CN110114043A - 用于减少脂肪组织的非颤抖性低温产热方法 - Google Patents

用于减少脂肪组织的非颤抖性低温产热方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于局部减少对象身体的脂肪组织的非颤抖性低温产热方法，其包括：(a)向所述对象的皮肤施加冷却装置的至少一个施加器；(b)向期望其中脂肪组织减少的局部区域施加所述冷却装置的至少一个另外的施加器；(c)所述施加器将皮肤表面温度维持在4℃至12℃；(d)施加所述施加器，持续的总时间段为20至60分钟。

Description

用于减少脂肪组织的非颤抖性低温产热方法
发明内容
本发明涉及非侵入性美容方法，其通过受控冷却(controlled cooling)激活非颤抖性产热以在预期减肥的对象中减少脂肪组织。
过多的体脂和局部脂肪过多代表了重要的社会问题，并且许多受其影响的对象寻求整形手术以改善他们的外观。然而，整形手术是具有相关风险的侵入性医学操作，其通常可允许迅速恢复并且可能影响社交生活。
事实上，即使进行有规律的体育锻炼，也很难从富含脂质细胞或脂肪组织中消除脂肪，因为它们通常仅在极端条件(例如节食)下燃烧其脂肪。然而，节食只带来短期益处，并且存在长期、困难、需要改变整个生活方式的缺点，并且在许多情况下导致重新获得失去的体重。因此，已开发了多种美容操作和装置以去除或减少不需要的局部皮下脂肪。
注意力集中于用于脂肪组织(adipose tissue，AT)破坏的替代方法，其包括射频、超声和激光处理。近年来，已开发出身体冷却(body cooling)或“冷冻溶脂”，其涉及环境冷暴露(Bartelt等)或将皮肤表面温度降低至-7℃的装置(例如，美国专利No.9,308,120和美国专利No.7,367,341，实施例1)，从而导致脂肪组织全身性或局部暴露于主动冷却。冷冻溶脂开发基于表明以下的研究：细胞内脂质含量因细胞类型而异，与形成皮下脂肪组织的潜在脂肪细胞相比，真皮和表皮细胞的不饱和脂肪酸含量相对较低。结果，不同的细胞类型(例如富含脂质的细胞和非富含脂质的细胞)对寒冷表现出不同程度的易感性，非富含脂质的细胞比富含脂质的细胞承受更冷的温度。因此，冷冻溶脂利用这些特性通过施加冷却装置来使胞质脂质结晶，破坏细胞完整性并通过凋亡/坏死诱导细胞死亡，以在数周至数月的时段内选择性地减少AT(美国专利No.9,308,120)。
因此，由于脂肪细胞死亡，破坏细胞完整性的方法如冷冻溶脂存在以下不便：
-可能发生局部瘀伤、冻伤、肿胀或感觉迟钝(在数周内清除)；
-由于胞质脂质的结晶而形成硬肿块，需要在处理后按摩肿块；
-反常脂肪增生的风险(Singh等(2015)和Jalian等(2014))，在某些严重的情况下可能需要手术；
-产生生物体必须在操作之后数周或数月内逐渐消化和消除的脂肪死细胞碎片、脂肪(脂毒性)、细胞因子和其他炎性介质，这同时将处理限制在有限数量的局部区域。
这些不便导致间隔较宽的处理(例如，间隔数天或数周)以使对象消除所述细胞碎片和脂肪，以解决炎症和其他副作用。
然而，富含脂质的细胞或脂肪组织非常有用，因为它们参与许多代谢过程，例如将过多的能量储存为脂质，通过释放靶向周围组织的脂肪因子来调节全身能量平衡(Dempersmier等，2015)，靶向脑以响应过多的能量供应来调节食欲(Sonna等，1985)，以及保护包括肌肉和肝脏在内的组织免受脂毒性(Haemmerle等，2006)。
因此，通过减少脂肪组织而不引起富含脂质的细胞(例如脂肪组织)损伤来改善对象外观的方便且有效的美容方法是迄今未知的。
在这种情况下，本申请人出人意料地发现了使用受控冷却来通过脂肪代谢和非颤抖性产热来增加能量消耗的方法，其不存在与上述富含脂质细胞破碎相关的不便。因此，本发明的方法显示，在没有富含脂质细胞破碎的情况下促进脂肪组织的减少，通过单环节(session)多次施加降低腰围，或者出于审美目的通过重复环节(甚至每天重复的环节)累积降低腰围。
与现有技术方法相比，本方法的另一些优点是它不会促进炎性反应或使皮肤松弛，并且它提高静脉回流并且它对脂肪沉积(lipomastia)有活性。
本发明涉及用于局部减少对象身体的脂肪组织的非颤抖性低温产热(non-shivering cryothermogenesis)方法，其包括：
(a)向对象的皮肤上其中皮下脂肪组织富含棕色脂肪细胞(即棕色脂肪组织或BAT)和/或含棕色脂肪细胞的白色脂肪组织(WAT)的区域施加冷却装置的至少一个施加器；和
(b)向期望其中脂肪组织减少的局部区域施加所述冷却装置的另外的施加器；和
(c)所述冷却装置的所述施加器将皮肤表面温度维持在4℃至12℃，优先地为6℃至10℃，更优先地为约8℃；以及
(d)施加所述施加器，持续的总时间段为20至60分钟，优先地为30至50分钟，更优先地为约40分钟。
有利地，根据本发明的方法还包括，在所述步骤b)中沿着循环系统的大血管轴(例如股动脉、胫动脉、锁骨下动脉、腋动脉、肱动脉......)施加所述冷却装置的另外的施加器，注意不要压它们(en prenant soin de nepas les comprimer)。
术语“低温产热”在本文中是指由寒冷激活的生物过程，所述寒冷诱导或增强产热而不引起细胞死亡。“产热"意指在所有温血动物中发生的过程，并且由细胞从脂肪酸和碳水化合物产生热量组成。在这些代谢过程期间，释放出无毒终产物(例如H2O和CO2)并且不诱导炎性反应。
术语“非颤抖性低温产热”定义为与颤抖的肌肉活动无关的寒冷诱导的产热提高。
因此，如本文中所示，在施加根据本发明的方法之前、期间和之后，可观察到炎性生物标志物的水平的没有显著性差异。
“减少脂肪组织”在本文中意指减少对象的至少一个身体部位的脂肪组织体积。脂肪组织的这种减少可通过用皮厚度计(adipometer)测量皮肤的厚度或通过测量对象的经处理身体部位的周长来确定。
本文中使用的术语“炎性生物标志物”涉及指示存在炎性状态的生物标志物，例如，新蝶呤(neopterin)、沉降速率、C-反应蛋白(CRP)以及技术人员可确定的另外的细胞标志物和细胞因子。
术语“皮下脂肪组织”意指位于真皮下面的组织，并且包括脂肪细胞(脂肪细胞(fat cell))和皮下脂肪。“富含棕色脂肪细胞的皮下脂肪细胞组织”是指沿脊柱(颈椎，脊柱旁)、锁骨上、腋、心包、心包/肾/肾上腺、气管-食管、纵隔、肋间和肠系膜定位的区域(图1)。表述“含棕色脂肪细胞的白色脂肪组织(WAT)”或“brite脂肪细胞”(即白色中的棕色)或米色(beige)脂肪细胞是指包含棕色脂肪细胞的白色脂肪组织的所有区域。米色化或棕色化脂肪细胞是指白色脂肪细胞通过多种因素(包括寒冷)转变成棕色脂肪细胞。
术语“棕色脂肪细胞”涉及BAT中存在的细胞，其专门用于在哺乳动物中产生热(产热)。已描述了两种主要类型的脂肪组织，WAT和BAT。最丰富的脂肪细胞类型是白色脂肪细胞，其包含单细胞内脂滴并局部化于体内的特定贮库(depot)。相比于WAT，BAT脂肪细胞表达解偶联蛋白，其允许线粒体通过β-氧化代谢脂肪以产生热量(Avram et Harry，2009)。解偶联蛋白1在被激活时使驱动ATP合成从而刺激呼吸链活性的电化学梯度短路。热量由可用底物的燃烧产生，并通过循环分布于身体的其余部位。类似地，“棕色样脂肪细胞”或“米色脂肪细胞”也在脂肪组织中被识别，并且是指含有大量解偶联蛋白1的细胞，为它们提供产热能力http://www.nature.com/nm/journal/v19/n10/full/nm.3361.html-ref10。
“期望其中脂肪组织减少的局部区域”意指包含脂肪细胞的限定区或区域，并且其中将施加冷却装置以特别地减少该区域中存在的脂肪组织，或通过棕色脂肪细胞和/或含棕色脂肪细胞的WAT特别地激活产热。根据一个优选实施方案，所述局部区域选自胃、腰间赘肉(love handle)、大腿内侧、膝盖内侧、臀部、手臂内侧、下巴、乳房区、背部和颈部。
因此，通过在对象中减少脂肪组织的根据本发明方法可以降低腰部、臀部、大腿上部、大腿下部、小腿、前臂、二头肌、胸部和/或肩部的周长，优先地为腰部、臀部和/或大腿上部的周长。
“维持皮肤表面温度”在本文中意指将冷却装置调整成将皮肤表面冷却至特定温度并通过调整施加的温度来维持该特定温度。然而，对于技术人员来说，根据施加的持续时间调整施加的温度，以及相反地，根据施加的温度调整施加的持续时间是显而易见的。
所述皮肤表面温度可通过本领域技术人员公知的任何允许测量温度的装置来确定。例如，允许测量温度的此类装置可选自红外温度计或激光温度计或非接触式温度计。因此，通过将皮肤表面温度维持在根据本发明的温度，保护脂肪细胞免于冷冻诱导的细胞死亡，并防止脂肪细胞的任何破碎。
“约8℃”意指皮肤表面温度为8℃±2℃，优先地为8℃±1℃。“约40分钟”意指40分钟±4分钟，优先地为40分钟±2分钟的时间段。显然，实施所要求保护的方法的技术人员将能够调整参数以将皮肤表面温度维持在约8℃。
“冷却装置”在本文中是指能够在特定时间段内使对象的身体部位冷却和/或向对象的身体部位施加特定的设置温度的任何装置，即通过移除热量或施加寒冷。术语“施加器”是指冷却装置的一部分，其可直接施加至对象的皮肤并且从中产生的冷空气被排出以使对象的皮肤表面冷却。当然，对于技术人员来说，使所述施加器的形状或尺寸适应于待冷却的局部区域是显而易见的。优选地，所述施加器能够施加负压以形成与对象的皮肤接触的密封室，其中在所述室中施加特定的设置温度。而且，根据通过根据本发明方法处理的局部区域，将根据待覆盖的皮肤表面选择所述施加器。这样的冷却装置和施加器是可商购的，并且例如由Beijing ADSS Development Co.，Ltd或Beijing Jontelaser TechnologyCo.，Ltd或Beijing Himalaya Medical Technology Co.，Ltd提供。
在一个特定实施方案中，为了实施根据本发明的方法，向所述对象的皮肤施加所述冷却装置的施加器，其数量为至少2个，优先地为5至14个，更优先地为8至12个。优先地，所述冷却装置的所述施加器覆盖的表面积为60至90cm2，优先地为70至80cm2。有利地，所述施加器具有矩形形状。对于技术人员来说，使所述施加器的形状和/或尺寸适应于期望其中脂肪组织减少的所述局部区域是显而易见的。
此外，对于技术人员来说，使施加器的数量和/或形状和/或尺寸适应于对象的体形以覆盖对象皮肤的最大表面区域是显而易见的。
在一个优选实施方案中，所述冷却装置的所述施加器覆盖对象上身(即，从颈部至下背部或骨盆)的背部或前部的30％至70％，优先地为40％至55％。
在一个优选实施方案中，所述冷却装置的所述施加器覆盖60cm2至120cm2，优先地为70em2至100cm2的对象身体。
在一个优选实施方案中，所述施加器覆盖对象背部的19％至33.5％，优先地为22.5％至30％。
在一个优选实施方案中，所述施加器覆盖对象前部的14％至31.5％，优先地为17.5％至25％。
在一个优选实施方案中，在根据本发明的方法中所述施加器施加的温度为-15℃至5℃，优先地-10℃至0℃，更优先地-9℃至-3℃。
在一个特定实施方案中，根据本发明方法的步骤d)的时间段被划分为两个或三个子时段，优先地为三个子时段，所述子时段各自在8至25分钟期间，优先地各自在10或20分钟期间。
在一个优选实施方案中，根据本发明的方法的步骤d)的时间段为25至75分钟、30至65分钟，优先地35至55分钟，更优先地约40分钟。
在一个优选实施方案中，根据本发明的方法包括由以下组成的三个子时段：
i.在约-10℃下约10分钟；和
ii在约-8℃下约10分钟；以及
iii.在约-7℃约20分钟。
在另一个实施方案中，将根据本发明的所述冷却装置的所述施加器施加至对象的皮肤，吸入压力为20至300kPa，优先地为100kPa至200kPa。优先地，当对象的皮肤厚度的厚度小于或等于约3cm时，所述压力为20kPa至100kPa，并且当对象的皮肤厚度超过约3cm时，所述压力为101kPa至300kPa。术语“约3cm”意味着皮肤的厚度为3cm±0.3，优先地为3cm±0.2。优先地，当所述冷却装置的所述施加器沿着循环系统的大血管轴(例如股动脉、胫动脉、锁骨下动脉、腋动脉、肱动脉......)施加时，所述压力应在20kPa至100kPa之间变化。
表述“皮肤的厚度”在本文中是指通过皮厚度计测量的皮肤厚度。本领域技术人员已知，皮厚度计测量值用作计算皮下脂肪量的指导。然而，对于技术人员来说，用由任何其他手段获得的测量值来调整阈值是显而易见的。
在一个优选实施方案中，当所述施加器为矩形形状时，根据本发明的方法包括在所述步骤a)和/或b)之后的另外的步骤，其中矩形形状的所述施加器移动90度并且施加另外的一段时间。有利地，当所述对象的皮肤厚度超过约3cm时，施加所述步骤a)和/或b)之后的所述另外的步骤。
本发明的另一个目的是用于减少对象身体的脂肪组织的低温产热方法，其包括以下步骤：
(a)首先，将根据本发明的方法施加于对象的背部；并随后
(b)其次，将根据本发明的方法施加于对象的前部。
本发明的另一个目的是用于局部减少对象身体的脂肪组织的低温产热方法，其包括对所述对象的皮肤多次重复根据本发明的方法直至在局部区域实现期望的脂肪组织减少，其中一旦所述脂肪组织恢复其在所述步骤(a)或(b)之前的温度，就可以施加所述重复施加。优先地，所述多次的间隔为约60分钟时间间隔或1小时时间间隔，12小时时间间隔或者1天时间间隔，优先地为1天时间间隔。
图1.单腹部施加组织低温治疗之后(A)腰围和(B)大腿围的百分比变化(n＝17；处理持续时间约1.33小时；处理之后的时间，≤1小时)。误差棒指示SD。
图2.接受单施加组织低温治疗的对象中对组织低温治疗的个体响应作为年龄的函数(添加了趋势线，P＝0.2)。
图3.在三次连续的每日组织低温治疗处理之后(A)腰围、(B)体重和(C)BMI的降低(n＝12)。误差棒指示SD。
图4.在四天(对象1，M，59岁)、五天(对象2、3、4；F，47岁；F，71岁；F，52岁)或七天(对象5，M，51岁)内五名接受重复组织低温治疗处理的对象的腰围逐渐下降(表示为％)。5次处理之后平均下降6.1％。
实施例
实施例1-低温产热过程对腰围的作用
方法
1.对象和伦理许可
在这项回顾性研究中，对平均年龄为51.5岁(范围33至71岁)的28名参与者(9M/19F)的数据进行了分析。所有人都有符合超重的BMI。产热方法是非侵入性过程，不需要正式的机构伦理批准。
2.组织低温治疗过程
处理采用配备有多个冷却探头(冷却面积20×8cm)的商业组织低温治疗装置(FG6601-006，ADSS，Republic of China)。记录体重、身高，以及腰围和大腿(左)周长；使用商业装置(型号SC240MA，Tanita，Japan)自动计算BMI。将一层湿纸(基于甘油的润湿膜，ETG-111-200，Freezefats，Republic of China)施加至斜倚对象的下背部，随后对称施加四至六个成对探头并伴随轻柔吸力来改善接触。冷却温度设定为-10℃，在20分钟内降至-7℃；施加持续时间为40分钟。然后对象仰卧并对下腹部重复处理，再次进行40分钟。在过程之前和之后记录口腔温度，其代表核心温度。在移除冷却探头之后立即记录局部皮肤表面温度，并且测量显示其维持在+8℃左右并且不低于+4℃。在该过程之后再次记录重量、腰围和大腿围、体重以及BMI。12名对象自愿进行每日三次的施加。五名参与者(3F和2M；分别为47岁、51岁、71岁；和51岁、57岁)自愿进行更多扩展的每日施加，并且每日重复该过程共计四、五或七次施加，与以前一样系统记录。
3.统计学
统计分析采用归一化方法和SD。使用Student t检验评价结果；统计学显著性设定为P≤0.05。
4.局部冷却产生腰围降低
在一系列17名对象中单施加局部腹部组织冷却(低温产热方法)之前和之后记录腰围。如图1A中所示，该过程之后腰围平均降低3.0％。下降具有高度统计学显著性(P＝＜0.0001)。相比之下，大腿围没有变化(图1B)。核心体温(口腔)从平均35.8升至平均36.1(+0.3℃)，但变化不显著。单施加的体重和BMI变化没有统计学显著性(未示出；见下文)。
如图2中所示，存在作为年龄函数的效力降低的趋势。然而，这一趋势没有统计学显著性(P＝～0.2)：一些较年长个体显示出腰围明显降低，而一些年轻对象则显示出低响应。没有显著的性别差异。
5.多次施加产生腰围损失
在第2天和第3天，在与第1天相同的条件下并持续相同的持续时间对12名对象进行后续处理。如图3中所示，观察到，除腰围显著下降(P＝0.0068)之外，体重(P＝＜0.001)和BMI(P＝0.013)二者高度显著降低。腰围平均降低的程度为4.2％，超过单施加所获得的平均降低(3.0％，P＝NS相对于单施加)。
为了解决可能的延迟依赖性/时间依赖性作用，接受单次处理的9名对象在5至10天之后进行进一步测量但没有进行进一步的组织低温治疗。由于对象数量少，腰围降低的程度(3.9％，SD＝3.09)与紧跟着单次处理观察到的降低(3.0％，SD＝2.71)相比没有达到统计学显著性，尽管有提高的趋势。
五名对象(3F，2M)自愿进行为期4天、5天和7天的重复每日处理。如图3中所示，在所有5名对象中，与紧跟着单次处理的3％平均损失相比，重复处理伴随着腰围的逐渐损失(紧跟着5次处理平均损失为6.1％)。4至7次处理之后腰损失的差异显著大于单次处理(P＝＜0.01)。
6.生物医学参数
冷却探头正下方(immediately beneath)的局部皮肤温度在该区域内是可变的，但不低于+6℃。皮肤有些局部发红，与局部血液循环增加有关。观察到没有任何类型的表面皮肤损伤。在处理之前和处理之后3天对4名对象进行全面血液分析。处理之前和之后的谱不明显。重要的是，除非另有注明，否则没有炎症、巨噬细胞活化或异常脂质谱的指示。因此，低温产热方法与全身性炎症或血脂谱的变化无关。另外，没有参与者报告任何不良事件。
7.结论
发现，局部腹部组织冷却的单施加(低温产热方法)产生显著的组织减少。所有对象均通过腰围降低(平均～3％)对单次处理有响应，其具有统计学显著性(P＝＜0.0001)。在响应中没有明显的M/F性别差异。随着年龄的增长，疗效有明显下降的趋势；然而，这一趋势没有统计学显著性，并且该组中最年长的参与者表现出对单次处理的响应。
结果显示多次施加进一步逐渐损失AT。在三次处理之后观察到更大的周长降低(～4.2％)，并且这伴随着体重(～0.75％)和BMI(～0.8％)二者的降低，其均具有统计学显著性。BMI的降低表明AT体积的选择性损失。三次处理之后腰围的降低(～0.4％)与总体重的下降(～0.75％)一致。
在接受扩展的处理轮次(4至7)的5名对象中，有证据表明腰围逐渐降低(5次处理之后～6％)，认为以每日间隔进行的多次处理产生累积益处。据报道本研究中的参与者没有生化参数或不良事件的一致变化。这些结果证实腹部组织的局部冷却产生AT体积的选择性损失。
与先前的报道相反，紧跟着处理之后体脂没有明显变化，结果显示处理的1小时内有显著的有益效果，时间进程太迅速以至于无法通过细胞死亡和清除来解释。另外，多次每日处理产生腰围、体重和BMI的逐渐损失，这与细胞破碎不相符。此外，生化分析揭示在经处理对象中没有炎症或巨噬细胞活化标志物的证据，显示通过产热脂肪细胞体积降低，同时保持细胞完整性。作为支持，尽管局部冷却强烈，仍记录了核心体温的完全维持(+0.3℃)，证明正在发生产热。因此，结果指向通过寒冷诱导的脂肪代谢和产热的能量消耗，随之发生脂肪细胞体积和AT质量降低。
关于根据本发明的方法的安全性，在处理之后观察到生化参数没有一致变化，包括炎症标志物。参与者未报告任何不良反应。
实施例2-炎性生物标志物测量
方法
1.生物医学参数
在5至10天期间，每天施加每日处理之前和之后3天对对象进行全面血液分析。处理之前和之后(±4天)的所有谱均不明显。重要的是，没有炎症或巨噬细胞活化的指示。
结果
表1-低温产热处理之前和之后新蝶呤的测量
表2-低温产热处理之前和之后沉降速率(第一小时和第二小时)和C-反应蛋白 (CRP)的测量
结论
表1和2的结果表明，低温产热方法与全身炎症无关，因为技术人员公知的新蝶呤(正常值：＜25nmol/l)、沉降速率(正常值：第一小时1至20，和第二小时4至40)和CRP(正常值：＜6mg/L)在它们各自正常值的范围内。另外，没有参与者报告任何不良事件。
参考文献
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Claims (11)

1.用于局部减少对象身体的脂肪组织的非颤抖性低温产热方法，其包括：
(a)向所述对象的皮肤上其中皮下脂肪细胞组织富含棕色脂肪细胞和/或含棕色脂肪细胞的白色脂肪组织(WAT)的区域施加冷却装置的至少一个施加器；和
(b)如果期望其中脂肪组织减少的局部区域与步骤(a)不同的话，则向所述局部区域施加所述冷却装置的至少一个另外的施加器；和
(c)所述冷却装置的所述施加器将皮肤表面温度维持在4℃至12℃，优先地为6℃至10℃，更优先地为约8℃；以及
(d)施加所述施加器，持续的总时间段为20至60分钟，优先地为30至50分钟，更优先地为约40分钟。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述施加器施加的温度为-15℃至5℃，优先地为-12℃至0℃，更优先地为-9℃至-3℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤d)的所述时间段被划分为两个或三个子时段，优先地为三个子时段，每个所述子时段在10至20分钟期间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述三个子时段由以下组成：
i.在10分钟期间施加-10℃的温度；和
ii在10分钟期间施加-8℃的温度；以及
iii.在20分钟期间施加-7℃的温度。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述局部区域优先地选自胃、腰间赘肉、大腿内侧、膝盖内侧、臀部、手臂内侧、下巴、乳房区、背部和颈部。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将至少2个施加器施加至所述对象的皮肤，优先地为5至14个，更优先地为8至12个。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中将所述施加器施加至所述对象的皮肤的压力为50kPa至300kPa，优先地为100kPa至200kPa。
8.根据权利要求7所述的方法，其中当对象的皮肤厚度小于或等于3cm时，所述压力为50至150kPa，并且当对象的皮肤厚度大于3cm时，所述压力为151至300kPa。
9.用于减少对象身体的脂肪组织的低温产热方法，其包括以下步骤：
(a)首先，将权利要求1至7中任一项所述的方法施加于所述对象的背部；并随后
(b)其次，将权利要求1至7中任一项所述的方法施加于所述对象的前部。
10.用于局部减少对象身体的脂肪组织的低温产热方法，其包括对所述对象的皮肤多次重复根据权利要求1至8所述的方法直至在局部区域实现期望的脂肪组织减少，其中一旦所述脂肪组织恢复其在所述步骤(a)或(b)之前的温度，就可以重复所述施加。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述多次的间隔为1小时时间间隔、12小时时间间隔或1天时间间隔，优先地为1天时间间隔。
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