cm和流速为0.8mL/h的参数条件下通过同轴纺丝技术将载药的海藻酸癸胺衍生物和明胶同时电纺至固定在金属接收板上的医用无纺布上。经2.5wt％戊二醛蒸汽处理1小时，真空干燥后就制得了载药性的海藻酸癸胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料。
所制得海藻酸癸胺衍生物/明胶复合纤维医用敷料的药物包封率为92.4％，在PBS中，150min内持续释放了总药量的13.6％，展现出较好的控释性能。L929细胞在该医用敷料上的存活率高达95.0％，且能够表现出较好的增殖效果。抗菌实验结果表明，该医用敷料对ATCCNo.8739大肠杆菌和ATCC No.6538金黄色葡萄球菌的抑菌率分别高达96.8％和93.5％。
对比例1
依据专利CN106637504A公布的方法制备得到海藻酸钙纤维敷料。L929细胞在该纤维敷料上的存活率高达95.3％，且能够表现出较好的增殖效果。其抗菌效能如表1所示，对ATCCNo.8739大肠杆菌和ATCC No.6538金黄色葡萄球菌的抑菌率分别为87.7％和84.9％。
对比例2
将棉花纤维开松后放入混棉机进行混棉，使纤维比较均匀的被开松，将混棉后的纤维输送到梳理机中进行梳理成纤维网，然后再将梳理后的纤维网输送到针刺机进行针刺，针刺后得到医用无纺布待用。随后，将3mL负载10mg布洛芬的质量分数为2.0％的SA水溶液和4mL质量分数为10.0％的聚乙烯醇(1788)溶液混合，通过高速搅拌配成内管纺丝液。然后再将质量分数为10％的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液。最后，在室温25℃，相对湿度40％，静电压15kV、喷丝口到接收板距离15cm和流速为0.5mL/h的参数条件下通过同轴纺丝技术将载药的海藻酸钠和明胶同时电纺至固定在金属接收板上的医用无纺布上。经2.5wt％戊二醛蒸汽处理1小时，真空干燥后就制得了载药性的海藻酸钠/明胶复合纤维医用敷料。所制得海藻酸钠/明胶复合纤维医用敷料的药物包封率为50.3％，在PBS中，150min内持续释放了总药量的90％，展现出较差的控释性能。L929细胞在该医用敷料上的存活率高达98.4％，且能够表现出较好的增殖效果。抗菌实验结果如表1所示，该医用敷料对ATCCNo.8739大肠杆菌和ATCC No.6538金黄色葡萄球菌的抑菌率分别高达94.5％和93.7％。
表1海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料、海藻酸钠/明胶复合纤维医用敷料和单纯海藻酸钙纤维敷料的抗菌效能(P<0.001)
效果验证实验
1、海藻酸衍生物(RAOA)的结构和性能分析
原料SA和RAOA与KBr混合研磨，压片后，采用傅里叶红外光谱仪对其基团结构进行了表征。进而以重水(D2O)为溶剂分别溶解SA和RAOA于5mm核磁管中，测1H NMR谱图，以确定聚合物分子结构。然后以芘为荧光探针，采用分子荧光光谱仪测定SA和RAOA在水溶液中的荧光发射光谱。用I1/I3对其浓度C作图，曲线的拐点即为SA和RAOA的临界聚集浓度(CAC)。荧光光谱测定条件为：激发波长330nm，激发和发射狭缝均为2.5nm，扫描范围350～550nm。最后配置一系列梯度浓度的SA和RAOA水溶液，采用光学接触角测量仪通过悬滴法测定聚合物在不同浓度下的表面张力(SFT)，同样通过表面张力对其浓度C作图，以确定其CAC。
SA和RAOA的FT-IR谱图和1H NMR谱图见图2。由图2中数据分析结果表明，通过氧化-还原胺化反应，疏水性的辛胺侧基成功地接枝到海藻酸盐主链上，且破坏了原料SA的分子内氢键。
芘荧光强度I1/I3与SA和RAOA溶液浓度关系曲线图见图3(a)；表面张力与SA和RAOA溶液浓度关系曲线图见图3(b)。由图3中数据可以看出SA和RAOA的临界聚集浓度分别为0.43g/L和1.72g/L。通过图3的对比可知，改性后RAOA的CAC显著降低，表现出了良好的两亲性能，说明其分子灵活性增强。同时，氧化-还原胺化改性有效地降低RAOA的表面张力，可使外电场力对射流的拉伸作用增强，有助于提高其电纺性能。
2、扫描电镜(SEM)
所述载药性的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料经喷金处理后，在扫描电镜(SEM)下观察其表观形貌。
图4为不同比例关系的SA/PVA和RAOA/PVA电纺纳米纤维进行扫描电镜(SEM)图：(a)SA/PVA＝70/30；(b)SA/PVA＝50/50；(c)SA/PVA＝30/70；RAOA/PVA电纺纳米纤维的扫描电镜图：(d)RAOA/PVA＝70/30；(e)RAOA/PVA＝50/50；(f)RAOA/PVA＝30/70。由图4的扫描电镜图可知，相比于SA/PVA，RAOA/PVA展现出更佳的电纺性能，说明氧化-还原胺化反应改性可以改善RAOA的电纺性能，提高其在RAOA/PVA电纺纳米复合纤维中的含量。
3、模拟释药试验
所述载药性的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料，以磷酸缓冲液(PBS)作为释药介质，进行模拟释药试验，考察其对抗炎、抗菌类药物的控释性能。
布洛芬从基于SA电纺纳米复合纤维和基于RAOA电纺纳米复合纤维中的释放曲线图如图5所示。从图5中可知，基于SA电纺纳米复合纤维存在显著的突释现象，在150min内释放了大约90％的药物，说明大部分药物覆积在SA电纺纳米复合纤维表面，这是由亲水性的SA与疏水药物分子的亲和力低造成的。相比之下，由于RAOA较好的亲水亲油性能，基于RAOA电纺纳米复合纤维在840min内能够持续释放药物，且释药量只占总药量的72％。
4、细胞在本发明复合纤维医用敷料上的活力和增殖情况的考察
所述载药性的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料，以小鼠成纤维细胞(L929)作为模型细胞，通过细胞增殖-毒性检测试剂盒(Cell Counting Kit-8，CCK-8)考察细胞在该复合纤维医用敷料上的活力和增殖情况。
5、抗菌性考察
所述载药性的海藻酸胺化衍生物/明胶复合纤维医用敷料，以革兰氏阴性菌ATCCNo.8739大肠杆菌和革兰氏阳性菌ATCC No.6538金黄色葡萄球菌作为测试菌种，考察其抗菌活性。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (10)

1.一种海藻酸胺化衍生物，其特征在于该海藻酸胺化衍生物的制备方法如下：
(1)海藻酸钠(SA)用适量水溶解后与无水乙醇、高碘酸钠混合，避光充分搅拌，得到反应液，反应液中海藻酸钠浓度是0.5~2.5%；向反应液中加适量乙二醇避光磁力搅拌以终止反应；用氯化钠和无水乙醇沉淀终止反应后的溶液；
将所得沉淀溶解在蒸馏水中，以氯化钠和无水乙醇沉淀该溶液；多次重复沉淀后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中透析，经冷冻干燥得到干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物；
所述氯化钠和无水乙醇的比例为1g：150~160 mL；
(2) 将步骤（1）制得的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在水中，与烷基胺的甲醇溶液混合，充分反应后，加入氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应至充分；将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中透析，经冷冻干燥得到海藻酸胺化衍生物(RAOA)。
2.根据权利要求1所述的海藻酸胺化衍生物，其特征在于：所述SA的质均分子量Mw≥200000，其单体古洛糖醛酸(G)和甘露糖醛酸(M)的摩尔比G/M≤1.0。
3.根据权利要求1所述的海藻酸胺化衍生物，其特征在于：所述烷基胺为己胺、辛胺或癸胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的海藻酸胺化衍生物，其特征在于该海藻酸胺化衍生物的制备方法如下：
(1) 将2 g海藻酸钠(SA)溶解在100 mL蒸馏水中，再加入25 mL无水乙醇混合均匀，在上述混合液中加入高碘酸钠后，在室温下避光电动搅拌24 h；向上述反应液中加入5 mL乙二醇，避光磁力搅拌2h以终止反应；用2.5 g氯化钠和400 mL无水乙醇沉淀终止反应后的溶液；
将所得沉淀溶解在50 mL的蒸馏水中，以2 g氯化钠和300 mL无水乙醇沉淀该溶液；如此重复沉淀3次后，将最终所得溶液装入截留分子量为3500的透析袋中透析，经冷冻干燥得到干燥的高碘酸钠氧化海藻酸衍生物；
(2) 将1g高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶解在50 mL蒸馏水中，将烷基胺溶解于5 mL甲醇中；将溶有烷基胺的甲醇溶液加入高碘酸钠氧化海藻酸衍生物溶液中，反应1h后，再加入0.48 g 氰基硼氢化钠，于室温下搅拌反应24 h；将所得反应液装入截留分子量为8000的透析袋中透析，经冷冻干燥得到海藻酸胺化衍生物(RAOA)。
5.一种海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料的制备方法，其特征在于该方法是：将负载有抗炎、抗菌药物的RAOA水溶液和水溶性助纺剂溶液混合，充分搅拌后得到内管纺丝液，负载有抗炎、抗菌药物的RAOA水溶液中RAOA的取代度为8%~25%，质量分数为1.0%~5.0%，RAOA溶液和水溶性助纺剂溶液的体积比为1:9~6:4；质量分数为5%~10%的明胶六氟异丙醇溶液作为外管纺丝液；
采用上述制得的内管纺丝液和外管纺丝液及同轴静电纺丝技术将载药的海藻酸胺化衍生物和明胶同时电纺至医用无纺布上，经1~4 wt%戊二醛蒸汽处理，真空干燥后得到产品医用敷料。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述水溶性助纺剂包含聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，所述水溶性助纺剂的质量分数为6%~12%。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述负载抗炎、抗菌药物为布洛芬、氧氟沙星或环丙沙星，其质量分数为0.01%~0.1%。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的静电纺丝条件：静电压为10~50kV；纺丝溶液流速为0.3~1.5 mL/h；接收距离为10~30 cm；所制备的复合纳米纤维膜材料在真空干燥箱中真空干燥2天以上。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述医用无纺布的制备方法是：将棉花纤维开松后放入混棉机进行混棉，使纤维比较均匀的被开松，将混棉后的纤维输送到梳理机中进行梳理成纤维网，然后再将梳理后的纤维网输送到针刺机进行针刺，针刺后得到医用无纺布。
10.一种由权利要求5所述的方法制得的海藻酸衍生物电纺纳米复合纤维膜医用敷料。
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