CN110198740B - 用于硼中子捕获疗法的新的bsh复合体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了：巯基十一氢十二硼酸盐(BSH)和肽的复合体，所述复合体用于硼中子捕获疗法(BNCT)；制备所述复合体的方法；以及使用所述复合体的癌症疗法。

Description

用于硼中子捕获疗法的新的BSH复合体
技术领域
本发明涉及一种用于癌症治疗的药物及其制备方法。具体地，本发明涉及一种用于硼中子捕获疗法(BNCT)的巯基十一氢十二硼酸盐(BSH)和肽的复合体、其制备方法、以及利用其的癌症疗法。
背景技术
硼中子捕获疗法(BNCT)是优异的癌症治疗方法，其中将硼同位素10B导入癌细胞中并且用中子束照射使得仅杀死癌细胞，并且治疗后的QOL也是优异的。安全并且容易地递送足够量的硼药物至癌细胞中是BNCT最大的挑战。作为含有一个硼原子的氨基酸衍生物的BPA已用作主剂，不进入包括癌细胞在内的细胞本身中的BSH已用作辅助剂(参见非专利文献1和2)。
BPA通过细胞膜中存在的氨基酸转运蛋白进入细胞中。然而，因为即使正常细胞，在它们是例如粘膜上皮细胞和毛发生长细胞等积极扩增的细胞的情况下，也主动摄入BPA，中子照射也伤害这些正常细胞。此外，由于这类氨基酸转运蛋白为“交换运输体(参见非专利文献3)”，通过氨基酸转运蛋白进入细胞中的BPA(LAT1被认为负主要责任)不容易在细胞(癌细胞)中大量保留，并且进一步地，BPA每分子仅具有一个硼原子，这导致对中子束的不良碰撞效率，因此需要大量施用(每成人几十克)以递送并保留癌细胞中所必要的硼。
BSH为每分子具有12个硼原子的晶体并且因此具有高效率。然而，BSH不穿透细胞膜并且因此本身不进入细胞中。BSH从癌症组织的脆弱血管中漏出，进入间质液，并且仅在细胞周围贮留。为此，通过中子照射产生的二次颗粒(α颗粒、Li核)难以到达存在影响基因DNA的细胞核，从而无法获得充分的杀伤效果。进一步地，BSH缺乏癌细胞特异性也是有问题的。
除迄今为止已在临床使用的硼药物、BPA和BSH外，目前提出了各种纳米载体。它们分为脂质体(脂质双层囊泡)、聚合物胶束(两亲性聚合物囊泡)、和碳纳米管，然而具有以下问题。脂质体持续释放药物并且在低毒性时物理上不稳定。聚合物胶束的生物相容性和生物降解性为优选的，但体内的半衰期短。碳纳米管具有大的表面积但不具有货物选择性并且是有毒的。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Kato I.等人，Appl.Radiat.Isot.2004；61:1069-73
非专利文献2：Hatanaka H.等人，J.Neurol.1975；209:81-94
非专利文献3：生物化学，第86卷，第3号，pp 338-344(2014))
发明内容
发明要解决的问题
通过本发明解决的问题是提供一种可以将BSH直接递送并且保留在癌细胞中从而可有效进行BNCT的药物。
用于解决问题的方案
本发明人进行了广泛研究来解决上述问题，并且已发现通过在水溶液中将含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH混合获得的包括所述肽和BSH的复合体具有约20nm至约200nm直径的球形，其为细胞引入的理想形状，并且直接递送至并保留在癌细胞中，从而完成本发明。
具体地，以下为本发明所提供的：
(1)一种制备复合体的方法，所述复合体包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和巯基十一氢十二硼酸盐(BSH)，所述方法包括在水溶液中将肽和BSH混合；
(2)根据(1)所述的方法，其中BSH以相对于1mol所述肽为1mol至1000mol的比例混合；
(3)根据(1)或(2)所述的方法，其进一步包括调节复合体的直径；
(4)根据(1)至(3)任一项所述的方法，其中复合体为具有约20nm至约200nm直径的球形；
(5)根据(1)至(4)任一项所述的方法，其中所述肽由下式(1)表示：
(X)m-(Z)n (1)
其中m个氨基酸残基X各自独立地为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、或甘氨酸；n个氨基酸残基Z各自独立地为-NHCH(COOH)R1；R1为-(CH2)pNHR2；R2为-H或-C(NH)NH2；m为4至10；n为1至2；并且p为1至6；
(6)根据(5)所述的方法，其中X为丙氨酸；m为6；Z为赖氨酸、精氨酸、高精氨酸、鸟氨酸、2,7-二氨基庚酸、2,4-二氨基丁酸、或2-氨基-4-胍基丁酸；并且n为1；
(7)根据(6)所述的方法，其中X为丙氨酸；m为6；Z为赖氨酸或精氨酸；并且n为1；
(8)一种复合体，其包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH；
(9)根据(8)所述的复合体，其中所述复合体为具有约20nm至约200nm的直径的球形；
(10)根据(8)或(9)所述的复合体，其中所述肽由下式(1)表示：
(X)m-(Z)n (1)
其中m个氨基酸残基X各自独立地为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、或甘氨酸；n个氨基酸残基Z各自独立地为-NHCH(COOH)R1；R1为-(CH2)pNHR2；R2为-H或-C(NH)NH2；m为4至10；n为1至2；并且p为1至6；
(11)根据(10)所述的复合体，其中X为丙氨酸；m为6；Z为赖氨酸、精氨酸、高精氨酸、鸟氨酸、2,7-二氨基庚酸、2,4-二氨基丁酸、或2-氨基-4-胍基丁酸；并且n为1；
(12)根据(11)所述的复合体，其中X为丙氨酸；m为6；Z为赖氨酸或精氨酸；并且n为1；
(13)一种用于癌症的硼中子捕获疗法的药物，其包括根据(8)至(12)任一项所述的复合体；
(14)一种治疗癌症的方法，其包括向癌症患者施用根据(8)至(12)任一项所述的复合体并且用中子束照射癌症患者；
(15)根据(8)至(12)任一项所述的复合体，其用于癌症的硼中子捕获疗法；和
(16)根据(8)至(12)任一项所述的复合体在制备用于癌症的硼中子捕获疗法的药物中的用途。
发明的效果
根据本发明，可通过例如在水溶液中将含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽与BSH混合的简单操作来获得能够将大量BSH递送并保留在癌细胞中的复合体。这种肽与BSH的比例期望在BSH的等量至1000倍摩尔比的过量的范围内。当使用本发明的复合体时，BNCT的效果显著增强。例如，通过单次注射确实可以将BSH递送并保留在癌细胞中。
附图说明
[图1]图1为显示水溶液中A6K(三氟乙酸盐，以下称为TFA盐)(浓度50μM)的扫描电子显微照片。右下角处的尺条(bar)为2微米。
[图2]图2为显示水溶液中A6K(TFA盐)(浓度200μM)的动态光扫描(DLS)试验结果的图。
[图3]图3为通过在水溶液中将A6K(TFA盐)(10μM)与BSH(1000μM)混合获得的复合体的扫描电子显微照片。右下角的尺条为500nm。
[图4]图4为显示通过在水溶液中将A6K(TFA盐)(200μM)和BSH(2000μM)混合获得的复合体的DLS试验结果的图。
[图5]图5为显示A6K(TFA盐)和BSH的混合时间以及复合体与U87ΔEGFR细胞的培养时间对递送至细胞中的复合体的量的影响的图。使用电感耦合等离子体原子发射光谱法(Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectroscopy)(ICP-AES)研究该影响。***为p<0.005。
[图6]图6为通过在水溶液中将A6R(TFA盐)(10μM)和BSH(1000μM)混合获得的复合体的扫描电子显微照片。右下角处的尺条为1微米。
[图7]图7为显示通过在水溶液中将A6R(TFA盐)和BSH混合获得的复合体的浓度依赖的细胞导入的图。使用电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)研究递送至细胞中的复合体的量。**为p<0.01，和***为p<0.001。
[图8]图8为显示通过在水溶液中将A6R(TFA盐)和BSH混合获得的复合体和U87ΔEGFR细胞的培养时间对递送至细胞内的复合体的量的影响。使用电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)研究该影响。
[图9]图9为显示通过使用识别BSH的特异性抗体在水溶液中将A6K(TFA盐)和BSH混合所获得的复合体中所含的BSH的U87ΔEGFR细胞内分布(subcellular distribution)的图。
[图10]图10为通过在水溶液中将A6K(盐酸盐)(166μM)和BSH(1.66mM)混合获得的复合体的扫描电子显微照片。右下角处的尺条为500nm。
[图11]图11为显示通过在水溶液将A6K(盐酸盐)和BSH混合获得的复合体的细胞导入的图。使用电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)研究递送至细胞中的复合体的量。
[图12]图12为显示通过使用识别BSH的特异性抗体在水溶液中将A6K(盐酸盐)和BSH混合获得的复合体中所含的BSH的U87ΔEGFR细胞内分布的图。左栏为显示细胞存在的核染色图。中栏为通过抗BSH抗体显示的BSH的局部存在。染色图和右栏为通过将左栏叠置于中栏上所获得的。图左侧的数字为A6K(盐酸盐)与BSH的混合比例。在各个图像左下角的尺条为100微米。
[图13]图13为显示当中子束照射包括含A6K(TFA盐)和BSH的复合体的癌细胞时，癌细胞的存活率的图。non B10为复合体或BSH都不添加至细胞的体系，BSH为仅添加BSH至细胞的体系，BSH/A6K为添加含A6K(TFA盐)和BSH的复合体至细胞中的体系。
[图14]图14为显示通过本发明的药物将BSH特异性导入肿瘤部位的图。上部的图(以仅BSH表示)显示了仅施用BSH的情况，并且下部的图(A6K/BSH(实施例4(1)中描述的化合物)显示了施用本发明的药物(含A6K和BSH的复合体)时的肿瘤组织。Hoechst显示核染色图，HLA-A显示HLA-A免疫染色图，BSH显示BSH免疫染色图，并且Merge显示通过将三层染色在同一画面上合并获得的图。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH的复合体的方法，所述方法包括在水溶液中将肽和BSH混合。疏水性氨基酸和碱性氨基酸是公知的。还已知可用于本发明的各种种类的含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽。在本发明中，优选使用的含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽由下式(1)表示：
(X)m-(Z)n (1)
其中m个氨基酸残基X各自独立地为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、或甘氨酸；n个氨基酸残基Z各自独立地为-NHCH(COOH)R1；R1为-(CH2)pNHR2；R2为-H或-C(NH)NH2；m为4至10；n为1至2；并且p为1至6；在本发明中，更优选使用的含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽的实例包括XXXXXZ、XXXXXZZ、XXXXXXZ、XXXXXXZZ、XXXXXXXZ、和XXXXXXXZZ，但不限于此。这些肽的具体实例包括AAAAAK、AAAAAAK、AAAAAAAK、AAAAAKK、AAAAAAKK、AAAAAAAKK、AAAAAR、AAAAAAR、AAAAAAAR、AAAAARR、AAAAAARR、和AAAAAAARR。在本发明中，更优选使用的含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽的进一步具体实例包括AAAAAA-高精氨酸、AAAAAA-鸟氨酸、AAAAAA-2,7-二氨基庚酸、AAAAAA-2,4-二氨基丁酸、和AAAAAA-2-氨基-4-胍基丁酸。在本发明中，更优选使用的上文描述的肽的典型实例包括AAAAAAK(缩写为A6K)和AAAAAAR(缩写为A6R)。当氨基酸残基X和Z中存在可修饰部分时，可修饰氨基酸残基X和Z。此外，由式(1)表示的肽中的1个或2个氨基酸残基可用疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基以外的氨基酸残基取代。在制备本发明的复合体的方法中，肽可以为游离形式、盐形式、溶剂化物形式、或修饰的或衍生的。公知肽的各种盐，并且还公知其制备方法。肽的盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐(TFA盐)、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、碱金属盐、和碱土金属盐，但不限于此。还公知肽的溶剂化物并且也公知其制备方法。肽的溶剂化物的实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMSO、乙二醇、丙二醇、和乙酰胺的溶剂化物，但不限于此。公知各种修饰的肽和肽衍生物。也公知肽的修饰和衍生方法。肽的修饰和衍生的实例包括烷基化例如乙酰化、酰胺化、生物素化、马来酰亚胺化(maleimidation)、和甲基化，马来酰亚胺化，豆蔻酰化(myristoylation)，酯化，磷酸化，和标记化例如荧光标记和放射性标记等，但不限于此。优选乙酰化肽的N末端。进一步地，构成肽的氨基酸可为天然氨基酸或非天然氨基酸，并且可为L型或D型。在本发明中，当提及时，肽包括修饰肽、衍生肽、盐形式肽、氨基酸取代的肽、和如上所述的含D氨基酸的肽。上文作为实例列出的肽由常规单字母氨基酸密码表示。
BSH也是公知的且为一个分子中具有12个硼同位素10B的晶体。如上所述，BSH每分子中具有许多硼原子，当用于BNCT时，具有对中子束的高碰撞效率。然而，由于BSH不能穿透细胞膜并且因此本身不进入细胞中，通过BNCT的癌细胞杀伤效果低。在本发明中，构建了包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH的复合体，从而成功地将BSH递送并保留在癌细胞中。由此，可显著增强通过BNCT的癌细胞杀伤效果并且同时确保安全性。在制备本发明的复合体的方法中，可修饰或衍生BSH。公知修饰的BSH和衍生的BSH，并且显示的实例包括肽结合的BSH、糖类结合的BSH、和具有硫醇基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、叠氮基、卤素基团、和磷酸基团的BSH，但不限于此。也公知用于制备修饰的BSH和衍生的BSH的方法。
本发明的包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH的复合体可通过在水溶液中将肽和BSH混合获得。该操作是非常简单的。当混合时，如果必要可以进行搅拌或超声处理。水溶液中肽的浓度不特别限制并且通常为几μM至几千μM。水溶液中BSH的浓度不特别限制并且通常为几十μM至几千μM。不特别限定待混合的上述肽和BSH的摩尔比，但混合比例优选为约1mol至约1000mol的BSH对1mol的肽的比例，并且例如，约1至约100molBSH对1mol肽的比例，和可为约100至约1000mol BSH对1mol肽的比例。
用于混合来制备包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH的复合体的水溶液是具有水为介质的溶液。水溶液可仅为水，或者可向其中添加例如缓冲液或盐等其他物质。如果需要，本领域技术人员可确定例如混合时的温度、pH和混合时间等条件。例如，当BSH和A6K或A6R混合时，优选在A6K的赖氨酸残基或A6R的精氨酸残基带正电荷并且BSH带负电荷的条件下混合。水溶液的pH可使用例如PBS等缓冲液调节至期望值。
通过本发明的方法获得的包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH的复合体的形状为表面上具有角状突起的球形或无这类突起的球形。球形不仅包括完美的球形还包括大致球形。具体地，当短径与长径的比例为约0.5以上时定义形状为球形，优选约0.6以上，并且进一步优选约0.7以上。通过本发明获得的复合体的直径为约20nm至约200nm。复合体的直径为长径和短径的平均值，并且当球形具有角状突起时，直径包括突起部。例如通过使用电子显微镜等可测定本发明复合体的直径。在本说明书中，例如，当提及“复合体的直径为约20nm至约200nm”，这意味着复合体的大部分，例如约50％以上、优选约60％以上、以及进一步优选约70％以上的直径为约20nm至约200nm。
在各种DDS载体中，与药物递送相关的主要因素为药物和载体的复合体的大小。当复合体的直径过大时，难以从肿瘤血管漏出，导致低肿瘤可达性。当直径过小时，在肿瘤部分的药物保持性变低，导致低药物浓度。迄今为止报道的药物和载体的复合体的理想值为约20nm至100nm。换而言之，当期待通过癌组织部位周围的血管渗透性的增加而产生EPR效果时，直径为约100nm，但在伴有慢性炎症的难治性癌症的情况中，上述直径可以说是约20nm至30nm。如下文所说明的，本发明的复合体的直径为约20nm至约200nm，例如，接近理想值的约20nm至100nm，从而肿瘤可达性和药物保持性皆高。
根据本发明的制备方法，可通过混合肽和BSH简单获得许多具有约20nm至约200nm直径的复合体。因此，通过本发明的制备方法获得的复合体本身可用于BNCT。当待混合的BSH和肽的比例低时，许多复合体具有小直径，反之当BSH与肽的比例高时，许多复合体具有大直径。使用该特性可调节复合体的直径。可选地，复合体的直径可使用具有期望孔径的过滤器或具有期望孔径的挤出机调节。
在另一个实施方案中，本发明提供了包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH的复合体。本发明的复合体为具有约20nm至约200nm直径的球形。
还在另一个实施方案中，本发明提供了用于癌症的BNCT的含上述复合体的药物。本发明的复合体可以将BSH有效递送并保留在癌细胞中。为此，含本发明复合体的药物可显著增强BNCT的效果。
可使用本发明的药物进行治疗的癌症可以为任何种类的癌症，并且没有特别限制。可使用本发明的药物进行治疗的癌症的实例包括食道癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、肾细胞癌、胃肠道间质瘤、间皮瘤、脑瘤(脑膜瘤、胶质瘤、垂体瘤、听神经瘤、多形性成胶质细胞瘤等)、头颈癌、喉癌、口腔癌、口底癌(cancer of the floor ofthe mouth)、牙龈癌、舌癌、颊粘膜癌、唾液腺癌、副鼻窦癌、上额窦癌(maxillary sinuscancer)、额窦癌、筛窦癌、蝶骨窦癌、甲状腺癌、肺癌、骨肉瘤、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸癌、阴茎癌、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、横纹肌肉瘤、白血病、淋巴瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、和多发性骨髓瘤，但不限于此。
本发明的复合体可以原样用作BNCT的药物，或可通过本领域技术人员公知的方法使用药学上可接受的载体或赋形剂配制成各种剂型。使用的载体或赋形剂是本领域技术人员公知的，并且可以根据需要进行选择。本发明的药物可使用本领域技术人员公知的手段和方法制备。例如，当制备注射剂和输液剂时，可使用例如生理盐水或磷酸盐缓冲盐水等药学上可接受的载体。为了制备本发明的药物，可使用例如增稠剂、吸收促进剂、pH调整剂、保存剂、分散剂、润湿剂、稳定剂、防腐剂、悬浮剂、和表面活性剂等药学上可接受的添加剂。
本发明的药物的剂型没有特别限制，并且如果必要，可根据待治疗的癌症的部位、大小、种类以及患者状态进行选择。本发明的药物可以为液态、半固态、或固态。本发明的药物的剂型的实例包括注射剂、输液剂、滴鼻剂、滴眼液、洗剂、喷雾剂、膏剂、凝胶剂、软膏剂、栓剂、片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、糖浆剂、气溶胶、经皮剂、经粘膜剂、和吸入剂，但不限于此。可选地，本发明的药物可以为冻干产品的形式，当施用时药物在例如生理盐水或磷酸盐缓冲盐水等药学上可接受的载体中悬浮。
不特别限制本发明药物的给药途径，但必要时可以根据待治疗的癌症的部位、大小、种类和患者状态进行选择。本发明药物的给药途径的实例包括例如皮下注射、皮内注射、静脉注射、输注、口服给药、经粘膜给药、经肠给药、滴眼给药、鼻腔给药、滴耳、吸入、经皮给药、和瘤内给药等局部给药、和脑室内给药，但不限于此。
如果需要，医师可以根据待治疗的癌症的部位、大小、种类和患者状态来确定本发明药物的剂量。
在向患者施用本发明的药物并且已经过足以使本发明的复合体到达待治疗的部位的时间后，随后用中子束照射。在中子照射时，使用反应器或加速器型中子发生器，并且确定例如中子束剂量和中子谱和照射时间等对治疗必要的条件。
本发明药物的施用和中子照射可进行一次至多次。医师可考虑癌症的部位和种类、癌症大小的缩小程度、和患者状态等来确定次数。
在另一个实施方案中，本发明提供了上述复合体在制备用于癌症的BNCT的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了上述复合体用于癌症的BNCT的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了包括向癌症患者施用上述复合体并且用中子照射患者的癌症治疗方法。
在下文中，参考实施例进一步详细具体地描述本发明，但不应将实施例理解为限制本发明的范围。
[实施例1]
(1)A6K(TFA盐)在水溶液中的形状
通过常规方法合成的A6K(TFA盐)的冻干产物在Milli-Q水中溶解(浓度1000μM)，并且用HCl将pH调节至4。进行10分钟超声处理，用NaOH将pH调节至7。使所得的溶液通过具有100nm孔径的挤出机并且用Milli-Q水稀释至浓度50μM。在该溶液中，将1.2μL分作样品并且使用扫描电子显微镜观察。图1中显示了扫描电子显微照片。已发现A6K(TFA盐)为管状。对通过与上述相似的方式制备的具有200μM浓度的A6K(TFA盐)的溶液进行DLS试验。在图2中显示图表。在图表中，观察到双峰性的峰，证明A6K(TFA盐)为管状。
(2)含A6K(TFA盐)和BSH的复合体的生产
通过与上述(1)相似的方式获得A6K(TFA盐)在Milli-Q水中的水溶液(10μM)。添加BSH(浓度1000μM)并且在室温下搅拌混合3分钟，从而使用扫描电子显微镜观察所得的复合体。图3中显示了结果。发现复合体为具有角状突起(金平糖形状)的球形，并且它们中的大部分具有约20nm至约150nm范围内的直径。对通过与上述相似的方式将A6K(TFA盐)(200μM)和BSH(2000μM)混合所得的复合体进行DLS试验。结果示于图4。观察到彼此邻近的双峰性的峰，证明复合体为大致球形。这些结果显示所得的复合体的形状和大小为最适宜递送BSH至癌细胞中的。
(3)复合体向癌细胞中的递送
通过与上述(2)中所述方法相同的方法将A6K(TFA盐)和BSH搅拌混合来制备复合体。混合时间为10分钟、30分钟、和180分钟。将所得的复合体用PBS稀释(pH 7.1至7.3)并且添加至培养皿中的胶质瘤细胞系U87ΔEGFR中。以A6K(TFA盐)最终浓度为50μM以及BSH的最终浓度为5000μM的量添加复合体。对通过与复合体在37℃下培养3小时、12小时、和24小时所得的各个细胞样品进行ICP-AES，从而测定细胞中的硼浓度。结果示于图5。复合体在所有条件下都进入细胞中。已发现在12小时和24小时培养中大量复合体进入细胞。12小时的培养时间是充足的。搅拌混合时间对复合体向癌细胞的递送量几乎没有影响。10分钟的搅拌混合时间是充足的。随着培养时间的延长，检测到细胞中BSH量的增加。因此，已证明本复合体具有在癌细胞中的保留性。
[实施例2]
(1)含A6R(TFA盐)和BSH的复合体的生产
通过常规方法合成的A6R(TFA盐)的冻干产物在Milli-Q水中溶解(浓度1000μM)并且用HCl将pH调节至4。进行10分钟超声处理，用NaOH将pH调节至7。用Milli-Q水将所得溶液稀释至浓度为10μM。将BSH添加至由此获得的Milli-Q中A6R(TFA盐)的水溶液(10μM)中(浓度1000μM)，在室温下搅拌混合3分钟并且进行10分钟超声处理，随后使其通过具有50nm孔径的挤出机，从而获得复合体。使用扫描电子显微镜观察所得的复合体。结果示于图6。已发现复合体为球形并且它们中的大部分具有约100nm至约200nm范围内的直径。进一步地，除了A6R(TFA盐)与BSH的摩尔比为1:1(20μM:20μM)以外以与上述类似方式制备复合体时，复合体的大小为较小的，它们中的大部分具有约50nm至约150nm的直径，包括具有约20nm直径的那些。
(2)复合体向癌细胞中的递送
通过与上述(1)中所述方法相同的方法将A6R(TFA盐)和BSH搅拌混合来制备复合体。将所得的复合体用PBS稀释(pH 7.1至7.3)并且添加至培养皿中的胶质瘤细胞系U87ΔEGFR中。以使得A6R(TFA盐)和BSH的最终浓度如图7和图8所示的量添加复合体。对通过与复合体在37℃下培养6小时、12小时、和24小时所得的各个细胞样品进行ICP-AES，从而测定细胞中的硼浓度。结果示于图7和图8。如图7所示，其证明了A6R(TFA盐)和BSH的复合体以浓度依赖性方式导入细胞中。进一步地，如图8所示，6小时的培养时间是充足的。在12小时培养和24小时培养后，细胞中仍保留相当量的复合体，证明本复合体在癌细胞中具有保留性。
[实施例3]
研究了本发明的复合体的细胞内分布。
(1)实验方法
在24孔板(Falcon制造)中在玻璃板(PLL包被，12mm：IWAKI&Co.,Ltd.制造)上培养U87ΔEFGR细胞(3000个细胞/孔，各孔中1ml)，并且在37℃下在CO2培养箱中培养24小时，其中添加与实施例1(2)中相同方法制备的含A6K(TFA盐)和BSH的复合体。以使得A6K(TFA盐)最终浓度为20μM和BSH最终浓度为2000μM的量添加复合体。在添加复合体后，培养细胞90分钟，去除细胞培养液，在室温下添加1ml PBS(磷酸盐缓冲盐水)，允许细胞静置5分钟，其后去除并且清洗3次(每次1ml清洗5分钟)。然后，添加多聚甲醛(PFA)溶液(4％，1ml)，培养细胞30分钟并且固定。用PBS清洗细胞3次(同上)。其后，添加含Triton(0.25％)的PBS溶液(1ml)并且在37℃下培养细胞15分钟。用PBS清洗细胞3次(同上)。然后，添加含BSA(牛血清白蛋白，1％)的PBS溶液(1ml)并且在室温下培养细胞1小时。其后，用PBS清洗细胞3次(同上)。
添加足够量的一次抗体染色溶液(0.1％BSA PBS中的BSH抗体[1:200](最终浓度0.5μg/ml))来覆盖除阴性对照外的样品。对于阴性对照，使用用于稀释抗体的不含一次抗体的溶液。分别在室温下培养样品2小时。从样品中去除一次抗体染色溶液，其后用PBS清洗细胞3次(同上)。添加足够量的二次抗体染色溶液(0.1％BSA PBS中的驴抗小鼠IgG(Alexa488)[1:100])来覆盖样品，在室温下培养其2小时。对不含二次抗体的阴性对照进行相同步骤。从样品中去除二次抗体染色溶液，其后用PBS清洗细胞3次(同上)。
在玻璃制备物上添加封片剂(mountant)(ProLong(注册商标)Diamond：Thermo)来固定样品。由此，制备癌细胞U87ΔEGFR的细胞免疫染色玻璃制备物。
(2)实验结果
图9中显示了染色图像。染色不仅在细胞质中也在细胞核中检测到，因此证明本发明的复合体不仅移动至细胞中，还移动至细胞核中。根据这些结果，可以说通过中子束照射含本发明复合体的细胞，可选择性地破坏细胞，从而实现有效的癌症治疗。
[实施例4]
中子照射含本发明复合体的癌细胞来研究集落形成抑制。
(1)含A6K(盐酸盐)和BSH的复合体的生产
通过常规方法合成的A6K(盐酸盐)的冻干产物在Milli-Q水中溶解，并且进行10分钟超声处理。将所得的A6K(盐酸盐)在Milli-Q中的水溶液的一部分分离并且用扫描电子显微镜和透射电子显微镜观察。A6K(盐酸盐)具有管状。添加BSH至A6K(盐酸盐)在Milli-Q中的水溶液，在室温下搅拌混合3分钟，并且进行10分钟超声处理。当A6K(盐酸盐)与BSH的摩尔比为1:10(166μM：1.66mM)和1:25(166μM：4.15mM)时，得到球形的复合体。所得复合体的大部分具有约100nm的直径。图10中显示了当A6K(盐酸盐)与BSH的摩尔比为1比10时复合体的扫描电子显微图片。
(2)复合体向癌细胞中的递送
以与实施例2(2)中所述的类似步骤将在上述(1)中所得的含A6K(盐酸盐)和BSH的复合体(A6K(盐酸盐)：BSH的摩尔比为1:10)添加至胶质瘤细胞系U87ΔEGFR中。以使得A6K(盐酸盐)和BSH的最终浓度如图11中所示的量添加复合体。将细胞与复合体在37℃下培养24小时，其后进行ICP-AES从而测定细胞中的硼浓度。如图11所示，仅添加BSH(2mM)的组具有595.2±105.1ng/106个细胞的细胞内硼浓度，反之，添加A6K(盐酸盐)(200μM)和BSH(2mM)的复合体的组具有11262±3890ng/106个细胞的细胞内硼浓度。根据这些结果，已发现本复合体特异性地进入癌细胞并且即使在24小时培养后细胞中也保留高浓度的复合体。
(3)细胞内复合体的局部化
以与实施例3(1)中所述的类似步骤研究递送至细胞中的A6K(盐酸盐)和BSH的复合体的细胞内分布。图12中显示了使用BSH特异性抗体染色的癌细胞的显微照片。根据这些结果，在A6K(盐酸盐)/BSH复合体40μM/400μM施用组和200μM/400μM施用组中都确证了硼药物BSH的细胞内导入。可以说通过中子束照射含本发明复合体的细胞，可选择性的破坏细胞，从而实现有效的癌症治疗。
[实施例5]
中子照射含本发明复合体的癌细胞来进行集落形成试验。
将在实施例4(1)中所得的含A6K(盐酸盐)和BSH的复合体以与实施例2(2)中所述的类似步骤添加至舌鳞状细胞癌来源的细胞系(SAS)中。以使得A6K(盐酸盐)为20μM和BSH为2000μM(以B10计为0.24mg/ml)的量添加复合体。对仅添加BSH(2000μM)(以B10计为0.24mg/ml)的体系和不添加复合体或BSH的体系进行试验。两个体系都在37℃下培养24小时。进行中子束照射20分钟、45分钟、和90分钟。通过集落形成方法计算细胞的存活率。在各个体系中，样品数(N)为3。图13中显示了结果。已证明包括含A6K(盐酸盐)和BSH的复合体的癌细胞的存活率随中子注量(neutron fluency)的增加而显著减少。当中子注量为6.7x1011n/cm2时，复合体或BSH都不含有的癌细胞的存活率以及仅含BSH的癌细胞的存活率为10至20％，而含上述复合体的癌细胞的存活率仅为2％或更低。根据这些结果，显示出当用中子束照射含本发明复合体的细胞时，这样的细胞可被选择性破坏，从而证明可实现有效的癌症治疗。
[实施例6]
向脑肿瘤模型动物(移植了U87ΔEGFR的体内模型)施用本发明的药物来研究BSH是否为肿瘤特异性导入的。
根据冈山大学的动物照管与使用委员会(Animal Care and Use Committee,Okayama University)批准的步骤(批准码：OKU-2016475)饲养、保管和使用本实验中使用的动物。通过将3μL的U87ΔEGFR细胞悬浮液(1x105细胞/μL)直接注射至脑中来产生荷瘤模型小鼠(BALB/C nu/nu，雌性，6至8周龄，25g，Japan SLC,Inc.,Shizuoka)。两周后，将200μL的含A6K和BSH(A6K 2mM/BSH 20mM)的复合体，以及作为对照实验的200μL的BSH 20mM，分别从尾部静脉施用(考虑到小鼠体重为20g，将A6K·HCL转换为8mg/kg并且将BSH转换为33.4mg/kg)。
如下制备本实验中使用的复合体(实施例4(1)中所述的化合物)。将70μL的MQ水添加至70μL的A6K 10mM中以调节至A6K 5mM。将35μL的BSH 200mM和175μL的MQ水添加至140μL的A6K 5mM中来制备A6K 2mM/BSH 20mM的溶液。从3-D Matrix,Ltd.获得A6K，并且从STELLAPHARMA CORPORATION获得BSH。
在施用12小时后，使用用于冷冻组织切片的包埋剂Tissue Tek O.C.T化合物包埋小鼠脑。冷冻后，将脑薄切片为10μm厚度来制作冷冻切片。在室温下使用4％(w/v)多聚甲醛(PFA，Wako Pure Chemical Corporation)固定冷冻切片。在用PBS清洗后，用1％(w/v)BSA封闭切片，并且在室温下在含0.3％(v/v)TritonX-100(5μg/mL)的抗BSH小鼠单克隆抗体和兔抗HLA-A抗体的溶液中浸没2小时。清洗后，将切片在室温下在标记有Alexa-Fluor 488(绿色荧光)的驴抗小鼠抗体(Life Technologies)的溶液(20μg/mL)和标记有Alexa-Fluor555(红色荧光)的山羊抗兔抗体(Life Technologies)的溶液(2μg/mL)中浸没2小时。清洗后，用Hoechst 33258染色细胞核来产生制备物，其后使用激光共焦显微镜对其观察BSH的局部存在。将由Osaka Prefecture University的Kirihata教授提供的抗BSH抗体稀释并且冷冻，使用时解冻。
HLA-A为人类主要组织相容性抗原并且在移植和扩增的人来源的成胶质细胞瘤U87ΔEGFR中表达，同时其不在小鼠的正常脑组织中表达。在本实验中，用红色荧光检测HLA-A。已证明，由于存在具有红色荧光的细胞群并且边界清晰，人来源的成胶质细胞瘤U87ΔEGFR在裸鼠脑中扩增，从而产生人脑肿瘤模型。
将实施例4(1)中所述的化合物(A6K/BSH)从尾部静脉单次施用至这些脑肿瘤模型动物中，并且在12小时后移除脑肿瘤组织，使用抗BSH小鼠单克隆抗体免疫染色，并且使用绿色荧光检测BSH的存在。对于对照实验，单次施用相同量的BSH。图14中显示了结果的总结。
在施用实施例4(1)(A6K/BSH)中所描述的化合物的小鼠中检测到表明BSH存在的强烈绿色，并且进一步地，绿色与HLA-A阳性(红色)的肿瘤组织相一致。绿色在仅施用BSH的对照实验中弱，从而证明BSH并未大量进入细胞，并且BSH存在的位置在小鼠的肿瘤组织和正常脑组织之间没有差异。
在本实验中，将人来源的成胶质细胞瘤移植至裸鼠脑中来产生脑肿瘤模型动物，并且证明了通过施用实施例4(1)中所述的化合物BSH可以是脑肿瘤部位特异性导入的。
产业上的可利用性
本发明可用于制备癌症治疗药物，特别是在癌症的放射疗法领域。

Claims (10)

1.一种制备复合体的方法，所述复合体包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽以及巯基十一氢十二硼酸盐(BSH)，
所述方法包括在水溶液中将所述肽与BSH混合，
其中BSH以相对于1mol所述肽为1mol至1000mol的比例混合；
所述复合体为具有约20nm至约200nm直径的球形；
所述肽由下式(1)表示：
(X)m–(Z)n (1)
其中X为丙氨酸；m为6；Z为赖氨酸或精氨酸；并且n为1。
2.一种复合体，其包括含疏水性氨基酸残基和碱性氨基酸残基的肽和BSH，其中，所述复合体为具有约20nm至约200nm直径的球形；
所述肽由下式(1)表示：
(X)m–(Z)n (1)
其中X为丙氨酸；m为6；Z为赖氨酸或精氨酸；并且n为1。
3.一种用于癌症的硼中子捕获疗法的药物，其包括根据权利要求2所述的复合体。
4.根据权利要求2所述的复合体在制备用于通过以下方法治疗癌症的药剂中的用途，所述方法包括向癌症患者施用根据权利要求2所述的复合体并且用中子束照射癌症患者。
5.根据权利要求2所述的复合体，其用于癌症的硼中子捕获疗法。
6.根据权利要求2所述的复合体在制备用于癌症的硼中子捕获疗法的药物中的用途。
7.根据权利要求3所述的药物，其为静脉注射剂或输液剂。
8.根据权利要求4所述的用途，其中复合体通过静脉注射或输注施用。
9.根据权利要求5所述的复合体，其通过静脉注射或输注施用。
10.根据权利要求6所述的用途，其中所述药物通过静脉注射或输注施用。
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