CN110092739A - 一种格列美脲中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种格列美脲中间体化合物I的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅱ与碳酸二苯酯在碱的催化下反应（参照Synlett,28(18),2495‑2498;2017）制备得到化合物Ⅸ；再将化合物Ⅸ与4‑（2‑氨乙基)苯磺酰胺按1：1投料，加入弱酸，加入异丙醇，加热回流反应。本发明技术方案提供了一种高纯度的格列美脲中间体的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种格列美脲中间体化合物Ⅰ的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
格列美脲为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，是由德国Hoechst公司于上世纪80年代研制开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl 上市。由于格列美脲对心血管KATP通道的作用较弱，故心血管的不良反应少。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2~4mg/d) 、副作用小等优点。
目前所有合成格列美脲的路线都需要用到中间体4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰胺（即化合物Ⅰ）。
。
目前有关这个中间体的合成文献报道主要有以下两条路线：
路线一
采用该路线的文献报道比较多。US4379785A最早报道这个中间体的合成方法，以后绝大多数合成报道都在此路线的基础上进行优化改进。如文献《中国化学杂志》, 10(2),134-137; 2000； P2013014548； CN103420891；CN103288703；WO2006103690；TetrahedronLetters, 44(26), 4853-4855;2003等都是同一路线。这条路线最大缺点在化合物Ⅲ进行氯磺化时，其选择性不高，往往有比较多的邻位和间位氯磺化产物，通过控制温度控制其选择性并不特别明显，并参与氨解形成两个明显的杂质结构如下式（结构式Ⅴ和结构式Ⅵ）。
这两个杂质化合物Ⅴ和Ⅵ两者各占6%左右，与化合物Ⅰ是同分异构体，存在的官能团一样，且会参与下一步反应并带入终产品格列美脲中。因此化合物Ⅰ必需提纯，但其在常用有机溶剂中的溶解度不好，且三者性质相近，因此需要经过两次及以上重结晶才能将这两个杂质控制在0.1%的限度范围内，导致得到合格产品的收率较低。
路线二
。
采用这条路线的有以下3篇文献，其差别在于报道的所用的活化基团Y不一样，分别为咪唑基、苯氧基、4-硝基苯氧基。
（1）WO2003057131采用化合物Ⅱ与氯甲酸对硝基苯酯反应生成化合物Ⅶ。由于氯甲酸对硝基苯酯的价格比较高，且不稳定，存储与运输都是不方便。对生产不利，也不利于成本控制。
（2）J Label Compd Radiopharm. 2007; 50: 273–276采用化合物Ⅱ与N,N’-羰基二咪唑（CDI)反应生成化合物Ⅶ。再与4-（2-氨乙基）苯磺酰胺反应得到Ⅰ。由于N,N’-羰基二咪唑性质很活泼，且易吸潮，遇水后马上分解出二氧化碳和咪唑而失效，导致投料比不准，因此其存储与使用过程都要严格防潮，且反应溶剂要求除水以及反应过程严禁水分的引入，增加了生产控制难度。
（3）Synlett, 28(18), 2495-2498; 2017采用化合物Ⅱ与碳酸二苯酯反应生成化合物Ⅶ。由于碳酸二苯酯成本低，且非常稳定，存储与运输非常方便，不吸潮，遇水相对稳定。因此作为工业上应用的活化基团有非常大的优势。化合物Ⅶ与4-（2-氨乙基）苯磺酰胺反应得到化合物Ⅰ。文献除了溶剂之外并未加其它辅助试剂。
然而，我们采用路线二文献（3）时发现，杂质化合物Ⅴ和Ⅵ已得到很好的控制，但却会产生一个含量约0.6-1.0%的杂质（化合物Ⅷ）随化合物Ⅰ析晶出来，采用精制方法未能去除。用这种杂质含量高的化合物Ⅰ往后一步投反应，与反式-4-甲基异氰酸酯反应后得到格列美脲产品仍无法去除这个杂质，该杂质经分离提纯，结构确证为：
。
发明内容
发明目的：针对现有技术所制备的化合物Ⅰ杂质含量高、难以去除的问题，提供一种低杂质含量的化合物Ⅰ制备方法。
由于4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的提纯相对容易，因此很容易获得高纯度的商业化原料，按路线二文献（3）的方法，从而解决了杂质Ⅴ和Ⅵ超标超限的问题。但按路线二文献（3）的方法，会生成含量比较高的杂质化合物Ⅷ，在中间体Ⅰ中无法去除，并带入终产品格列美脲中也无法去除，严重影响了格列美脲原料药的质量。申请人意外的发现，在第二步反应中加入一定量的弱酸，能抑制杂质VIII的产生，能够获得杂质VIII含量在小于0.1%的限度范围内的格列美脲原料药。
本发明的技术方案是：
本发明采用采用碳酸二苯酯为活化剂进行反应，路线如下：
。
scheme3
具体的是：
一种化合物I的制备方法，包括以下步骤：
第一步 将化合物Ⅱ与碳酸二苯酯在碱的催化下反应（参照Synlett, 28(18), 2495-2498; 2017）制备得到化合物Ⅸ；
第二步 将化合物Ⅸ与4-（2-氨乙基)苯磺酰胺按1：1投料，加入弱酸，加入异丙醇，加热回流反应。
申请人发现，本步骤中，加入一定量的弱酸，能够很好的抑制杂质的生成，得到高质量的化合物I；而加入强酸，4-（2-氨乙基）苯磺酰胺与强酸成盐，不会与化合物Ⅸ发生反应，未能得到化合物Ⅰ。
所述弱酸为有机弱酸，优选甲酸、乙酸或丙酸。更优选乙酸。
本步骤中，弱酸与底物化合物IX的摩尔比大于0.4-1:1，优选1:1。
试验证明，所得化合物I产品中，杂质Ⅷ的含量随着酸的用量增加而逐渐减少；当弱酸与底物（化合物Ⅸ）的摩尔比小于0.4:1时，所得化合物Ⅰ产品中的杂质Ⅷ含量大于0.1%。当弱酸与底物（化合物Ⅸ）的摩尔比为1:1时，所得化合物Ⅰ产品中的杂质Ⅷ含量能够控制在小于0.1%的范围内。当弱酸与底物（化合物Ⅸ）的摩尔比大于1:1时，所得化合物Ⅰ产品中的杂质Ⅷ含量与1:1没有明显差别。从优选结果来看，弱酸与底物（化合物Ⅸ）的摩尔比为1:1时，比较合适。
有益效果：
本发明技术方案，通过选择合理的工艺路线和工艺条件选择，很好的控制了反应向需要的方向发展，所得产品杂质Ⅴ、Ⅵ和Ⅷ的含量完全控制在0.1%的范围内。
以下为实施例：
对照实施例1（路线一）
将氯磺酸120g加入三口瓶中，将化合物Ⅲ分批加入，加完后80℃保温反应0.5小时，TLC监测反应完全，降温至25℃，将反应液滴入冰水中，过滤得固体，将固体加入到200ml氨水和100ml水的溶液中，升温到80℃氨解1.5小时，降温到30℃，向反应液加入盐酸，析出固体，过滤，水洗涤，50℃度干燥，得类白色固体25.2g，HPLC法检测纯度为78.08%，杂质Ⅴ7.24%，杂质Ⅵ6.35%，收率97.8%。
对照实施例2（参照路线二文献（3），未加冰乙酸）
将化合物Ⅸ 5.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺4.08g和异丙醇50g加热回流6h（4-（2-氨乙基)苯磺酰胺剩余量为0.79%），冷却至25℃、过滤、50℃干燥得化合物Ⅰ 6.12g，HPLC法检测纯度98.66%，杂质Ⅷ 0.60%，杂质Ⅴ和Ⅵ未检出，收率85.5%。
对照实施例3（0.5摩尔当量的硫酸）
将化合物Ⅸ10.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺8.16g、硫酸2.0g和异丙醇100.0g加热回流8h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得产品8.57g，HPLC法检测纯度0.37%，起始物料4-（2-氨乙基)苯磺酰胺99.3%，反应基本上没有进行。
对照实施例4（0.4摩尔当量的乙酸）
将化合物Ⅸ5.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺4.08g、冰乙酸0.49g和异丙醇50g加热回流8h（4-（2-氨乙基)苯磺酰胺剩余量为0.77%），冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物Ⅰ6.53g，HPLC法检测纯度99.56%，杂质Ⅷ 0.13%，杂质Ⅴ和Ⅵ未检出，收率91.2 %。
该对照例说明乙酸摩尔当量为0.4:1时，杂质Ⅷ 含量大于0.1%限度。
以下为加入弱酸的后的反应效果，弱酸不局限于以下实施例中所列举。
实施例1（1.0摩尔当量的乙酸）
将化合物Ⅸ 5.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺4.08g、乙酸1.22g和异丙醇50g加热回流8h（4-（2-氨乙基)苯磺酰胺剩余量为0.74%），冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物Ⅰ6.67g，HPLC法检测纯度99.86%，杂质Ⅷ 0.05%，杂质Ⅴ和Ⅵ未检出，收率93.2%
实施例2（1.0摩尔当量的乙酸放大效果）
将化合物Ⅷ 40.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺32.64g、乙酸9.8g和异丙醇160g加热回流8h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物Ⅰ 53.65g，收率93.6%， HPLC法检测纯度99.78%，杂质Ⅷ 0.06%，杂质Ⅴ和Ⅵ未检出。
实施例3（2.0摩尔当量的乙酸）
将化合物Ⅷ 10.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺8.16g、冰乙酸4.9g和异丙醇50g加热回流7h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物Ⅰ 13.18g，收率92.0%， HPLC法检测纯度99.71%，杂质Ⅷ 0.04%，杂质Ⅴ和Ⅵ未检出。
实施例4（1.0摩尔当量的甲酸）
将化合物Ⅷ 10.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺8.16g、无水甲酸1.88g和异丙醇50g加热回流7.5h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物Ⅰ 10.84g，收率75.7%， HPLC法检测纯度99.67%，杂质Ⅷ 0.09%，杂质Ⅴ和Ⅵ未检出。
实施例5（1.0摩尔当量的丙酸）
将化合物Ⅷ 10.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺8.16g、丙酸3.02g和异丙醇50g加热回流7.5h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物Ⅰ13.52g，收率94.4%， HPLC法检测纯度99.63%，杂质Ⅷ 0.06%，杂质Ⅴ和Ⅵ未检出。
Claims (6)
1.一种格列美脲中间体化合物I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 将化合物Ⅱ与碳酸二苯酯在碱的催化下反应，制备化合物Ⅸ；
第二步 将化合物Ⅸ与4-（2-氨乙基)苯磺酰胺按1：1投料，加入弱酸，加入异丙醇，加热回流反应；
。
2.根据权利要求1所述格列美脲中间体化合物I的制备方法，其特征在于，第二步所述弱酸为有机弱酸。
3.根据权利要求1所述格列美脲中间体化合物I的制备方法，其特征在于，第二步所述弱酸选自甲酸、乙酸或丙酸。
4.根据权利要求1所述格列美脲中间体化合物I的制备方法，其特征在于，第二步所述弱酸选自乙酸。
5.根据权利要求1所述格列美脲中间体化合物I的制备方法，其特征在于，第二步所述弱酸与底物化合物IX的摩尔比大于0.4:1。
6.根据权利要求1所述格列美脲中间体化合物I的制备方法，其特征在于，第二步所述弱酸与底物化合物IX的摩尔比为1:1。
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