CN1101262A - 抗糖尿病剂 - Google Patents

Abstract

本发明记载了以球形炭为有效成分的抗糖尿病 剂。本发明的抗糖尿病剂可作为口服药使用，解除了 以往因胰岛素注射给患者带来的苦痛。进而，本发明 的抗糖尿病剂不会引起低血糖症，也解决了易于引起 低血糖症的以往糖尿病治疗药的缺点。

Description

本发明涉及以球形炭为有效成分的抗糖尿病剂、制造抗糖尿病剂中的球形炭的应用、以及由给与有效量球形炭构成的糖尿病的治疗方法。

糖尿病分为以遗传因素为主的、一次性由于胰岛素不足引起的一次性糖尿病和由于后天的原因引起的二次性糖尿病。它们共同点是高血糖。高血糖作为起因，可引起神经症和视网膜症等的慢性并发症。随着这些并发症的进展，带来了病情的加重、突然死亡、失明、心机能不全、脑栓塞、心肌梗塞等继发症，所以对这些慢性并发症要给以充分的注意。对于这些糖尿病，过去沿用下来使用的糖尿病治疗药有胰岛素及内服糖尿病药（例如，磺酰尿素剂及双胍剂）。

可是，在目前对于胰岛素，在临床时只是以注射剂的方式使用，作为内服药没有效果。为此给患者带来痛苦，注射剂本身就增加了苦痛，并且在注射部位上引起发红、肿胀、形成硬结、骚痒等。另外，在同一部位反复皮下注射时，往往引起皮下脂肪的萎缩及肥厚等脂肪营养障碍。再者，胰岛素的付作用是引起低血糖症。特别是当过量地给药时要充分注意低血糖症。对于易于引起低血糖的患者或发病状态，有必要慎重给药。

另外，使用上述的内服糖尿病药不能完全代替胰岛素，对于缺乏管胰岛素产生的糖尿病症状（糖尿病昏睡、年青性糖尿病、酮酸中毒、具有重症感染症的糖尿病）是无效的。

属于磺酰尿素剂的医药品有甲磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺环己脲、甲磺氮

脲、优降糖等。这些往往会引起严重及迁延型的低血糖症，有必要慎重给药。

属于双胍剂的医药品有丁二胍、二甲双胍等，这些会引起严重的乳酸性中毒或低血糖症，也必须慎重给药。

本发明者们，锐意地研究了与过去的胰岛素和内眼糖尿病药（磺酰尿素剂及双胍剂）完全不同的有效成分，结果发现将球形炭经口投药给患有糖尿病的白鼠后，可使血糖值下降。本发明是基于这样的见解而完成的。

从而，本发明是涉及以球形炭为有效成分的抗糖尿病剂。另外，也涉及制造抗糖尿剂时球形炭的应用，以及由给与有效量球形炭构成的糖尿病的治疗方法。

以下，详细叙述本发明。

作为本发明有效成分的球形炭，只要是医用的球形状活性炭，即可使用，对此没有特殊的限制。以往，作为解毒剂而使用的医用粉末状活性炭，特别是当连续使用时，其付作用是易于引起便秘，这种在生病时的便秘特别危险，所以，这是其最大的缺点。

本发明所使用的球形炭，粒径范围是0.05mm-2mm。未满0.05mm时，则不能起到充分除去便秘等付作用的效果，若超过2mm时，不仅难以服用，而且也不能迅速达到作为目的的药理效果。球形炭的形状是获得本发明效果的重要因素之一，实质上应是球状的。

在制造本发明所使用的球形炭时，作为原料可以使用任意的活性炭原料，如锯木屑、煤、椰子壳、石油系或煤系的各种沥青类、或者有机合成高分子，但优选使用石油系烃。本发明中作为球形炭优选的是使用球形活性炭和/或球形吸附炭。

本发明使用的球形活性炭是直径0.05-2mm的活性炭。制造球形活性炭的基本方法是将原料碳化后，进行活性化。作为活性化的方法可以使用水蒸汽活化、药品活化、空气活化或者二氧化碳活化等种种方法。球形活性炭可用如以下三种方法调制。第一种方法是将粉末原料用沥青等粘合剂造粒成小粒球，接着在惰性气氛中在600-1000℃加热锻烧后碳化，继而，在水蒸汽气氛中在850-1000℃下活化。第二种方法，如特公昭51-76号公报所记载的那样，将沥青类在熔融状态下作成小粒球，接着用氧使之形成不熔物后，用与上述第一种方法相同的方法和条件，进行碳化活化。第三种方法，如特公昭59-10930号公报记载的那样，在熔融状态下将沥青作成带状沥青，将其粉碎后，投入的热水中，使之球状化，接着用氧气使之成为不熔物后，用与上述第一种方法相同的条件进行碳化活化。

本发明中可使用的球形吸附炭，优选的是使用直径0.05-2mm、细孔半径80埃以下的空隙量为0.2-1.0ml/g、全酸性基（A）是0.30-1.20meq/g、全碱性基（B）是0.20-0.70meq/g，而且，全酸性基（A）/全碱性基（B）是0.40-2.5的活性炭。作为这种球形吸附炭的例子可以举出美国专利第4681764号说明书中记载的球形炭质吸附剂。

本发明中所使用的球形吸附炭是将直径0.05-2mm、及细孔半径80埃以下的空隙量为0.2-1.0ml/g的球形活性炭，进而在高温下经氧化处理及还原处理后，而配制的。通过高温氧化及还原处理，最好将得到的球形吸附炭的酸性基及碱性基调节的全酸性基（A）为0.30-1.20meq/g、全碱性基（B）为0.20-0.70meq/g，以及全酸性基（A）/全碱性基（B）为0.40-2.5的范围内。这里所述的全酸性基（A）及全碱性基（B）是用常规方法，按以下所定量的物理性质。

（1）全酸性基（A）

在0.05当量的NaOH溶液50ml中，加入粉碎成200目以下的球形吸附炭1g，振荡48小时后，过滤出球形吸附炭，用中和滴定求出NaOH的消耗量。

（2）全碱性基（B）

向0.05当量的HCl溶液50ml中，加入粉碎成200目以下的球形吸附炭1g，振荡24小时后，过滤出球形吸附炭，用中和滴定求出HCl的消耗量。

所谓高温下的氧化处理是指在氧气氛中进行高温热处理。作为氧源可以使用纯氧、氧化氮或空气等。另外，高温下的还原处理是指在对碳呈惰性的气氛中进行高温热处理。作为对碳呈惰性的气氛，可以使用氮气、氩气或者氦气等或者这些气体的混合气。氧化热处理，优选的是在氧含量是0.5-25容量%，更优选的是氧含量是3-10容量%的气氛中，优选的温度是300-700℃，更优选的是400-600℃下进行的。还原处理优选的是在700-1100℃，更优选的是800-1000℃的温度于氮气氛中进行的。

本发明者惊奇地发现，将上述的球形吸附炭经口投药给由于链脲佐菌素而引起的患糖尿病的白鼠时，其血糖值下降。因此，认为以此球形炭为有效成分的制剂，作为抗糖尿病剂对于糖尿病是有用的。从而对于由于高血糖而引起的视网膜症、神经症等的糖尿病的慢性并发症的治疗当然也是有用的。再者，将本发明的抗糖尿病剂投药给正常白鼠时，没有引起任何异常，另外也未引起低血糖症。

本发明的抗糖尿病剂优选经口投药，但投药量是依对象（动物或人）、年龄、个人状况、病状等的不同而变化。例如，对人经口给药时的药量，通常每日是0.2-20g球形炭，也可以分成1次或2-4次服用。根据症状，也可适当增减给药量。球形炭制剂可以用颗粒、片剂、糖衣片、胶囊剂、条形剂（stick）、分包的包装体、或者悬浮剂等任意的给药形态给药。

作为胶囊剂服用时，可以使用通常的明胶胶囊，或者必要时，使用肠溶性胶囊。

以颗粒、片剂或糖衣片使用时，应使之在体内崩解成原来的微小球体。

以下用实施例具体地说明本发明，但这并不是限定本发明的范围。

制造例1：球形吸附炭的配制

将在偏转显微镜下无各向异性的沥青（氢原子/碳原子比＝0.55;流动点＝220℃）300g及萘100g加入带有搅拌机的高压釜中，在180℃下溶解混合，再加入聚乙烯醇的0.5%水溶液1200g，接着在140℃下激烈搅拌30分钟后，在搅拌下冷却到室温后，得到球形粒子。过滤出大部的水后，将得到的球形粒子加到萃取器中，通入己烷，萃取以除去萘，通风干燥。接着，使用流化床，通入加热空气以25℃/小时升温到300℃，进而在300℃下保持2小时，制成不熔物。继而，在水蒸汽中升温到900℃，在900℃下，保持2小时后，进行碳化活化，得到多孔质的球形活性炭。得到的球形活性炭的直径是0.05-1.0mm，细孔半径为80埃以下的空隙量是0.755ml/g（用自动吸附量测定装置，按甲醇吸附法）。

将这样得到的炭质球状体，用流化床在600℃于氧浓度3%的气氛下处理3小时后，在氮气氛下升温到950℃，在950℃下保持30分钟后，得到球形吸附炭（以下称试样1）。此球形吸附炭的直径是0.05-1mm，细孔半径80埃以下的空隙量是0.751ml/g（用自动吸附量测定装置，按甲醇吸附法），全酸性基（A）是0.542meq/g，全碱性基（B）是0.525meq/g，而且全酸性基（A）/全碱性基（B）是1.03。

再者，在向白鼠（CPb：WU;Wister-rantom）经口投药的急性毒性试验中，即使按照毒性试验法指南（药审第118号）的最大投药量（雌雄白鼠5000mg/kg），也未观察到异常。

实施例1：对于患糖尿病白鼠的抗糖尿病剂的作用

作为抗糖尿病剂的有效成分的球形吸附炭使用上述制造例1中得到的试样1。

按照常规的糖尿病模型制作法，把链脲佐菌素[41mg/kg（白鼠体重）]从尾静脉投药到JCL-SD雄性白鼠体内（体重量200-230g），制作糖尿病模型白鼠。在从投药链脲佐菌素起经过10日后的当日上午，从颈静脉采血，分离血清，测定血糖值，并把白鼠群对称地分为2群（对照群和投药群;各6只）。

对照群是给与白鼠饲料（日本クレア制），投药群给与含有5%球形吸附炭的白鼠饲料，均是在6周内自由地摄取。

经过4周及6周的上午，从颈静脉采血，分离血清，测定血糖值。结果如表1所示。从表1可明显地看出，在对照群可看到血糖值明显地增加，而对于投药群，在任一时刻都可看到血糖值下降，表示纠正了代谢异常作用。

表1

开始时        经过4周时        经过6周时

血糖值        体重        血糖值        血糖值

(mg/dl)        (g)        (mg/dl)        (mg/dl)

对照群        454±47        297±7        537±81        558±68

投药群        468±35        297±12        341±124        344±142

显著差        P<0.01        P<0.01

值：平均值±标准偏差（n＝6）

显著差检定：Non-pair    t-test

实施例2：对于正常白鼠的抗糖尿病剂的作用

作为球形吸附炭使用实施例1得到的试样1。

测定JCL-SD雄性白鼠的体重，将白鼠群对称地分为2群（对照群和投药群;各8只）。

对照群给与白鼠饲料（日本クレア制），投药群给与含有5%的球形吸附炭的白鼠饲料，均是自由地摄取4周。

经过四周的上午，从颈静脉采血，测定血糖值，结果表示在表2中。从表2可明显地看出，球形吸附炭不会对正常白鼠引起低血糖症。

表2

血糖值(mg/dl)

对照群        213±8

投药群        215±11

显著差        NS

值：平均值±标准偏差（n＝8）

显著差检定：Non-pair    t-test

配制制剂例1：胶囊的配制

将在上述制造例1得到的球形吸附炭200mg，封入明胶胶囊中，配制成胶囊剂。

配制制剂例2：条形剂的配制

将上述制造例1得到的球形吸附炭2g充填到由多层膜制成的条型中（结构＝透明纸/聚乙烯/铝箔/聚乙烯/聚偏氯乙烯;厚度＝74±8μm）后，热密封，得到条形剂。

本发明的抗糖尿病剂，最好是通过经口给药用于糖尿病的治疗上。因此，本发明的抗糖尿病剂解除了象胰岛素注射那样给患者造成苦痛。另外，本发明的抗糖尿病剂不引起低血糖症，解决了以往糖尿病治疗药易于引起低血糖症的缺点。

以上，通过特定的例子说明了本发明，但是本专业人员的公知的改进也包括在本发明中。

Claims (3)

1、抗糖尿病剂制造中球形炭的应用。

2、权利要求1记载的应用，其中球形炭是球形活性炭。

3、权利要求1记载的应用，其中球形炭是球形吸附炭。