CN110199198A - 用于评估卵巢癌的代谢生物标志物组 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于评估卵巢癌的新生物标志物，其特别是在疾病的早期阶段更灵敏。此外，本发明涉及从待检查患者评估卵巢癌的方法，以及用于实施该方法的试剂盒。

Description

用于评估卵巢癌的代谢生物标志物组
本发明涉及用于评估卵巢癌的新生物标志物，其特别是在疾病的早期阶段更灵敏。此外，本发明涉及从待检查患者评估卵巢癌的方法，以及用于实施该方法的试剂盒。
代谢物组学是系统地覆盖关键代谢物的低分子量化合物的综合定量测量，其代表中间代谢的整个途径。在系统生物学方法中，它提供了由遗传蓝图，调节，蛋白质丰度和修饰以及环境影响决定的变化的功能读数。分析大的阵列的代谢物的能力提取反映明显生物事件真实功能终点的生物化学信息，而其他功能基因组学技术如转录组学和蛋白质组学虽然非常有价值，但仅仅表明了表型反应的潜在原因。因此，除非添加功能验证，否则它们不一定能预测表型水平的药物作用，毒理学反应或疾病状态。
代谢物组学通过特别描述这种功能信息来弥合这种信息沟，因为生物流体和组织中的代谢物差异提供了与各种表型反应的最密切联系。毋庸置疑，一旦适当的技术允许经济有效地挖掘和整合这些信息，生物化学表型的这种变化对制药，生物技术和健康产业具有直接意义。
通常，表型不一定通过基因型预测。基因型和表型之间的沟由许多生化反应所跨越，每个反应对各种影响具有个体依赖性，所述影响包括药物，营养和环境因素。在从基因到表型的这种生物分子链中，代谢物是与表型最密切相关的可量化分子。许多表型和基因型状态，例如对药物或疾病流行的毒性反应，通过生物体液和组织内功能相关代谢物浓度的差异来预测。
卵巢癌(OC)是所有妇科疾病中第二最常见和最致命的疾病，在过去十年中显示出世界范围内的发病率和患病率增加。在欧洲，2000年至2007年间诊断出的女性显示出平均五年生存率仅为35％左右。在美国，每年预计会有超过20,000例新的卵巢癌病例导致超过14,000例死亡(Siegel等人，2015年)。尽管接受了包括辅助化疗和缩小体积手术(debulking surgery)在内的积极联合治疗策略，但对于诊断为晚期卵巢癌III期或IV期的女性，5年生存率甚至低于25％(Shapira等人2014；Berkenblit und Cannistra 2005；Vaughan等人.2011)。因此，使用经过验证的方法进行可靠的诊断，可以高灵敏度地检测卵巢癌，以便正确地为女性分配疾病和特异性，以避免假阳性结果，这一点至关重要。
目前应用的卵巢癌筛查工具主要基于成像方法，如经阴道超声检查，骨盆检查或蛋白质生物标志物。CA-125(癌抗原125)和HE4(人附睾分泌蛋白4)是用于卵巢癌监测的仅有的两种蛋白质标志物，其已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准。CA-125血液浓度的增加可用作疾病复发的指标(Suh等人，2010)。然而，在多种其他恶性肿瘤如乳腺癌，淋巴瘤，子宫内膜异位症或胃癌中也发现了可溶性CA-125水平升高(Norum等人2001；Yamamoto等人2007；Bairey等人2003；Kitawaki等人，2005)。因此，由于其特异性和灵敏度有限，单独的CA-125不能作为卵巢癌的理想生物标志物。值得注意的是，CA-125与经阴道超声检查一起只能检测出约30％的患有早期卵巢癌的女性(Roupa等，2004)。以前的研究表明，血清样本中CA-125和HE4水平的组合可能会产生一种识别卵巢癌的灵敏度和特异性增加的方法。此外，最近开发的恶性肿瘤风险算法(ROMA)将CA-125和HE4与女性更年期状态相结合，已被FDA批准用于区分恶性和良性盆腔肿瘤(masses)，在绝经前女性中显示出比绝经后女性中整体更好的表现(Moore等，2011；Wei等，2016)。
然而，最常用的单一血清标志物CA-125和HE4的准确性存在争议或不足，并且未来需要基于非蛋白质的生物标志物，例如代谢物，其用于卵巢癌的实体诊断和筛选。
由于卵巢癌在早期阶段被认为是可治疗和可预防的，因此早期检测可以使患者免于并发症或患病，并降低公共卫生系统和患者自身的医疗保健成本。
鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供用于评估卵巢癌的新生物标志物，其中标志物更灵敏，特别是在疾病的早期阶段。最佳的是，标志物应易于在生物样品中、例如在血液和/或血浆中检测，其水平应始终与卵巢损伤的程度相关并且其水平应该变化。此外，本发明的一个目的是提供一种用于评估生物样品中的卵巢癌的方法。
为了解决本发明所基于的目的，本发明人基于他们的代谢物组学研究，因为它可以在疾病过程中洞察卵巢中发生的生化变化并提供几种新的和可能改进的生物标志物。因此，具有卵巢癌的代谢生物标志物将是显著的改进，其还将提供关于卵巢功能和其中的生化反应的更多信息。发明人发现，当使用随进行性卵巢癌而改变的代谢物组(panel)而不是仅使用现有技术中提供的单一标记物时，获得了所有涉及的途径和机制的更全面的情况。
发明内容
因此，如权利要求中所述，本发明提供了适用于评估卵巢癌的新生物标志物(即新的生物标志物组(set))，其对卵巢中的病理变化更灵敏，特别是在疾病的早期阶段。此外，本发明还提供了评估患者卵巢癌的方法，以及适于实施该方法的试剂盒。
优选实施方案的描述
通过使用特定的(一组)生物标志物和根据本发明的方法，可以更适当和可靠地评估卵巢癌。
在本发明意义上的“评估”或“评价”意指诊断或预测疾病发作和监测疾病进展，特别是在不同阶段检测和标记疾病。
本发明允许以改进的方式和疾病的早期阶段预测和诊断卵巢癌，并提供对卵巢病理变化的更灵敏的检测。事实上，根据本发明的生物标志物可以容易地在样品中、特别是在血液和/或血浆中检测，它们的水平始终与卵巢疾病/损伤的程度及其水平变化相关。
通常，生物标志物是有价值的工具，因为可以将两种或更多种生物状态彼此区分开，作为正常生物过程、致病过程的指示物或作为对药物干预的反应。代谢物是低分子化合物(<1kDa)，小于大多数蛋白质，DNA和其他大分子。蛋白质活性的微小变化导致生化反应及其代谢物(＝代谢生物标志物，观察身体的新陈代谢)的巨大变化，所述代谢物的浓度、通量和运输机制对疾病和药物干预灵敏。这样可以获得生理和病理生理物质的单个概况，反映遗传和环境因素，如营养、身体活动、肠道微生物和药物。因此，代谢生物标志物提供比例如蛋白质或激素更全面的信息，蛋白质或激素是生物标志物但甚至不是代谢生物标志物。
鉴于此，本文使用的术语代谢生物标志物定义为适合作为卵巢癌状态指示物的化合物，它是在哺乳动物体内代谢过程中出现的代谢物或代谢化合物。
根据本发明测量的代谢生物标志物(组)包括以下代谢物(即分析物)的物质(species)
i.)至少一种选自丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸(glutamate)的氨基酸，和
ii.)至少一种选自lyso PC a C18:1、lyso PC a C18:2和PC aa C32:2的磷脂，和
iii.)至少一种选自酰基肉碱C18:1，酰基肉碱C18:2的酰基肉碱，
和任选的
iv.)至少一种鞘脂SM(OH)C24:1，
并且其中确定i.)至iv.)的至少两种生物标志物的至少一种比例
同时允许更可靠的卵巢癌诊断，特别是与FIGO阶段I和II相关的卵巢癌的更可靠的诊断，见下文。这一事实既没有在现有技术中描述，相对于现有技术也不是显而易见的。
因此，本发明涉及代谢生物标志物组，其包含以下代谢物的物质或由其组成
i.)一种选自丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸的氨基酸，和
ii.)一种选自lyso PC a C18:1、lyso PC a C18:2和PC aa C32:2的磷脂，和
iii.)一种选自酰基肉碱C18:1、优选酰基肉碱C18:2的酰基肉碱，和任选的
iv.)一种鞘脂SM(OH)C24:1。
此外，本发明涉及用于以下的方法：评估、特别是诊断卵巢癌，从待检查的患者获得样品，优选血液和/或血浆，并在样品中确定以下的量：
i.)至少一种选自丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸的氨基酸，和
ii.)至少一种选自lyso PC a C18:1、lyso PC a C18:2和PC aa C32:2的磷脂，和
iii.)至少一种选自酰基肉碱C18:1、优选酰基肉碱C18:2的酰基肉碱，
和任选的
iv.)至少一种鞘脂SM(OH)C24:1，以上被确定，
并且其中确定i.)至iv.)的至少两种生物标志物的至少一种比例。
相关类别和物质的定义是本领域技术人员已知的，然而，这些类别的优选成员总结于下表1中，涉及氨基酸，生物胺，酰基肉碱，己糖，鞘脂和甘油磷脂。
代谢生物标志物组和相关方法可以用根据表1的至少一种代谢物扩展，所述表1呈现上述类别的物质。
令人惊讶地发现，测量包含这些代谢物的类别和物质的一组生物标志物允许以改进的方式和在疾病的早期阶段预测和诊断卵巢癌。特别是，它允许更灵敏地检测卵巢中的病理变化。如果省略该组代谢物的一个类别或一个物质或减少其数量，则卵巢癌的评估变得不太灵敏且不太可靠。这特别适用于根据使用已知生物标记物的已知方法无法可靠检测的疾病的早期阶段。事实上，至少
i.)一种选自丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸的氨基酸，和
ii.)一种选自lyso PC a C18:1、lyso PC a C18:2和PC aa C32:2的磷脂，和
iii.)一种选自酰基肉碱C18:1、优选酰基肉碱C18:2的酰基肉碱，和任选的
iv.)一种鞘脂SM(OH)C24:1，其被确定，
并且其中i.)至iv.)的至少两种生物标志物的至少一种比例被确定。
在本发明的一个优选实施方案中，生物标志物组或相关方法还包括测量所选生物标志物的比例，特别是确定i.)至iv.)的至少两种生物标志物的至少一种比例。通过测量这些比例，可以进一步改善根据本发明的生物标志物组和方法的诊断性能。
测量生物标志物的代谢物组，并且优选通过使用内标校准的MRM模式中的电喷雾电离串联质谱法评估该量，所述比例可以通过以下来确定：单一代谢物的定量和计算比例(例如C18:2/lyso PC a C18:2＝0.00167，c(C18:2)＝37.074μM，和c(lyso PC a C18:2)＝0.062μM)，并相应地测量目标分析物的浓度并计算比例。但是，所述比例具有大于零的值。
更优选地，根据本发明的生物标志物组或相关方法还包含一种或多种代谢物，其选自氨基酸，生物胺，酰基肉碱，己糖，鞘脂和甘油磷脂。这些类别的优选实例列于下表1中。同样，通过另外测量这些类别的代谢物，可以进一步改善根据本发明的生物标志物组和方法的诊断性能。
特别优选的生物标志物组或相关方法是这样的方法，其中氨基酸选自精氨酸，色氨酸，和/或比例选自C18:2/lysoPC a C18:2，C18:2/SM(OH)C24:1，Glu/Ala，Glu/PC aaC32:2。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，从待检查的患者，任选地从全血或血清，或可用的血浆中抽取体液，优选血液，并且在体外/离体，例如在人体或动物体外，进行诊断。
因此，本发明还涉及鉴定具有增加的卵巢癌风险和/或不利预后的患者，特别是在有症状和/或无症状患者中。
因此，本发明还涉及用于患有卵巢癌的患者的诊断和/或风险分类的方法，其用于例如通过药物的持续治疗和疗法进行临床决定，包括患者住院的决定。
在根据本发明的方法的另一优选实施方案中，评估用于诊断和/或风险分类，用于预后，用于鉴别诊断，用于早期检测和识别。
术语“卵巢癌”是指在患者或女性患者的早期阶段没有或几乎没有症状的妇科肿瘤。卵巢癌是女性生殖道中卵巢的恶性疾病(参见Pschyrembel，de Gruyter，263rd版(2012)，柏林)。
在本发明的范围内，术语“患者，特别是女性患者”应理解为意指任何测试受试者(人或哺乳动物)，条件是针对卵巢癌对测试受试者进行测试。术语“女性患者”应理解为表示任何女性测试受试者。
此外，本发明涉及适于实施方法的试剂盒，其中所述试剂盒包括装置，其含有一个或多个孔和一个或多个插入物，所述插入物被至少一种内标浸渍。在WO 2007/003344和WO2007/003343中详细描述了这种装置。
为了测量或确定样品中的代谢物浓度/量，包括比例，应采用定量分析方法如色谱法，光谱法和质谱法，而质谱法是特别优选的。色谱法可包括GC，LC，HPLC和UPLC；光谱法可包括UV/Vis，IR和NMR；并且质谱法可以包括ESI-QqQ，ESI-QqTOF，MALDI-QqQ，MALDI-QqTOF和MALDI-TOF-TOF。优选使用FIA-和HPLC-串联质谱法。这些分析方法通常是技术人员已知的。
为了测量或确定代谢物量，使用靶向代谢物组学来量化样品中的代谢物，包括氨基酸，生物胺，酰基肉碱，己糖，鞘脂和甘油磷脂的分析物类别。使用在同位素标记的内标存在下进行定量，并通过上述方法进行确定。包括其缩写(BC代码)的分析物列表适合作为根据本发明测量的代谢物，如下表1所示。
表1：
表1a：氨基酸和生物胺
表1b：酰基肉碱
表1c:己糖
BC代码 分析物
H1 己糖
表1d:鞘脂
表1e：甘油磷脂
在任何脂质的情况下，应注意由于优选使用的MS/MS测量中质量分辨率的限制，检测到的信号是相同类别中具有相同分子量(±0.5Da范围)的几种同量异位(isobaric)脂质的总和。例如，PC aa C36:6的信号可以来自具有不同脂肪酸组成的不同脂质物质(例如PC16:1/20:5相对于PC 18:4/18:2)，各种定位的脂肪酸sn-1/sn-2(例如PC 18:4/18:2相对于PC 18:2/18:4)和那些脂肪酸链中的不同双键位置和立体化学(例如PC(18:4(6Z，9Z，12Z，15Z)/18:2(9Z，12Z))相对于PC(18:4(9E，11E，13E，15E)/18:2(9Z，12Z)))。
数据组(data set)
用于训练分类器的数据组由下述组成(consisted of)：100个健康的患者对照样品，34个卵巢癌样品和80个早期乳腺癌样品，其中一个卵巢癌样品由于延迟的血浆分离而被去除，如预分析质量过滤所示，导致33个卵巢癌样本。卵巢癌样品由2个FIGO阶段I，1个FIGO阶段II，28个FIGO阶段III和2个FIGO阶段IV样品组成(Prat 2014)。在以下FIGO中，阶段I和II被指定为早期卵巢癌，而FIGO阶段III和IV被指定为晚期卵巢癌。
用于验证分类器的数据组由下述组成：50个健康对照样品，35个卵巢癌病例和109个早期乳腺癌患者。在验证组(validation set)中，卵巢癌病例由下述组成：5个FIGO阶段I，5个FIGO阶段II，15个FIGO阶段III和6个FIGO阶段IV样品。另外，4个样本不具有任何FIGO分阶段信息。
数据预处理
从通过质谱法测量的188个代谢物的初始组(initial set)中，去除了53个(28％)分析物，因为它们的浓度值在训练数据组中或在验证数据组中包括(composed of)低于检测限(LOD)的超过20％的值。通过三个标准进一步过滤剩余的135种代谢物的浓度，所述标准即(i)倍数变化必须高于重复样品的变异系数(CV)，(ii)根据t检验在训练数据组中，分析物需要在卵巢癌患者中相对于健康对照样品显著不同(p值<0.05)，或随机森林平均值减少基尼量度(random forest Mean Decrease Gini measure)(在R-包(R-package)randomForest中实现，可在http：//cran.r-project.org/获得)必须大于0.8，并且(iii)样品中不得存在LOD值(Breiman 2001；Louppe，Gilles和Wehenkel，Louis和Sutera，Antonio和Geurts，Pierre 2013)。这些保守的过滤标准导致70种代谢物，其富含138种代谢物比例，每种代谢物比例由代谢物对组成。
特征选择
对于特征选择，仅使用了31个浆液性卵巢癌样品，因此去除了2个子宫内膜样卵巢癌样品，以降低生物异质性。然后通过弹性网正则化回归分析(elastic netregularization regression analysis)(Tibshirani等人，2012)对得到的208个特征进行log2变换和减少(reduced)，如在R-包(R-package)“glmnet”中实施的那样。因此，针对训练组(training set)对模型进行训练100个α水平，范围从0到1，步长为0.01。在每个α水平进行10折交叉验证(10-fold cross validation)，以找到优化拟合。从100个α水平的所得优化拟合中通过以下选择最佳拟合：最大化灵敏度和特异性，加上最小化系数和从交叉验证拟合获得的误差的数量。这导致最佳参数化模型拟合，其具有α水平96和λ水平0.285，由9个特征的亚组组成，所述特征由总共9个代谢物组成：
Ala，Arg，His，SM(OH)C24:1，Trp，lyso PC a C18:2，C18:2，Glu，PC aa C32:2
这些特征包括5种单一代谢物(Ala，Arg，His，SM(OH)C24:1，Trp)和4种代谢物比例(C18:2/lysoPC a C18:2，C18:2/SM(OH)C24:1，Glu/Ala，Glu/PC aa C32:2)。
分类
卵巢癌诊断
针对此9个特征的所得组对随机森林分类器进行了训练，因为与其他分类器相比，它显示出最佳的整体性能，所述其他分类器即C5.0，广义增强回归建模(generalizedboosted regression modelling)，逻辑回归或分类树，如在R-包caret中实现的(MaxKuhn；Jerome H.Friedman 2002；Jerome H.Friedman，Trevor Hastie，Rob Tibshirani2009；Strobl等人2009；Steven L.Salzberg)。因此，基于用平均值减少基尼重要性量度测量的变量重要性，将特征简化为较小的特征亚组。获得的由4种不同代谢物组成的3个特征组(C18.2/lysoPC a C18:2，Trp，Ala)通过重复10折交叉验证用随机森林分类进行训练，得到1.0的曲线下面积(AUC)(图1左)，灵敏度为100％，特异性为100％。
在训练之后，通过上述独立验证数据组验证分类器。通过以下评估分类器性能：显示AUC为0.96的接受者操作者特性(ROC)曲线(图1右)以及采用在训练组中获得的固定截止值预测结果，导致88.5％的灵敏度和100％的特异性。详细地，正确鉴定了35名卵巢癌患者中的31名，并正确鉴定了50名健康对照中的50名。在第二步中，我们使用该模型来测试鉴别诊断并且包括没有转移的乳腺癌患者样品用于比较。由此，109个乳腺癌样品中的104个被鉴定为非卵巢癌，对应于96.8％的特异性和0.94的AUC(图2)。为了评估单一特征的预测能力，我们研究了来自模型的每种代谢物作为单一代谢物和训练组(图3A)中的和验证组(图3B)中的比例的预测潜力。
早期卵巢癌诊断
通过下述评估对早期卵巢癌患者(总共10名患者)的分类器性能：接受者操作者特性(ROC)曲线(显示AUC为0.98(图4左))和预测具有在训练组中获得的固定截止值的结果(其导致90％的灵敏度和100％的特异性)。详细地，正确鉴定了10名早期卵巢癌患者中的9名。用于比较的包括无转移的乳腺癌患者的鉴别诊断显示AUC为0.97(图4右)。为了评估单一特征的预测能力，我们研究了来自模型的每种代谢物作为单一代谢物和训练组(图5A)和验证组(图5B)中的比例的预测潜力。
晚期卵巢癌的诊断
通过以下评估晚期卵巢癌患者(总共25名患者)的分类器性能：接受者操作者特性(ROC)曲线(显示AUC为0.95(图6左))和预测具有在训练组中获得的固定截止值的结果(其导致88％的灵敏度和100％的特异性)。详细地，25名晚期卵巢癌患者中有22名是正确的。用于比较的包括无转移的乳腺癌患者的鉴别诊断显示AUC为0.92(图6右)。为了评估单一特征的预测能力，我们研究了来自模型的每种代谢物作为单一代谢物和训练组(图7A)和验证组(图7B)中的比例的预测潜力。
附图说明
在说明书的附件中，参考下面的图1-7。
图1：用于区分健康对照(CTRL)和卵巢癌患者(OVCA)的分类器的接受者操作特性(ROC)曲线。
训练组的性能显示在左侧，而验证组的性能显示在右侧。带点的实线表示分类器的辨别力，由此通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算实心圆(阈值)。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
图2：用于卵巢癌患者(OVCA)和乳腺癌患者(BCA)之间鉴别诊断的分类器的接收者操作特性(ROC)曲线。
训练组的性能显示在左侧，而验证组的性能显示在右侧。带点的实线表示分类器的辨别力，由此通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算实心圆(阈值)。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
图3：从左到右的单一特征(C18:2/lyso PC a C18:2，Trp，Ala)的(A)训练数据和(B)验证数据中的接收者操作特性(ROC)曲线。
卵巢癌患者(OVCA)和乳腺癌患者(BCA)之间的鉴别诊断的ROC曲线显示为具有截止点的实线，所述截止点描绘为实心圆。健康对照(CTRL)和卵巢癌患者(OVCA)之间的区分的ROC曲线显示为虚线，其具有实心三角形作为截止指示。所有截止点均通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
图4：左：用于区分健康对照(CTRL)和早期卵巢癌患者(OVCA)之间的验证组的分类器性能的接收者操作特性(ROC)曲线。右：用于区分在早期乳腺癌患者(BCA)和早期卵巢癌患者(OVCA)之间的验证组的分类器性能的ROC曲线。
具有实心圆(阈值)的实线表示分类器的辨别力，由此通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算实心圆。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
图5：分类器的从左到右的单一特征(C18:2/lyso PC a C18:2，Trp，Ala)在早期卵巢癌中的(A)训练数据和(B)验证数据中的接收者操作特性(ROC)曲线。早期卵巢癌患者(OVCA)和早期乳腺癌患者(BCA)之间的鉴别诊断的ROC曲线显示为具有截止点的实线，所述截止点描绘为实心圆。健康对照(CTRL)和早期卵巢癌患者(OVCA)之间的区分的ROC曲线显示为虚线，其具有实心三角形作为截止指示。所有截止点均通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
图6：左：用于区分健康对照(CTRL)和晚期卵巢癌患者(OVCA)之间的验证组的分类器性能的接收者操作特性(ROC)曲线。右：用于区分早期乳腺癌患者(BCA)和晚期卵巢癌患者(OVCA)之间的验证组的分类器性能的接收者操作特性(ROC)曲线。具有实心圆(阈值)的实线表示分类器的辨别力，由此通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算实心圆。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
图7：分类器的从左到右的单一特征(C18:2/lyso PC a C18:2，Trp，Ala)在早期卵巢癌中的(A)训练数据和(B)验证数据中的接收者操作特性(ROC)曲线。晚期卵巢癌患者(OVCA)和早期乳腺癌患者(BCA)之间的鉴别诊断的ROC曲线显示为具有截止点的实线，所述截止点描绘为实心圆。健康对照(CTRL)和晚期卵巢癌患者(OVCA)之间的区分的ROC曲线显示为虚线，其具有实心三角形作为截止指示。所有截止点均通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
图8：从左到右的单一特征(Glu/PC aa C32:2，C18:2/SM(OH)C24:1，Glu/Ala)的(A)训练数据和(B)验证数据中的接收者操作特性(ROC)曲线。
卵巢癌患者(OVCA)和乳腺癌患者(BCA)之间的鉴别诊断的ROC曲线显示为具有截止点的实线，所述截止点描绘为实心圆。健康对照(CTRL)和卵巢癌患者(OVCA)之间的区分的ROC曲线显示为虚线，其具有实心三角形作为截止指示。所有截止点均通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
图9：从左到右的单一特征(Arg，His，SM(OH)C24:1)的(A)训练数据和(B)验证数据中的接收者操作特性(ROC)曲线。
卵巢癌患者(OVCA)和乳腺癌患者(BCA)之间的鉴别诊断的ROC曲线显示为具有截止点的实线，所述截止点描绘为实心圆。健康对照(CTRL)和卵巢癌患者(OVCA)之间的区分的ROC曲线显示为虚线，其具有实心三角形作为截止指示。所有截止点均通过(1-灵敏度)2+(1-特异性)2计算。x轴和y轴分别显示假阳性率和真阳性率。点划线对角线表示没有辨别力，即随机分类。
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Claims (13)

1.用于评估卵巢癌的代谢生物标志物组，包括至少
i.)一种选自丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸的氨基酸，和
ii.)一种选自lyso PC a C18:1、lyso PC a C18:2和PC aa C32:2的磷脂，
iii.)一种选自酰基肉碱C18:1，酰基肉碱C18:2的酰基肉碱，和任选的
iv.)一种鞘脂SM(OH)C24:1。
2.根据权利要求1所述的代谢生物标志物组，其中至少一种其他生物标志物选自表1。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的用于评估卵巢癌的代谢生物标志物组，其中所述评估用于诊断和/或风险分类，用于预后，用于鉴别诊断，用于早期检测和识别。
4.根据权利要求1所述的代谢生物标志物组用于评估卵巢癌的用途，特别是所述评估用于诊断和/或风险分类，用于预后，用于鉴别诊断，用于早期检测和识别。
5.一种评估卵巢癌的方法，其特征在于从待检查的患者获得样品，优选血液和/或血浆，并在所述样品中确定至少以下的量
i.)一种选自丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸的氨基酸，和
ii.)一种选自lyso PC a C18:1、lyso PC a C18:2和PC aa C32:2的磷脂，和
iii.)一种选自酰基肉碱C18:1、优选酰基肉碱C18:2的酰基肉碱，
和任选的
iv.)一种鞘脂SM(OH)C24:1，其被确定，
并且其中确定i.)至iv.)的至少两种生物标志物的至少一种比例。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括在所述样品中确定至少两种选自以下的生物标志物的至少一种比例：C18:2/lysoPC a C18:2，C18:2/SM(OH)C24:1，Glu/Ala，Glu/PC aaC32:2。
7.根据权利要求5所述的方法，其中选择精氨酸和色氨酸并确定C18:2/lysoPC a C18:2的比例。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述患者是有症状和/或无症状的患者。
9.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述评估是诊断或预后。
10.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述评估用于诊断和/或风险分类，用于预后，用于鉴别诊断，用于早期检测和识别，特别是用于例如通过药物的持续治疗和疗法实施临床决定，包括患者住院的决定。
11.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述测量基于定量分析方法，优选色谱法，光谱法和质谱法。
12.根据权利要求11所述的方法，其中色谱法包括GC，LC，HPLC和UPLC；光谱法包括UV/Vis，IR和NMR；质谱法包括ESI-QqQ，ESI-QqTOF，MALDI-QqQ，MALDI-QqTOF和MALDI-TOF-TOF。
13.一种适于实施根据权利要求5至12中任一项所述的方法的试剂盒，其包括具有一个或多个孔和一个或多个插入物的装置，所述插入物被至少一种内标浸渍。
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