CN110129196A - 用于生物样品的热控制处理的系统 - Google Patents

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C.凯鲁比尼
P.赫尔曼
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Abstract

本公开涉及一种使用磁性颗粒进行多孔板中的液体样品中的生物材料的热控制处理的系统。还公开了用于液体样品中的生物材料的的热控制处理的对应方法。

Description

用于生物样品的热控制处理的系统
技术领域
本发明属于用于进行生物或生物化学测定的系统和方法领域。在该领域内，它涉及借助于系统中使用的磁性颗粒进行的液体生物样品的热控制处理，液体生物样品例如含有生物分子的样品。
背景技术
在分析应用中处理诸如临床样品的生物样品通常涉及使用磁性微米或纳米颗粒，尤其是在临床诊断领域。用于使用诸如结合颗粒的磁性颗粒分离的靶分子的下游分析方法是，例如，核酸(例如RNA，DNA，mRNA)的扩增、检测和/或测序(通过PCR或其他扩增技术)，用于蛋白质的质谱、ELISA或电或化学发光测定，下一代测序(NGS)等。
通常，磁性颗粒呈现可以使用适当条件结合生物靶材料的表面。与非磁性结合颗粒相反，当在生物靶材料的分离过程中取出相应的上清液时，它们可以通过磁场梯度保留，从而消除了对离心或类似技术的需要。
基于使用磁性颗粒的样品制备技术在本领域中是公知的，并且因其易于自动化以及其他优点而受到重视。
然而，已经证明难以在反应容器(例如多孔板)的相对大量的隔室中所包含的小体积中有效地执行方法，特别是在需要热控制待处理样品的情况下。通常，常常需要小型化样品体积，因为它倾向于增加效率和并行化。然而，这种小型化通常需要减小所涉及硬件的尺寸和/或需要所涉及硬件的复杂性，这处在技术上可能是苛刻的。
本领域的另一个挑战是可靠地、无人地和完全自动化地进行该过程，以及并行处理多个样品。
分析物与磁性颗粒表面的有效结合以及相关的制备步骤(例如洗涤或洗脱)通常与温度有关，这就是为什么相应过程的热控制可能相当重要的原因。因此，本领域需要用于在热控制下对生物样品进行基于磁体的处理的改进系统和方法。
如US6368561B1中所公开的，本领域的一种方法一方面在于磁吸引力的空间和时间分离，另一方面在于热培养。简而言之，该文献教导技术人员使用用于多个容器的支架，其在处理方法的一个步骤中与磁性装置相互作用，然后通过水平传送系统重新定位到热板，反之亦然。因此，这种系统的占地面积至少足以支撑磁性装置的占地面积以及热板的占地面积。
本公开描述了一种避免本领域中的各种缺点的方法。
发明内容
在本文所述的第一方面中，提供了一种用于处理来自液体样品的生物靶材料的系统。该系统包括具有磁性颗粒的悬浮的多孔板，具有磁分离板的磁分离装置，以及具有非磁性加热适配器的加热装置。加热适配器具有用于多孔板的孔的接收部(在其上部面上)和用于磁分离板的磁体的凹槽(在其下部面中)。接收部和凹槽之间的距离足够小，以使插入的磁体将磁场梯度施加到多孔板的孔上。通过加热适配器上部面上的接收部之间的加热元件提供加热。
在另一方面中，本公开涉及一种用于处理来自液体样品的生物靶材料的方法。将多孔板的孔插入加热适配器的对应接收部中，由此在其之前、期间或之后添加样品和具有结合表面的磁性颗粒的悬浮。将孔加热至预定温度，并将生物材料结合到磁性颗粒的表面。磁分离板的磁体插入加热适配器下部面中的对应凹槽中，并且由于接收部与凹槽的相对接近，插入的磁体可在孔上施加磁场梯度并导致磁性颗粒的球团的形成。然后取出上清液，同时通过磁分离板的磁体施加的磁力保持磁性颗粒。
附图说明
图1是本文描述的系统的示意性横截面图。
图2以从上方观察的透视剖视图示出了本文公开的加热装置100悬挂在本文描述的磁分离板310上方。
图3是本文描述的剖开的完全组装的系统的透视图，包括多孔板200，加热装置100和磁分离装置300。
图4提供了从上方观察的单独的加热装置100的透视图。
图5以从下方观察的透视图示出了图4的加热装置100。
具体实施方式
本文描述的第一方面是一种用于处理来自液体样品的生物靶材料的系统，所述系统包括：
-具有多个孔的多孔板，所述多个孔具有敞开的顶部和封闭的底部，其中，所述多个孔的至少一部分包括具有结合表面的磁性颗粒的悬浮；
-磁分离装置，包括磁分离板，磁分离板具有以预定几何布置的多个磁体，所述磁分离装置还包括用于相对于多孔板移动磁分离板的致动器；
-加热装置，包括基本上非磁性的加热适配器，该加热适配器具有上部面、下部面和朝向上部面开口的多个接收部，以及位于加热适配器的上部面上的接收部之间的加热元件，所述接收部的形状适于接收多孔板的孔，加热适配器还包括朝向下部面开口的凹槽，其位置对应于磁分离板的多个磁体的预定几何布置，其中，接收部和凹槽足够接近以允许插入的磁体将磁场梯度施加到对应的插入孔上。
与本领域中使用的先前替代方案相比，该方法赋予许多优点。
例如，与US6368561B1的教导相反，不需要将磁处理和热培养分离。这两个过程在时间和空间方面的有效组合在几个方面巩固了生物材料与液体样品的隔离：
相比于不相互作用的单独的磁性装置和单独的加热板必须彼此被相邻保持的情况，本公开的系统占据的空间小得多。在许多实验室中，空间是有限的资源，尤其是但不仅是在医疗护理点环境中。在一些实施例中，本文公开的系统是预分析系统。这样的预分析系统的目的是提供易于分析的样品，这意味着一个或多个分析系统用于相应的下游分析。在本公开的一些实施例中，该系统形成分析系统的一体的部分。这种组合系统受益于预分析和分析模块的直接相互作用，例如，在同一壳体内，因此进一步减少了处理和分析所需的时间以及污染的风险。
此外，时间方面得到改善，因为磁场梯度可以作用于孔，同时可以进行热培养。可以省略将多孔板从磁体转移到加热器和从其返回的附加步骤，从而加速整个过程并产生增加样品吞吐量的可能性。减少获结果时间可能是至关重要的，特别是在临床环境中，通常必须在尽可能短的时间内获得诊断结果以便开始适当的医学治疗。
此外，在具有单独加热和磁吸引力的方法的情况下，液体样品必须离开加热装置以与磁体相互作用，导致在该时间段内温度降低的风险，这可能对隔离程序产生不利影响。
相反，本文公开的系统允许不间断的热培养，同时磁体将其磁场梯度施加到多孔板的孔上。
加热元件施加到加热适配器的上部面，有利于本文公开的基本上非磁性的加热适配器的结构，其中用于孔的接收部和用于磁体的凹槽彼此相对接近。
术语
在本公开内容的意义上，“生物靶材料”或“生物材料”包括所有种类的生物分子，例如蛋白质或核酸，以及天然存在的其他分子或其衍生物或合成类似物或其变体。此外，术语“生物材料”包括病毒和真核细胞和原核细胞。在一些实施例中，生物靶材料是核酸，例如，DNA、RNA或PNA。DNA可以是例如病毒DNA，基因组DNA或质粒DNA。生物靶材料可以是原生的或改性的。与相应的天然存在的生物材料相比，原生生物材料不会不可逆地改变，例如从生物体中分离的DNA或RNA。改性的生物材料包括例如生物素化的分子，如核酸或蛋白质。
如本文所用，术语“液体样品”是指可能含有感兴趣的分析物的液体材料。在“液体样品”是“液体生物样品”的实施例中，样品可以衍生自任何生物来源，例如生理液体，包括血液、唾液、眼晶状体液、脑脊液、汗液、尿液、粪便、精液、阴道分泌物、乳汁、腹水、粘液、滑液、腹膜液、羊水、组织、培养细胞等。可以在使用前对测试样品进行预处理，例如从血液制备血浆，稀释粘性流体或一般性稀释，裂解等。处理方法可包括过滤、蒸馏、浓缩、干扰组分的失活和试剂的添加。生物样品可以在从源获得时被直接使用或在预处理后使用以改变样品的特征。在一些实施例中，通过用合适的液体介质溶解或悬浮初始固体或半固体生物材料使其变为液体。在进一步的实施例中，样品可以用例如洗涤缓冲液预处理。在一些实施例中，生物样品疑似含有某种抗原或核酸。
本文公开的“磁性颗粒”可以是颗粒材料，例如包括纳米珠的珠子等。在一些实施例中，它们是用于结合特定生物靶(例如分子，细胞或病毒)的分析物结合颗粒。在这些实施例中，颗粒可具有涂覆有特异性或非特异性结合分子的表面，例如核酸捕获探针，用于结合mRNA的寡聚或聚(dT)链，用于结合免疫球蛋白的Fc部分的蛋白A，用于结合特定蛋白质的抗体的Fab片段，用于结合组氨酸附属物、链霉抗生物素蛋白或生物素的镍，整联蛋白，粘附素或其他细胞表面分子等。在一些实施例中，生物靶分子是细胞表面分子，使得特定细胞可以被分析物结合颗粒捕获。例如，对于血液样品，特异性结合白细胞、红细胞、单核细胞的细胞表面抗原的合适抗体是本领域技术人员已知的，例如，用于T细胞的CD2/CD3，用于单核细胞的CD14，用于粒细胞和单核细胞的CD15，用于巨噬细胞的CD16，用于血小板、单核细胞和巨噬细胞的CD36，用于白细胞的CD45。在另外的实施例中，分析物结合颗粒具有金属氧化物或二氧化硅表面。二氧化硅表面如玻璃表面可用于在离液剂的存在下结合核酸。在本文公开的上下文中特别有用的磁性颗粒包括EP 2916327(纳米珠)或EP 1281714中教导的那些。如上所述，诸如EP2916327中公开的那些纳米珠由于其物理性质而具有特别的优点，其物理性质包括导致低的沉降速度的相对低的沉降系数。虽然本文公开的方法和装置可以用顺磁性、超顺磁性、铁磁性或亚铁磁性颗粒进行，所有这些都是本发明实施例的一部分，但EP2916327的颗粒是亚铁磁性的。更确切地说，它们是单分散的硅烷化亚铁磁性氧化铁颗粒，用于独立的通用核酸结合，颗粒具有以下特征：芯，包括含有Fe3O4的内层和含有Fe2O3的外层；涂层，其中所述涂层包含来自硅酸钠沉淀的二氧化硅和硅酸盐；纯水中的沉降速度小于60μm/s，并且在至少60分钟内在1M HCl中颗粒上没有显着的铁渗出。在一些实施例中，磁性颗粒的平均直径为50nm至50μm，或100nm至25μm，或500nm至5μm。在一个具体实施例中，磁性颗粒的平均直径为约1μm。
在一个实施例中，单分散硅烷化亚铁磁性氧化铁颗粒的尺寸差异平均小于5％。在一个具体实施例中，颗粒的尺寸或直径具有值n，其中n是20nm至600nm的值。在另一具体的实施例中，颗粒的尺寸或直径具有值n，其中n为100nm。
在本文所述的上下文中，“多孔板”构成基本上平坦的板，其包括多个孔或腔形式的反应室，用作待进行生物或化学测定的样品的试管，其中多孔板可以由任何合适种类的可用材料制成，例如玻璃、塑料、石英或硅，并且通常提供6、24、48、96、384、1536或甚至更多的样品孔，其通常以mxn图案布置(m和n是正整数)，例如，2×3矩形矩阵。在多孔板符合ANSI/SLAS(以前称为SBS)标准的情况下，它们可以直接用于同样标准化的装置和系统中，或者与同样标准化的装置和系统一起使用，例如多重移液器、磁板，光学分析仪等。多孔板的孔在内部可以是化学惰性的，使得它们不会干扰在其内发生的分析反应。在其他实施例中，它们可以用结合分子如生物分子涂覆。可以作为例如用于结合靶核酸或其他核酸的捕获分子的生物分子的实例包括序列特异性核酸捕获探针，例如DNA或LNA(锁核酸)探针。另一个例子是链霉抗生物素蛋白，用于与靶核酸处的生物素附属物相互作用。在本文所述的上下文中有用的多孔板可具有孔，孔具有在毫米到厘米的范围内的直径或开口度(在孔口处测量，孔口例如可以是圆形多边形，例如六边形等)，例如1mm到5cm，或2.5mm到2.5cm，或5mm到1.5cm，或这些范围的任何组合。在一些实施例中，孔的直径或开口度为约1cm。在常用的mxn布置中，m表示垂直位置，n表示水平位置，处于m或n位置中的两个孔之间的距离或间距可以在4.5到18mm之间，或者在7到12mm之间，或者约9mm。对于标准SBS 96孔板，m方向和n方向的距离均为9mm。在其他实施例中，情况可能是m方向上的距离和n方向上的距离彼此不同。
如本文所述的多孔板可以在光学透明区域中包括它们的孔。赋予高光学透明度和低水平自发荧光的合适材料包括例如玻璃、塑料、石英、硅等。在一些实施例中，该材料是环烯烃聚合物(COP)或共聚物(COC)。其他合适材料对于本领域技术人员是已知的。在一些实施例中，整个多孔板由相同的光学透明材料制成。在其他实施例中，例如朝向多孔板的边缘的非透明区域可以由不同的材料制成，例如用于处理和保护目的的更坚固的材料等。
在本文所述的一些实施例中，多孔板具有根据标准SBS格式的尺寸，即符合ANSI/SLAS标准。就商业上可获得的部件的可用性而言，这种标准化尺寸可能是非常有利的。例如，在一些实施例中，多孔板本身可以是市售的多孔板，如在大多数实验室中作为标准设备的一部分找到的。制造商包括Bio-Rad，Greiner等。
为了本文公开的方法和系统的目的，多孔板包括位于与多个磁体的预定几何布置相对应的位置中的凹槽。有利地，凹槽形成在板的与孔相对的面上。例如，凹槽可以位于以m×n图案布置的四个孔的中心，但是在相对侧。因此，磁体(特别是在磁体具有立方形，棒状或销状形状的实施例中)可以被引入凹槽中，从而紧邻围绕它的四个孔定位，因此在孔及其内容物上施加磁梯度。
“磁分离板”是用于分离磁性颗粒的装置。它包括“支撑板”和磁体，其中“支撑板”通常是基本上平坦的装置，用于将磁体支承和保持在通常垂直于支撑板的限定位置中。所述板可以由一个或多个部件和不同的材料制成，例如金属或塑料。在一个实施例中，板由金属制成。支撑板可包括彼此紧固的上板和下板。
在本文所述的一些实施例中，磁分离装置在其上部面上还包括用于接收加热装置和多孔板的框架。这种结构可以促进本文公开的系统的不同部件之间的对准。
在一些实施例中，磁体基本上是销形或杆形磁性或可磁化结构。这种磁性销或杆的长度可以是2-100mm，或15-50mm。它们的直径可以是1-20毫米，或2-6毫米。在进一步的实施例中，磁体基本上是长方体形的。在更具体的实施例中，这些长方体沿磁分离板的x轴或y轴伸展，其尺寸对应于具有SBS形式的多孔板。相应地，这种长方体可具有约7.5cm(在y方向上)或约12cm(在x方向上)的长度。高度可以在约5mm至10mm之间。在多孔板是标准SBS 96孔板的实施例中，如图所示，则长方体形磁体的宽度可以在2和3mm之间，使得它们适配到孔之间的凹槽中。
在没有作用在磁体上的外力的情况下，磁体和支撑板之间的角度可以基本上是直角。在一个实施例中，该角度在80°和100°之间，或者在85°和95°之间，或者约90°。
在本公开的上下文中的“预定几何布置”意指在一组物理对象(诸如磁体或对应的凹槽，或容器和孔)的元件之间的限定的空间和方向关系。
在本公开的上下文中，“加热装置”包括具有上部面和下部面的基本上非磁性的“加热适配器”。上部面包含接收部，多孔板的孔可以插入接收部中，使得它们紧密配合。因此，接收部的形状可以基本上对应于孔的外部形状，使得外部孔壁的大部分表面与加热适配器的接收部热接触。“热接触”是指直接物理接触或由导热介质介导的接触，使得加热适配器和孔之间的基本无阻碍的热传递是可能的。下部面包含以与磁分离板的磁体的布置匹配的几何布置的凹槽，而上部面上的接收部的几何布置与多孔板的孔的几何布置匹配。结果，接收部和凹槽彼此足够靠近，以使插入的磁体能够与插入的孔磁性相互作用。“加热适配器”的合适形状包括例如交叉或梳状结构、立方形结构、方石形结构、蜂窝结构、梯形结构或其他合适的几何形状。加热适配器可以由诸如铝及其合金、铜、钢、银、氧化铝陶瓷和/或碳化硅的材料制成。
在基本上非磁性的加热适配器由金属制成的实施例中，通过例如通常在自动液体处理系统中使用的电容液位检测方法来促进液位检测，实现了另一个优点。
当孔和磁体完全插入时，接收部和凹槽之间以及因此磁体和孔之间的距离在一些实施例中相对较小，以便当磁体在位以收集磁性颗粒时向孔中的珠子施加最大磁力。在一些实施例中，磁体与孔之间的距离可为约0.2mm、0.5mm或1mm至约2.5mm、5mm或1cm。在一些实施例中，距离为约0.2mm。该设计适于减小孔中的磁性颗粒和磁体之间的距离，以便具有最大的磁场梯度，从而产生珠子的最大磁力和分离速度。同时必须考虑可制造性。
在一些实施例中，接收部可能不完全包围孔，以便进一步使磁体更接近孔。在这种情况下，孔不完全被加热适配器的导热材料包围，但是例如包括狭缝，磁体可以通过该狭缝插入并因此与对应的孔直接或几乎直接地物理接触。在这样的实施例中，孔仍将在很大程度上被加热适配器的导热材料所包围，以确保足够的热能传递。因此，在一些实施例中，加热适配器中的狭缝仅仅是允许相应的磁体进入对应的孔所需的那么大。
在本公开的一些实施例中，本文公开的系统还包括选自移液器、控制单元和数据管理单元的组的一个或多个元件。
“移液器”是允许自动取出和/或分配大量流体的装置，例如用于流体转移或饮吐混合。在本文所述的上下文中，这些流体包括液体生物样品，用于处理液体生物样品的试剂，清洁溶液，稀释缓冲液，处理过的液体，含有处理过的分析物的液体等。液体可以从以下任何位置/容器中取出和分配：样品管，中间处理管，试剂容器，废物容器或位置，尖端清洗站，输出容器，反应管等。特别地，移液器可用于将流体生物样品分配到本文所述的多孔板的孔中，或从中取出。在一些实施例中，移液器由气动或液压系统驱动。作为液压液体，在一些实施例中，移液器可以使用水或本领域技术人员已知的常用试剂。
移液器可包括一个或多个可重复使用的可洗涤的针，例如钢针，或使用一次性移液管尖端。移液器可以安装到转移头上，该转移头可以例如利用导轨在平面中沿一个或两个行进方向移动，并且利用主轴驱动器等在与该平面正交的第三行进方向移动。例如，移液器可以在主样品管和多孔板或另一靶位置之间水平移动，并且垂直移动以便取出或分配液体生物样品或其他液体。移液器可以是集成的，即内置在工作单元中，或者是系统的模块，可操作地连接到工作单元。如本文所述，移液器的位置和操作(包括诸如体积，流速，流动方向等参数)由控制单元控制。
“控制单元”控制自动化系统以使得处理协议的必要步骤由自动化系统执行。这意味着控制单元可以例如指示自动化系统以用移液器进行某些移液步骤以将液体生物样品与试剂混合，或者控制单元控制自动化系统以在一定温度下以一定时间培养生物样品或试剂或两者的混合物，或控制单元控制本文所述的磁分离板、和/或多孔板、和/或移液器的精确运动，或其他运动或相关参数。控制单元可以从数据管理单元(DMU)接收关于特定样品需要执行哪些步骤的信息。在一些实施例中，控制单元可以与数据管理单元集成在一起，或者可以由公共硬件实施。例如，控制单元可以实施为运行计算机可读程序的可编程逻辑控制器，该计算机可读程序提供有根据过程操作计划执行操作的指令。特别地，控制单元可以包括调度器，用于在预定时间内执行诸如上述运动的一系列步骤。控制单元还可以根据测定类型、紧急度等确定待处理样品的顺序。控制单元还可以从与样本的参数的测量相关的检测单元接收数据。
“数据管理单元”是用于存储和管理数据的计算单元。这可能涉及与要由自动系统处理的液体样品有关的数据，或与在可旋转容器内进行的步骤有关的数据。数据管理单元可以连接到LIS(实验室信息系统)和/或HIS(医院信息系统)。数据管理单元(DMU)可以是与其交互的自动化系统内部的单元、或同与其交互的自动化系统共同定位的单元。它可能是控制单元的一部分。或者，DMU可以是远离自动化系统定位的单元。例如，它可以在通过网络连接到自动化系统的计算机中实施。
在本文公开的系统的一些实施例中，加热装置还包括温度传感器。可能需要分别监测加热装置或基本上非磁性的加热适配器的温度。在一些情况下，液体样品的处理可能需要在特定温度下培养，其正确性可由温度传感器测量。在例如偏差超过预定阈值的情况下，通过调节提供给加热元件的功率将加热装置或加热适配器的温度具体地调节到期望值或范围可能是有利的。这种受控供应可以由控制单元或其一部分操纵。加热装置或特别是加热适配器的温度可以由温度控制器控制，温度控制器将有效温度与目标温度进行比较。例如，如本领域技术人员已知的，控制器可以使用PID(比例-积分-微分)算法来减小有效温度和目标温度之间的偏差。
例如，加热元件可以通过将电阻加热元件施加到加热适配器的上部面来实现。这可以通过使用例如耐热粘合剂将适当形状的加热元件施加到加热适配器的表面来实现。这种加热元件可以由载体材料制成，例如由聚酰亚胺或硅聚合物制成，包括导电材料，在电流下产生热量。加热元件可包括热传感器。这种粘合剂加热元件的生产和应用是本领域技术人员已知的。
或者，可以使用所谓的“厚膜”技术将导电的电阻加热器材料印刷到加热适配器的上部面。在一些实施例中，为了避免电气短路，加热适配器特别是在导电的情况下涂覆有电隔离层。这种电隔离层可以例如由诸如氧化铝的氧化物制成。丝网印刷可用于将电阻加热器材料施加到加热适配器。这种可印刷电阻加热器材料通常包括导电粉末(例如银、铜或碳)，以及结合剂(例如可固化环氧树脂)。这种厚膜加热器的生产和应用也是技术人员已知的。
此外，可以使用所谓的“薄膜”技术将导电电阻加热器材料溅射或真空沉积到加热适配器上。用于此目的的合适材料包括金或铂。如在厚膜技术中，可以应用电隔离层以避免电气短路。加热器的形状可以例如通过掩模工艺或通过激光烧蚀来限定。这种薄膜加热器的生产和应用在本领域中是公认的。
作为进一步的选择，可以将电阻线施加到加热适配器。这种电线可以例如由康铜制成。或者，加热适配器可具有一个或多个流体路径以传输热传输介质。
如在本公开的上下文中所理解的，“热传输介质”是指具有足够导热率的流体，以在整个加热适配器的加热元件中传递热能。合适的流体是本领域技术人员已知的。
本文公开的另一方面是一种用于处理来自液体样品的生物靶材料的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供具有多个孔的多孔板，所述孔具有敞开的顶部和封闭的底部；
b)将多孔板的孔插入由加热装置包括的基本上非磁性的加热适配器的上部面上的对应接收部中，接收部的形状适于接收多孔板的孔；
c)在步骤a)或b)中的任何步骤之前、期间或之后，将液体样品和带有结合表面的磁性颗粒的悬浮单独或一起加入到多个孔中的至少一部分中；
d)使用生物靶材料结合到磁性颗粒的表面所需的条件，用加热适配器的上部面上的接收部之间的加热元件将孔中的液体样品加热至预定温度，并培养液体样品和磁性颗粒；
e)将磁分离板的多个磁体引入加热适配器的下部面的对应凹槽中，其中每个磁体足够靠近对应的孔的外壁，以通过加热适配器在所述孔的内部空间上施加磁场梯度，从而形成磁性颗粒的球团；
f)用移液器的多个移液管尖端从相应的孔中取出液体，同时通过磁力保持磁性颗粒的球团。
本文描述的方法可以特别有利地利用本文描述的系统来执行，包括在本文描述的系统的上下文中公开的任何特定实施例。因此，本文描述的系统的优点也适用于本文描述的方法。
在一些实施例中，本文描述的方法还包括以下步骤：
g)向孔中加入洗脱缓冲液并在其中使磁性颗粒重新悬浮；
h)用洗脱缓冲液从磁性颗粒洗脱生物靶材料。
“洗脱缓冲液”是用于将生物靶材料与其结合的固体支撑物(例如本文所述的磁性颗粒)分离的合适液体。例如，这种液体可以是蒸馏水或去离子水或盐水溶液，例如Tris缓冲液，如Tris HCl或HEPES，或本领域技术人员已知的其它合适的缓冲液。如果生物靶材料是核酸，则这种洗脱缓冲液的pH值优选为碱性或中性。所述洗脱缓冲液可以含有其它组分，如保存剂(如EDTA等螯合剂)，用于通过灭活降解酶来稳定分离的生物靶物质(如核酸)。在一些实施例中，如核酸洗脱缓冲液的洗脱缓冲液具有低盐浓度，例如0.1M或更低。在许多情况下，这样的洗脱过程也可以是温度依赖性的，或者至少可以通过改变温度受到影响。因此，在一些实施例中，由通过本文描述系统或的方法提供的热控制条件也可以应用于洗脱步骤。
因此，在一些实施例中，从磁性颗粒的结合表面洗脱生物材料涉及使用生物靶材料从磁性颗粒的表面洗脱所需的条件，用加热适配器的上部面上的接收部之间的加热元件将孔中的洗脱缓冲液加热到预定温度，并培养洗脱缓冲液和磁性颗粒。
同样地，可以使用本文描述的系统和/或方法对任何潜在的洗涤步骤进行热控制。洗涤步骤可以在本文所述方法的任何阶段进行，只要生物材料结合到磁性颗粒的表面即可。一个适当的阶段例如是在此描述的方法的步骤f)之后。这种洗涤步骤的条件是使得材料保持结合并且不被洗脱。该步骤通常包括洗涤缓冲液。
“洗涤缓冲液”是设计用于除去不需要的组分的液体，尤其是在纯化过程中。这种缓冲剂在本领域中是众所周知的。洗涤缓冲液适于洗涤磁性颗粒，以便将固定的分析物与任何不需要的组分分离。洗涤缓冲液或其它溶液通常作为储备溶液提供，其在使用前必须稀释。洗涤缓冲液可以例如在缓冲溶液中含有乙醇和/或离液剂，或者在没有乙醇和/或离液剂的情况下含有酸性pH的溶液。
在这样的实施例中，本文所述的方法还包括该步骤，即向孔中添加洗涤缓冲液以从磁性颗粒表面除去不需要的组分同时在其上保留生物靶材料，然后从相应的孔中取出液体同时通过磁力保留磁性颗粒的球团。
如在洗脱步骤的情况下，在一些实施例中，洗涤具有结合到其表面的生物材料的磁性颗粒涉及使用生物靶材料保持与磁性颗粒的表面结合所需的条件，用在加热适配器的上部面上的接收部之间的加热元件将孔中的悬浮加热到预定的温度，并培养悬浮。
本文公开的方法还可以用于洗涤具有结合到磁性颗粒的生物材料的磁性颗粒，即使先前使用不同的方法进行结合步骤。在这样的实施例中，洗涤缓冲液可以例如在步骤c)中添加，而步骤d)中的条件用于保持生物材料结合到磁性颗粒的表面，这在一些实施例中可以与建立结合的条件基本相同。同样地，本文描述的系统可用于洗涤磁性结合颗粒上的生物材料和/或从磁性结合颗粒洗脱生物材料，即使结合步骤在不同系统上进行。
此外，在一些实施例中，如此纯化的生物材料可以进行生物或生物化学分析。可以在本文公开的方法的步骤i)中进行的生物靶材料的这种下游分析可以包括聚合酶链反应(PCR)或核酸测序，或抗体介导的蛋白质测定(例如ELIZA)，等。在本文所述方法的一些实施例中，分析包括通过扩增定性和/或定量检测核酸。在一些实施例中，扩增技术是PCR。其他扩增技术，例如等温扩增(LAMP，TMA等)，LCR等可用于分析靶核酸。在更具体的实施例中，分析包括核酸测序。同样在一些实施例中，分析包括核酸的文库制备。
示例性实施例
以下实施例旨在说明本公开的系统和方法的具体实施例，而它们不是限制性的。
图1的示意图描绘了本文描述的系统的实施例。横截面侧视图示出了加热装置100，其中多孔板200的孔210插入到朝向基本上非磁性的加热适配器120的上部面105开口的对应的接收部110中。加热元件130放置在加热适配器120的上部面105上，在该实施例中作为均匀分布在接收部110之间的多部件元件。将加热元件130施加在基本上非磁性的加热适配器120的上部面105上由此降低了加热适配器120的复杂性。将加热元件构建到加热适配器120的主体中将需要空间并且在大多数情况下导致较厚的加热适配器120，包括导致这样的风险：增加磁场梯度将必须在磁体320和孔210之间延伸的距离以便在孔210上和其中包含磁性颗粒230的悬浮液的液体样品220上施加足够强的场梯度。相反，本文描述的设置允许具有低复杂度的薄加热适配器120，在一些实施例中，其基本上由一层非磁性导热材料和施加到其上部面105的加热元件130构成。图1中所示的加热装置100还包括温度传感器140，作为基本上非磁性的加热适配器120的另一部分。如本文所解释的，能够分别监测加热装置100或加热适配器120内的温度可能是相当有利的，因为许多化学反应受益于或甚至需要特定的最佳温度或温度范围。
在一些实施例中，基本上非磁性的加热适配器120的相对磁导率<5[1]，在更具体的实施例中<1.5[1]。在一些实施例中，基本上非磁性的加热适配器120的导热率>20[Wm-1/K-1]，在更具体的实施例中>100[Wm-1K-1]。如上所述，用于基本上非磁性的加热适配器120的合适材料中的一个是铝，包括其合金。
为了与上述磁体320相互作用，基本上非磁性的加热适配器120在其下部面115中还具有凹槽125，其位置对应于在作为磁分离装置300的一部分的加热适配器120下方描绘的磁分离板310的多个磁体320的预定几何布置。双头垂直箭头表示用于使磁分离板310相对于多孔板200移动的致动器330，在该实施例中沿垂直轴线移动。从磁体320与凹槽125空间关系的示意性定位可以推断出，致动器330设置成将磁体320垂直插入凹槽125或从凹槽125缩回，取决于本文描述的方法的相应步骤。
定位在安装在加热装置100上的多孔板200上方的是流体处理系统，在该实施例中是具有多个移液针或移液管尖端510的移液器500。四头箭头表示沿垂直轴线和水平轴线移动的致动器520，以使移液器500和任何收集的液体垂直地朝向和远离多孔板200的孔210并且水平地移动到其他模块或部分，例如分析仪或预分析设备。例如，移液器500可以通过垂直运动从远程试剂容器(未示出)拾取试剂，并且随后在恢复用于移液过程的垂直移动之前将其水平传送到多孔板200。
转到本文所述的方法，图1描绘了多孔板200的孔210已插入对应的接收部110中的步骤，所述接收部110朝向加热装置100的基本上非磁性的加热适配器120的上部面105开口。
在下文中，使用生物靶材料(如果存在于液体样品220中)结合到磁性颗粒230的表面所需的条件，通过加热元件130的帮助将孔210中的液体样品220加热至预定温度。因此，根据所涉及的应用和颗粒，可以将所讨论的材料与存在于液体样品220中的非所需生物材料分离。例如，特定核酸可以与固定在磁性颗粒230表面上的寡核苷酸结合。此类寡核苷酸可以充当特异性结合具有特定序列的核酸的捕获探针。在其他情况下，核酸可以在离液条件下非特异性地结合到磁性颗粒230的玻璃或二氧化硅表面。一旦靶材料被结合，磁分离板300的磁体320被插入加热适配器120的下部面115中的对应凹槽125中，其中每个磁体320足够靠近对应的孔210的外壁，以通过加热适配器120在所述孔210的内部空间上施加磁场梯度。施加磁力导致形成磁性颗粒230的球团240，使得它们被保持回在接收部210的内壁处。在下文中，来自样品220的周围液体通过移液器500的移液管尖端510被吸出而不会干扰球团240。如果需要，随后可以加入另一种液体，例如洗脱缓冲液、反应混合物等。如上所述，如本领域技术人员已知的，在适当条件下将颗粒230重新悬浮于洗脱缓冲液中，导致生物靶材料从其与磁性结合颗粒230的表面的附着中释放。然后可以进一步处理洗脱的并且在许多情况下纯化的材料。例如，它可以在移液器500的移液管尖端510的帮助下从接收部210中取出，溶解在洗脱缓冲液中，而磁性颗粒230可以如前所述通过磁力保持。本领域技术人员可获得广泛的分析工具和技术以应用于纯化的生物靶材料，并且包括例如核酸测序或扩增方法。
图2的示意图提供了本文描述的系统的特定部分的透视横截面视图。可以看到加热装置100的最外排的一部分，其具有基本上非磁性的加热适配器120，包括朝向加热适配器120的上部面105敞开的多个接收部110。该实施例中的加热元件130在上部面105的顶部上形成层。在该描述中，磁分离装置300的磁体320仅部分地引入到基本上非磁性的加热适配器120的下部面115中的对应凹槽125中。然而，可以理解的是，磁体320和对应的凹槽125的几何形状有助于在接合时这些元件之间的紧密配合。
为清楚起见，在没有多孔板200的情况下显示图2中的系统。然而，可以通过将孔210放入对应的接收部110中来收集如何将标准SBS多孔板安装到加热适配器120上。然后，多孔板200的外缘将以裙边状的方式覆盖加热适配器120的上部面105和周围。
后者可以在图3中观察到，其中多孔板200与基本上非磁性的加热适配器120一起放置在加热装置100上。在该描述中磁分离装置300的磁体320已完全插入基本上非磁性的加热适配器120的下部面115中的对应凹槽125中。关于本文所述的方法，这种定位将有助于在多孔板200的孔210内形成磁性颗粒230的球团240。仅由基本上非磁性的加热适配器120分开的磁体320和孔210之间的距离足够小，以允许磁体320将磁场梯度施加到孔210上，包括包含在其中的流体样品220中的磁性颗粒230。
图4提供了如本文所述的隔离加热装置100的透视图。在该图中，从上方看，基本上非磁性的加热适配器120的上部面105及其用于容纳多孔板200的孔210的多个接收部110是可见的。加热元件130形成放置在基本上非磁性的加热适配器120的上部面105的顶部上的层，并且在该实施例中，由此该层大部分覆盖该顶部。所描绘的实施例具有电引线160，用于分别供应加热适配器120或其加热元件130。在该描绘中进一步可见的是用于将加热装置100固定到框架的安装结构150。这种框架可以是由磁分离装置300包括的壳体的一部分，如图3所示。
图5显示了图4的基本上非磁性的加热适配器120的下部面115，从下方提供了加热装置100的透视图。在该描绘中清楚可见用于接收由磁分离装置300包括的磁分离板310的磁体320的凹槽125。与凹槽125的细长形状一致，布置成紧密地装配具有如图3所示的长方体形状的相应磁体320，基本上非磁性的加热适配器120呈现十字交叉的梳状几何结构。进一步可见的是前面描述的温度传感器140，以及在该实施例中包括热隔离材料170的安装件150，例如由非导电材料例如PEEK或不导热的陶瓷制成的套圈。
通常，根据以上描述，所有公开的实施例的修改和变化都是可能的。因此，应理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以不同于上述实施例中具体设计的方式实施。
贯穿前述说明书对“一个实施例”，“实施例”，“一个示例”或“示例”的引用意味着结合该实施例或示例描述的特定特征，结构或特性包括在至少一个实施例中。因此，在整个说明书中的各个地方出现的短语“在一个实施例中”，“在实施例中”，“一个示例”或“示例”不一定都指代相同的实施例或示例。
此外，特定特征，结构或特性可以在一个或多个实施例或示例中以任何合适的组合和/或子组合进行组合。

Claims (14)

1.一种用于处理液体样本(220)中的生物靶材料的系统，所述系统包括：
具有多个孔(210)的多孔板(200)，所述多个孔具有敞开的顶部和封闭的底部，其中，所述多个孔(210)中的至少一部分包括具有结合表面的磁性颗粒(230)的悬浮；
磁分离装置(300)，包括磁分离板(310)，所述磁分离板(310)具有以预定几何布置的多个磁体(320)，所述磁分离装置(300)还包括用于相对于所述多孔板(200)移动所述磁分离板(310)的致动器(330)；
加热装置(100)，包括基本上非磁性的加热适配器(120)，所述加热适配器具有上部面(105)、下部面(115)和朝向所述上部面(105)敞开的多个接收部(110)以及位于所述加热适配器(120)的上部面(105)上的接收部(110)之间的加热元件(130)，所述接收部(110)被成形为接收所述多孔板(200)的孔(210)，所述加热适配器(120)还在对应于所述磁分离板(310)的多个磁体(320)的预定几何布置的位置中包括朝向所述下部面(115)敞开的凹槽(125)，其中，所述接收部(110)和所述凹槽(125)足够接近以允许插入的磁体(320)将磁场梯度施加到对应的插入的孔(210)上。
2.根据权利要求1所述的系统，还包括选自移液器(500)、控制单元和数据管理单元的组的一个或多个元件。
3.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述加热装置(100)还包括温度传感器(140)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述加热元件(130)包括选自由导电电阻材料和含有热传输介质的流体或微流体系统组成的组的一个或多个元件。
5.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述加热元件(130)印刷到所述加热适配器(120)的上部面上。
6.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述加热元件(130)被溅射或真空沉积到所述加热适配器(120)的上部面(105)上。
7.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述多孔板(200)具有根据标准SBS格式的尺寸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述磁分离装置(300)在它的上部面上还包括用于接收所述加热装置(100)和所述多孔板(200)的框架(360)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述加热适配器(120)由选自由铝及其合金、铜、钢、银、氧化铝陶瓷和碳化硅构成的组的一种或多种材料制成。
10.一种用于处理液体样本(220)中的生物靶材料的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供具有多个孔(210)的多孔板(200)，所述多个孔具有敞开的顶部和封闭的底部；
b)将所述多孔板(200)的孔(210)插入由加热装置(100)包括的基本上非磁性的加热适配器(120)的上部面(105)上的对应的接收部(110)中，所述接收部(110)被成形为接收所述多孔板(200)的孔(210)；
c)在步骤a)或b)中的任何步骤之前、期间或之后，将所述液体样品(220)和带有结合表面的磁性颗粒(230)的悬浮单独地或一起加入到所述多个孔(210)中的至少一部分中；
d)利用生物靶材料结合到磁性颗粒(230)的表面所需的条件，用所述加热适配器(120)的上部面(105)上的接收部(110)之间的加热元件(130)将孔(210)中的液体样品(220)加热至预定温度，并培养所述液体样品(220)和所述磁性颗粒(230)；
e)将磁分离板(300)的多个磁体(320)引入所述加热适配器(120)的下部面(115)的对应的凹槽(125)中，其中，每个磁体(410)足够靠近对应的孔(210)的外壁，以通过所述加热适配器(120)在所述孔(210)的内部空间上施加磁场梯度，从而形成磁性颗粒(230)的球团(240)；
f)用移液器(500)的多个移液管尖端(510)从相应的孔(210)中取出液体，同时通过磁力保持所述磁性颗粒(230)的球团(240)。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括以下步骤：
g)向孔(210)中加入洗脱缓冲液并在其中使磁性颗粒(230)重新悬浮；
h)用洗脱缓冲液从所述磁性颗粒(230)洗脱所述生物靶材料。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，从所述磁性颗粒(230)的结合表面洗脱生物材料涉及利用将所述生物靶材料从所述磁性颗粒(230)的表面洗脱所需的条件，用所述加热适配器(120)的上部面(105)上的接收部(110)之间的加热元件(130)将孔(210)中的洗脱缓冲液加热至预定温度，并培养洗脱缓冲液和所述磁性颗粒(230)。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，还包括步骤f)，即向孔中添加洗涤缓冲液以从所述磁性颗粒(230)的表面除去不需要的组分，同时在其上保留生物靶材料，然后从相应的孔(210)中取出液体同时通过磁力保留所述磁性颗粒(230)的球团(240)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，洗涤具有结合到磁性颗粒(230)的表面的生物材料的磁性颗粒(230)涉及利用生物靶材料保持与磁性颗粒(230)的表面结合所需的条件，用在所述加热适配器(120)的上部面(105)上的接收部(110)之间的加热元件(130)将孔(210)中的悬浮加热到预定的温度，并培养所述悬浮。
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