CN110090319A - 具有骨生成能力的骨植入组成物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种具有骨生成能力的骨植入组成物及其制备方法。该骨植入组成物包含骨诱导成分，其包含他汀类药物及生物可降解聚合物；以及骨引导基质，其包含可生物分解的磷酸钙陶瓷，该磷酸钙陶瓷占该骨植入组成物总重量的约70～95wt％。该骨植入组成物可达到使骨诱导成分中的他汀类药物的最佳释出控制特性。

Description

具有骨生成能力的骨植入组成物及其制备方法
技术领域
本发明关于一种用于骨头的愈合及再生的骨植入物，且具体而言，关于一种促进骨诱导能力的骨植入物，其包含骨引导支架及骨诱导成分。
背景技术
临床上使用各种合成骨植入替代物，以避免使用自体移植物的并发症以及同种异体移植物和异种移植物带来的风险，例如疾病感染、免疫应答等。由于天然人类骨头主要包含无机部分的磷酸钙以及有机部分的胶原蛋白，两者生物兼容性材料通常使用作为生物可分解的骨植入支架。良好的生物兼容性和多孔结构为细胞提供了适合生长的环境。理想上，只要骨植入支架降解，骨组织就会开始再生，并且填充骨缺损部位的支架可以完全被新生骨替代。然而，由于在合成的骨植入物中大多缺乏骨诱导性，因而经常在临床上发生骨不愈合、愈合延迟或骨愈合失败而产生很大的风险。因此，为了降低风险并改善骨植入手术效果，已采取各种方案来增加合成骨植入物的骨生成能力。
作为3-羟基-2-甲基-戊二酰基辅酶A(3-hydroxy-2-methyl-glutaryl coenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂的他汀类(Statin)广泛使用于降胆固醇并用以治疗高脂血症及动脉硬化症。然而，他汀类药物也可调节骨形成、BMP mRNA表现、发炎以及血管生成。
在1999年，首先显示西瓦史塔汀(simvastatin)、美伐他汀(mavastatin)及洛伐他汀(lovastatin)在体内刺激骨形成。此后，他汀类被认为是用以提供骨诱导的重组人类生长因子的潜在替代物。在临床上，由于重组骨形态发生蛋白(rhBMP)具有良好的骨修复性能，因此其使用于骨科手术的部分应用中。然而，其经常发生不良事件(并发症)。例如，胶原蛋白基质与rhBMP-2的组合产品，由Medtronic Inc所供应的骨植入物虽然提供骨诱导性及骨引导性，但也有严重剂量依赖性并发症和不良事件的风险增加的报告，例如异位骨形成(Ectopic Bone Formation)、椎骨骨溶解和下沉(Vertebral Osteolysis andSubsidence)、术后神经根炎，严重血肿和血清瘤等。其可能是由于生长因子的不稳定性、不可避免的高剂量临床产品以及控制释出能力的缺乏。
过去几十年，在临床上已进行将他汀类(小、稳定且相对安全的分子)使用在骨再生的各种研究，并确定了控制释出他汀类的局部给药对于增强骨再生和减少植入部位附近的不期望炎症为关键。因此，需要发展一种他汀类与骨引导支架结合的局部给药系统，以促进他汀类使用作生物活性分子诱导骨骼生长的可行性。
发明内容
本发明关于一种具有促进骨诱导能力及良好骨生成能力的骨植入组成物及其制备方法。本发明的部分实施例包含但不限于骨植入组成物，其包含胶原蛋白基质、磷酸钙或其组合以及骨诱导分子。其中，胶原蛋白基质、磷酸钙或其组合构成骨引导成分。另外的骨诱导分子加强骨植入物的骨诱导能力。
根据本发明的目的，提供一种骨植入组成物，其包含：包含他汀类药物及生物可降解聚合物的骨诱导成分；以及包含可生物分解的磷酸钙陶瓷的骨引导基质，磷酸钙陶瓷占骨植入组成物总重量的约70～95wt％。
较佳地，该骨植入组成物进一步包含胶原蛋白，且胶原蛋白占骨植入组成物总重量的5～20wt％。
较佳地，他汀类药物的药物浓度在骨植入组成物中可为约0.3～0.7mg/cc。
较佳地，他汀类药物可选自由西瓦史塔汀(Simvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐地汀(Fluvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、罗舒伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、维乐他汀(Velostatin)、依他他汀(Eptastatin)以及氟多他汀(Fluindostatin)所组成的组。
较佳地，生物可降解聚合物可包含聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)或聚酸酐(polyanhydrides)。
较佳地，磷酸钙陶瓷可选自由磷酸三钙(tricalciumphosphate,TCP)、羟磷石灰(hydroxyapatite,HAP)、二水合磷酸氢钙(dicalcium phosphate dehydrate,DCPD)及上述组合所组成的组。
较佳地，磷酸钙陶瓷为二水合磷酸氢钙(DCPD)/羟磷石灰(HAP)复合物，且二水合磷酸氢钙与羟磷石灰的穆尔比可为80:20至60:40。
较佳地，磷酸钙陶瓷为羟磷石灰(HAP)/磷酸三钙(TCP)复合物，且羟磷石灰与磷酸三钙的穆尔比可为90:10至50:50。
根据本发明的另一目的，进一步提供一种骨植入组成物的制备方法，其包含以下步骤：(a)将生物可降解聚合物包覆他汀类药物，以形成微米化的骨诱导成分；(b)将包含磷酸钙陶瓷的骨引导基质与骨诱导成分混合，以形成混合泥浆；以及(c)将混合泥浆填入所需形状的模具中，并经干燥混合泥浆，以形成具有药物稳定释出的骨植入组成物。
较佳地，该制备方法可进一步包含：在进行(b)步骤之前，将骨诱导成分加入胶原蛋白溶液中，并均质混合。
较佳地，磷酸钙陶瓷可选自由磷酸三钙(TCP)、羟磷石灰(HAP)、二水合磷酸氢钙(DCPD)及上述组合所组成的组。
较佳地，生物可降解聚合物可包含聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)或聚酸酐。
根据本发明提出的骨植入组成物及其制备方法，可具有下列优点：
(1)本发明所提供的骨植入组成物可广泛运用于制作各种生物医疗用途的生医材料，特别是应用于作为骨替代物，由此以诱导骨骼快速生长，同时具有骨引导性(osteoconductivity)、骨诱导性(osteoinductivity)。
(2)本发明所提供的骨植入组成物中的他汀类药物能持续释出达至少三周，以持续刺激细胞分泌BMP-2诱发骨形成，同时由于具有药物控制释出能力，因而减少剂量依赖性并发症等不良事件的发生。
附图说明
图1为根据本发明的实施例的骨植入组成物的制备方法的流程图。
图2为根据本发明的另一实施例的骨植入组成物的制备方法的流程图。
图3为本发明的实例1与比较例1、比较例2的药物释出累计试验的图表。
图4为本发明的实例1至5与比较例2的药物释出累计试验，其中(a)为药物浓度检量线，(b)为药物释出累计试验结果的图表。
图5为本发明的实例1与比较例1、比较例2的细胞毒性试验的图表，其中(a)为24小时的释出累计试验，(b)为48小时的释出累计试验。
图6为本发明的实例1与比较例1、比较例2的骨质新生试验的组织切片图及定量图表，其中(a)为比较例1的骨质新生试验的组织切片图，(b)为比较例2的骨质新生试验的组织切片图，(c)为实例1的骨质新生试验的组织切片图，(d)为骨质新生定量图表。
图7为本发明的实例6、实例7与比较例3的骨质新生试验的组织切片图及定量图表，其中(a)为比较例3的骨质新生试验的组织切片图，(b)为实例6的骨质新生试验的组织切片图，(c)为实例7的骨质新生试验的组织切片图，(d)为骨质新生定量图表。
具体实施方式
本发明将通过下列较佳实施例及其配合的图式，作进一步的详细说明。需注意的是，以下各实施例所揭示的实验数据，为便于解释本案技术特征，并非用以限制其可实施的态样。
定义
本申请全文中，术语「约」用于指明数值包括，例如，材料比例的误差、药物浓度值的误差、或者存在于实验对象之间的变异。典型地该用语是指涵盖大约或小于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的变异性，视情况而定。
「有效剂量」是能够产生医学上期望的结果，如本文界定在骨植入组成物中的药物每日所释出的剂量。医学上期望的结果可以是客观的(即，通过一些测试或标记物测量)或主观的(即，受试者给出的指示或感觉效果)。
本文所使用的用语「他汀类药物」为目前临床上用以治疗高血脂疾病的药物，其被认为是安全性高的医药组合物。适用于本文中的他汀类药物包含但不限于西瓦史塔汀(Simvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐地汀(Fluvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、罗舒伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、维乐他汀(Velostatin)、依他他汀(Eptastatin)或氟多他汀(Fluindostatin)。基于他汀类化合物的作用机制皆相似，是以，以下实例中是以西瓦史塔汀为例，然本案不限于此，例如亦可于本案的骨植入组成物中使用洛伐他汀。
本文所使用的用语「生物可降解」预期生物相容聚合物可为生物可降解，亦即，聚合物能够以化学方式及/或生物方式在生理学环境内(例如在身体内)降解。如本案的「生物可降解」聚合物在引入细胞中时通过细胞机制(生物可降解)及/或通过化学过程(例如水解)(化学可降解)分解成细胞可再利用或弃除且对细胞并无显著毒性效应的组份者。在一实施例中，生物可降解聚合物及其降解副产物可为生物相容。
本文所使用的用语「磷酸钙陶瓷」指包含磷酸钙作为主要组成分的合成骨替代材料。适合使用的以磷酸钙为主的材料为所属技术领域中已知，包括但不限于磷酸三钙(TCP)、羟磷石灰(HAP)、二水合磷酸氢钙(DCPD)或其组合。在较佳实施例中，本案的磷酸钙陶瓷为具有钙对磷(Ca/P)之比可媲美天然骨矿物质。在另一较佳实施例中，磷酸钙陶瓷是经由二水合磷酸氢钙(DCPD)/羟磷石灰(HAP)复合物或羟磷石灰(HAP)/磷酸三钙(TCP)复合物冷冻干燥所制造。
本文所使用的用语「胶原蛋白」用来表示纤维蛋白的细胞外家族(extracellularfamily of fibrous proteins)，其特征为僵硬的三股螺旋结构。三股胶原蛋白胜肽链「α链」彼此互相交织形成此螺旋状分子。此外，本案的「胶原蛋白」同时含有不同类型的胶原蛋白之意，其包含天然胶原蛋白或重组胶原蛋白，皆可用于制备本发明的骨植入组成物。在较佳实施例中，本案的胶原蛋白可为Type I胶原蛋白，其可萃取自如牛、猪、马等动物组织，然而本发明不限于此。
实施例
参照图1至图2，其分别为根据本发明的实施例及另一实施例的骨植入组成物的制备方法的流程图。首先请参照图1，根据本发明的实施例，其提供一种骨植入组成物的制备方法，其可包含下述步骤：(S101)将生物可降解聚合物包覆他汀类药物，以形成微米化的骨诱导成分，其中骨诱导成分的粒径可为5～250μm；(S103)将包含磷酸钙陶瓷的骨引导基质与骨诱导成分混合，以形成混合泥浆；以及(S105)将混合泥浆填入所需形状的模具中，并经干燥或冷冻干燥混合泥浆，以形成具有药物稳定释出的骨植入组成物。此外，依据所需的形状，可经由裁切得到特定规格的骨植入组成物，例如为立方颗粒状、片状、块状。
在本发明的另一实施例中，请参照图2，根据本发明的另一实施例，骨植入组成物可使用胶原蛋白，以刺激天然人体细胞外组织的生物结构且可保留和分散磷酸钙颗粒和骨诱导成分。因此，该制备方法可进一步包含：(S102)在进行(S103)步骤之前，将骨诱导成分加入胶原蛋白溶液中，并均质混合。其中，胶原蛋白溶液可自动物组织萃取，并经由纯化步骤以获得胶原蛋白泥，再以例如异丙醇的醇类溶液调配而制得。较佳地，胶原蛋白为Type I胶原蛋白，且胶原蛋白占骨植入组成物的总重量可为约5～20wt％，较佳为约8～15wt％，最佳为约10～12wt％。在特定实施例中，胶原蛋白占骨植入组成物的总重量可为6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％或20wt％。
在本发明的实施例中，骨植入组成物中所使用的磷酸钙陶瓷可包含磷酸三钙(TCP)、羟磷石灰(HAP)、二水合磷酸氢钙(DCPD)或其双相磷酸钙(biphasic calciumphosphate)，例如HAP/TCP复合物或HAP/DCPD复合物，其皆提供良好的生物兼容性及骨引导性，且在所属技术领域中经常使用作为合成的骨植入物的材料。在部分实施例中，磷酸钙陶瓷占骨植入组成物的比例可为约70～95wt％，较佳为约75～90wt％，最佳为约80～90wt％。在特定实施例中，磷酸钙陶瓷占骨植入组成物的比例可为71wt％、72wt％、73wt％、74wt％、75wt％、76wt％、77wt％、78wt％、79wt％、80wt％、81wt％、82wt％、83wt％、84wt％、85wt％、86wt％、87wt％、88wt％或89wt％。再者，为了与胶原蛋白良好地混合，磷酸钙陶瓷的粒径可为0.5至3mm磷酸钙的不规则形状颗粒，较佳为0.1mm至3mm，更佳为0.5mm至1mm的范围。在另一实施例中，当使用羟磷石灰(HAP)/磷酸三钙(TCP)复合物时，HAP与TCP的穆尔比可为约90:10至约50:50，较佳为约70:30至约60:40，例如约90:10、约80:20、约70:30、约60:40、约50:50或约40:60，最佳为60:40。在又另一实施例中，当使用二水合磷酸氢钙(DCPD)/羟磷石灰(HAP)复合物时，DCPD与HAP的穆尔比可为约80:20至约60:40，较佳为约70:30至约60:40，例如约90:10、约80:20、约70:30、约60:40或约50:50，最佳为70:30。
在本发明的实施例中，他汀类药物较佳为小分子他汀类，而不是较大且不稳定的生长因子。他汀类可选自西瓦史塔汀、美伐他汀及洛伐他汀、阿托伐他汀(Atorvastatin)等。在部分实施例中，他汀类分子可与作为药物载体的生物可降解聚合物结合，例如由聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)或聚酸酐等形成的聚合物微粒。生物可降解聚合物可使他汀类可持续地保留在基质内并以控制速率释出，以避免药物的大量爆发性释出。
根据先前研究，部分剂量控制机制非常重要，因此他汀类药物在该骨植入组成物中的药物浓度可控制在约0.3～0.7mg/cc，较佳为约0.4～0.6mg/cc的范围，且每日释出的他汀类以诱导骨生长的理想治疗浓度应不超过10μM，较佳在0.01μM至5μM，更佳在0.01μM～2μM的范围中，且固有黏度(Inherent Viscosity)调整为0.55dL/g。在一实施例中，他汀类药物在该骨植入组成物中的药物浓度可为0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69或0.7mg/cc。在本发明中，可生物降解聚合物与骨引导支架的结合可提供更优异的控制释出能力，确保释出的药物浓度可持续地满足所需范围。经由持续维持这种治疗浓度的他汀类药物一段时间，例如至少约21天，因而在骨质新生初最关键的期间内可持续稳定的释出药物，进而改善骨缺损部位的骨生长和骨愈合的表现，同时也可避免他汀类分子所引发的可能副作用。
在较佳实施例中，生物可降解聚合物可为聚乳酸-甘醇酸共聚物(PLGA)，其由乳酸及甘醇酸共聚而成，且具有生物兼容性及生物可降解性。乳酸可为L-乳酸、D-乳酸或D,L-乳酸。可通过改变乳酸-乙醇酸比率来调节PLGA的降解速率。在一些实施例中，PLGA中乳酸与甘醇酸的单体比可为1:4至4:1，例如大约1:3、大约2:3、大约1:1、大约3:2或大约3:1，最佳为1:1。在特定实施例中，乳酸与甘醇酸的单体比可为4:1、3:1、7:3、13:7、3:2、11:9、1:1、9:11、2:3、7:13、3:7、1:3或1:4。
根据本发明上述方法所制得的骨植入组成物可被应用到需要骨组织再生的骨缺损部位，其可能因创伤(包括开放性和闭合性骨折)、疾病、先天性缺陷或手术等引起，例如，包括脊柱修复(例如，脊柱融合)、长骨缺损、颅骨缺损、髂嵴背(iliac crest back)充填、胫骨平台修复、牙周骨缺损、上颚颜面骨(maxillofacial bone)缺损等。当本发明的骨植入组成物应用于上述骨缺损部位时，具有良好的骨填补性，同时亦提供骨引导性(有利于细胞生长)及骨诱导性(促使细胞分泌BMP-2)，因而能获得优异的新生骨愈合效果。此外，本发明的骨植入组成物中的他汀类药物能持续稳定释放达至少三周，使药物持续刺激细胞分泌BMP-2的同时，亦不会具有药物剂量依赖性的风险。
实例1-FG/PLGA/SIM的制备
自动物组织萃取Type I胶原蛋白，接着将经纯化的胶原蛋白以异丙醇溶液调配为胶原蛋白溶液。之后，于胶原蛋白溶液中加入150mg微米级颗粒PLGA(乳酸：甘醇酸的单体比为1:1)/西瓦史塔汀(SIM)后，以均质机搅拌均匀，再加入磷酸钙陶瓷HAP/TCP复合物(穆尔比60:40)，并以均质机搅拌均匀，以得到混合泥浆。确认均匀混和后，将混合泥浆填入模具中，置入冷冻干燥机进行干燥，再经由裁切以得到骨植入组成物(FG/PLGA/SIM)，其中磷酸钙陶瓷HAP/TCP及Type I胶原蛋白作为骨引导基质(FG)，且PLGA/SIM作为骨诱导成分。在实例1的骨植入组成物(FG/PLGA/SIM)中，胶原蛋白溶液与HAP/TCP磷酸钙陶瓷的重量比为约1:4，微米级颗粒PLGA/SIM的含量为胶原蛋白溶液的约1wt％。
参照下表1，实例2-5除了使用不同药物浓度的西瓦史塔汀之外，其余制程及组成皆与实例1相同。
实例6-低浓度组BC/PLGA/SIM的制备
将一元单水合磷酸钙(Calcium phosphate,monobasic,monohydrate(MCPM)与HAP粉末与注射用水混合，以形成DCPD/HAP复合物(穆尔比70：30)的磷酸钙陶瓷，并加入6mg的微米级颗粒PLGA/西瓦史塔汀(SIM)后，以均质机搅拌均匀，以得到混合泥浆。确认均匀混和后，将混合泥浆填入模具中，进行干燥脱模，再经由裁切以得到骨植入组成物(BC/PLGA/SIM)，其中磷酸钙陶瓷DCPD/HAP作为骨引导基质(BC)，且PLGA/SIM作为骨诱导成分。在实例6的骨植入组成物中，DCPD/HAP磷酸钙陶瓷的重量为99wt％，且微米级颗粒PLGA/SIM的重量为1wt％，西瓦史塔汀的在该骨植入组成物中的药物浓度为约0.34mg/cc。
实例7–高浓度组BC/PLGA/SIM的制备
将一元单水合磷酸钙(Calcium phosphate,monobasic,monohydrate(MCPM))与HAP粉末与注射用水混合，以形成DCPD/HAP复合物的磷酸钙陶瓷，并加入12mg的微米级颗粒PLGA/西瓦史塔汀(SIM)后，以均质机搅拌均匀，以得到混合泥浆。确认均匀混和后，将混合泥浆填入模具中，进行干燥脱模，再经由裁切以得到骨植入组成物(BC/PLGA/SIM)，其中磷酸钙陶瓷DCPD/HAP作为骨引导基质(BC)，且PLGA/SIM作为骨诱导成分。在实例7的骨植入组成物中，DCPD/HAP磷酸钙陶瓷的重量为99wt％，且微米级颗粒PLGA/SIM的重量为1wt％，西瓦史塔汀的在该骨植入组成物中的药物浓度为约0.68mg/cc。
比较例1–FG
仅含磷酸钙陶瓷HAP/TCP复合物，而不含药物及生物可降解聚合物的骨植入物(FG)。
比较例2–FG/SIM
含有未经包覆的西瓦史塔汀及磷酸钙陶瓷HAP/TCP复合物，而不含生物可降解聚合物的含药物骨植入物(FG/SIM)，单位含药量与实例1相同。比较例3–BC
仅含磷酸钙陶瓷DCPD/HAP，而不含药物及生物可降解聚合物的骨植入物(BC)。
根据上述的实例及比较例，整理其组成成分：
[表1]
实验分析
药物释出分析
将FG组(比较例1)、FG/SIM组(比较例2)及FG/PLGA/SIM组(实例1)的100mg样品分别置入于6ml的水溶液试管中，于振荡器持续摇晃(80rpm)进行体外释出试验。每天固定以4000rpm离心并抽取4ml上清液，再加入新鲜4ml PBS溶液至母液瓶中持续进行3周，并利用HPLC进行西瓦史塔汀的释出药物浓度测定，并进行累计以得到累计释出浓度的结果。
将实例1至5的100mg样品分别置入于6ml的水溶液试管中，于振荡器持续摇晃(80rpm)进行体外释出试验。每天固定以4000rpm离心并抽取4ml上清液，再加入新鲜4mlPBS溶液至母液瓶中持续进行7天。每天于各时间点侦测UV-Vis的238nm波长吸收值，并参照图4(a)的检量线换算浓度以得到累计释出浓度的结果。
根据图3的结果显示，FG/SIM组于第1天至第7天的药物释出的曲线斜率显著高于FG/PLGA/SIM组，表示其间的药物为大量、爆发性的释出，而至14天之后则平缓无增加的趋势。相对于此，FG/PLGA/SIM组的药物释出的曲线斜率相对稳定和缓地上升，且可平缓地释放至少3周，显示本发明的骨植入组成物确实具有稳定释放药物并具持续性的功效。
根据图4(b)的结果显示，实例1、实例3至4的药物释出曲线皆为曲线斜率稳定上升，且可观察到每日释出的药物浓度约为0.01μM～2μM范围浓度。相对于此，虽然实例2及实例5的每日释出的药物浓度与比较例2相较并没有爆发性释出的情况，但可发现其并非平缓稳定上升的曲线，显示实例2及实例5皆因药含量过高或过低无法稳定释出。因此，根据上述实验结果表示本发明所适用的最佳药物浓度范围为0.3～0.7mg/cc。
细胞毒性试验(LDH assay)
以D1细胞进行细胞兼容性试验，各将0.2g/ml的FG组(比较例1)、FG/SIM组(比较例2)及FG/PLGA/SIM组(实例1)样品于37℃培养箱与D1细胞培养72小时后，移除上清液，接着以96well-plate，10cells/well的细胞密度进行24小时或48小时的细胞培养，取细胞培养上清液，以LDH细胞毒性侦测套组(Cat.No.630117,CloneTech PT3947)于O.D.490nm测定LDH浓度。本实验根据ISO 10993-5及符合ISO 10993-12的规范。
根据图5(a)及(b)的结果显示，显示FG/SIM组的细胞毒性不论是在24小时或48小时皆显著高于FG组，显示他汀类药物在没有经PLGA包覆的情况下，对于细胞产生较大的毒性作用。相对于此，虽然在图5(a)中的FG/PLGA/SIM组仅在24小时时稍高于FG组，然而图5(b)中，48小时后则与FG组并无显著差异，表示本发明的骨植入组成物确实具有优异的生物兼容性，对于细胞较不会产生伤害。
骨质新生试验
以兔子作为实验对象，并随机分成(1)FG组(比较例1)；(2)FG/SIM组(比较例2)；(3)FG/PLGA/SIM组(实例1)，每组各四只至五只。将兔子麻醉后俯卧固定，手术均沿脊椎旁外侧肌间隙显露L4、L5横突(transverse process)及其横突间区域，将横突去皮质后，将实例1、比较例1及比较例2的移植物植入，妥善放置肌肉用以固定，术毕逐层缝合。动物分笼饲养，自由进食和饮水，观察并记录术后情况，术后每隔两周将以X-ray进行观察。兔子于第12周牺牲后，将脊椎L4、L5取下并以10％福尔马林固定后，进行uCT影像分析，随后进行脱钙及组织染色分析，观察新骨生成及手术外围组织有无发炎状况。骨生长状况则以组织染色定量方式进行评估。
根据图6(a)至(c)的组织染色影像结果显示，FG/PLGA/SIM组(图6(c))的骨质新生程度确实优于FG组(图6(a))及FG/SIM组(图6(b))，且根据图6(d)的定量结果，FG/PLGA/SIM组亦显著高于FG组及FG/SIM组，因此本案的骨植入组成物确实可达到良好的诱导骨骼快速生长的功效。
在另一实验中，以纽西兰兔子作为实验对象，并随机分成(1)BC组(比较例3)；(2)BC/PLGA/SIM低浓度组(实例6)；(3)BC/PLGA/SIM高浓度组(实例7)，每组各四只至五只。将纽西兰白兔麻醉后，将前肢桡骨骨膜清除后，在桡骨中心处切下1cm骨块，并以各组骨材置于骨缺损处。术后动物分笼饲养，自由进食和饮水，观察并记录术后情况，并于手术后第六周牺牲，以进行评估骨质新生。
根据图7(a)至(d)的结果显示，虽然BC/PLGA/SIM低浓度组(图7(b))与FG组(图7(a))的影像差异较不明显，但依据定量图图7(d)的结果，仍可看出BC/PLGA/SIM低浓度组的骨质新生效果稍优于FG组，而BC/PLGA/SIM高浓度组(图7(c))则不论是在影像或是定量图中皆显著优于FG组及低浓度组，表示本案的骨植入组成物在含有约0.3～0.7mg/cc的药物浓度的他汀类药物确实可达到有效地促进骨质新生的功效。
【符号说明】
S101、S102、S103、S105：步骤

Claims (12)

1.一种骨植入组成物，其特征在于，包含：
骨诱导成分，其包含他汀类药物及生物可降解聚合物；以及
骨引导基质，其包含可生物分解的磷酸钙陶瓷，该磷酸钙陶瓷占该骨植入组成物总重量的约70～95wt％。
2.如权利要求1所述的骨植入组成物，其特征在于，进一步包含胶原蛋白，该胶原蛋白占该骨植入组成物总重量的约5～20wt％。
3.如权利要求1所述的骨植入组成物，其特征在于，该他汀类药物在该骨植入组成物中的药物浓度为约0.3～0.7mg/cc。
4.如权利要求1所述的骨植入组成物，其特征在于，该他汀类药物选自由西瓦史塔汀(Simvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐地汀(Fluvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、罗舒伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、维乐他汀(Velostatin)、依他他汀(Eptastatin)以及氟多他汀(Fluindostatin)所组成的组。
5.如权利要求1所述的骨植入组成物，其特征在于，该生物可降解聚合物包含聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)或聚酸酐(polyanhydrides)。
6.如权利要求1所述的骨植入组成物，其特征在于，该磷酸钙陶瓷选自由磷酸三钙(tricalciumphosphate,TCP)、羟磷石灰(hydroxyapatite,HAP)、二水合磷酸氢钙(dicalcium phosphate dehydrate,DCPD)及上述组合所组成的组。
7.如权利要求6所述的骨植入组成物，其特征在于，该磷酸钙陶瓷为二水合磷酸氢钙(DCPD)/羟磷石灰(HAP)复合物，且该二水合磷酸氢钙与该羟磷石灰的穆尔比为80：20至60：40。
8.如权利要求6所述的骨植入组成物，其特征在于，该磷酸钙陶瓷为羟磷石灰(HAP)/磷酸三钙(TCP)复合物，且该羟磷石灰与该磷酸三钙的穆尔比为90:10至50:50。
9.一种骨植入组成物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(a)将生物可降解聚合物包覆他汀类药物，以形成微米化的骨诱导成分；
(b)将包含磷酸钙陶瓷的骨引导基质与该骨诱导成分混合，以形成混合泥浆；以及
(c)将该混合泥浆填入所需形状的模具中，并经干燥该混合泥浆，以形成具有药物稳定释出的骨植入组成物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，进一步包含：在进行该(b)步骤之前，将该骨诱导成分加入胶原蛋白溶液中，并均质混合。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，该磷酸钙陶瓷选自由磷酸三钙(TCP)、羟磷石灰(HAP)、二水合磷酸氢钙(DCPD)及上述组合所组成的组。
12.如组成的群组9所述的制备方法，其特征在于，该生物可降解聚合物包含聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)或聚酸酐。
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