CN110073210B - 用于在分析系统中的过程期间追踪样本标识的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于在分析系统（112）中的过程期间追踪样本标识的方法。分析系统（112）包括液相色谱仪（102）和质谱仪（104）。所述方法包括：提供样本（108）；以在质谱仪（104）的检测水平以上的浓度将不同化学物质（132）的组分（130）添加到样本（108）；借助于分析系统（112）来处理样本（108）连同组分（130）；借助于质谱仪（104）来检测并且测量样本（108）的一个成分和/或多个成分；借助于质谱仪（104）来检测并且测量不同化学物质（132）的组分（130）或组分（130）的部分；以及基于对质谱仪（104）的物质检测信号模式、包括表示化学物质（132）的组分（130）的物质检测信号的检测来标识样本（108）。

Description

用于在分析系统中的过程期间追踪样本标识的方法
技术领域
公开了一种用于在分析系统中的过程期间追踪样本标识的方法。
背景技术
存在对于以下实现方式的增长的兴趣：质谱法，以及更具体地耦合到不同类型的实验室、诸如临床实验室中的串列式质谱法（LC-MS/MS）的液相色谱法。治疗性药物监控或滥用药物测试中特别是用于小分子的所公布的方法的数目在增大。
用于预先经验证的临床MS应用的一些即可使用的套件正变得在商业上可得到。然而，质谱法的使用、甚至是结合这样的套件，可能不被调控批准用于临床诊断。除了非常少的分析物之外，这主要是因为缺乏标准化的过程，并且因为仍大量的取决于用户的因素，例如由于仍被进行的多个手动步骤，以及可以被使用并且组合、并且在递送临床相关性的可靠且可重现的结果中起作用的硬件组件的多样性。特别地，样本制备典型是手动且冗长的过程。利用后续离心法的蛋白质沉淀是用于移除不想要的和潜在有干扰的样本基质的最普及的方法。套件的使用可以部分地促进样本制备，样本制备可以至少部分地被自动化。然而，套件仅仅可用于受限数目的感兴趣的分析物，并且从样本制备到分离和检测的整个过程仍保持复杂，这要求高度受训的实验室人员在场以运行高度精密的仪器。
而且，典型地，遵循批处理方案，其中预先在相同制备条件下制备的一批样本经受相同分离条件下的相继分离运行。然而，该方案不使能实现高吞吐量，并且不灵活，例如鉴于例如具有较高优先级并且必须首先被处理的到来的紧急样本而不允许重调度（改变预定义的处理序列）。
耦合到串列式质谱法的液相色谱法的实现方式允许并行地处理若干样本。在复杂、高度并行化、随机存取的样本制备过程期间确保样本标识的可追踪性是关键问题。这在复用的HPLC-MS系统中是特别关键的，其中多个样本同时是并行的并且部分是相同的液体流路径。在这样的情况中，仅仅通过如下来给出样本标识：调节流路径的转向阀的正确定时和定位，这使得样本的处置相当复杂。
发明内容
所公开的方法的实施例目的在于使得使用被耦合到质谱法的液相色谱法的分析系统中的样本标识的可追踪性更便利并且更可靠，并且因此适合用于特定的分析方法、诸如临床诊断。特别地，可以获得在具有随机存取样本制备和LC分离的情况下的高吞吐量、例如高达100样本/小时或更多，而同时可以贯穿完整的过程来追踪相应的样本。此外，所述方法可以被完全自动化，从而增大走开时间并且减小所要求的技术水平。
本文中所公开的是一种用于在分析系统中的过程期间追踪样本标识的方法，其中所述分析系统包括液相色谱仪和质谱仪。
用于在分析系统中的过程期间追踪样本标识的所公开的方法具有实施例中的特征。在进一步的技术方案中公开本发明的另外的实施例，其可以以孤立的方式或以任何任意的组合来实现。
如在下文中所使用的，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任何任意的语法变型以非排他性方式被使用。因而，这些术语可以都涉及如下情形：在所述情形中，除了通过这些术语所引入的特征之外，在该上下文中所描述的实体中不存在另外的特征，并且涉及如下情形：在所述情形中存在一个或多个另外的特征。作为示例，表述“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”可以都涉及如下情形：在所述情形中，除了B之外，没有其它元素存在于A中（即其中A仅仅并且排他地由B组成的情形），并且涉及如下情形：在所述情形中，除了B之外，一个或多个另外的元素存在于实体A中，诸如元素C、元素C和D或甚至另外的元素。
此外，应当注意到，当引入相应的特征或元素的时候，术语“至少一个”、“一个或多个”或者指示特征或元素可以存在一次或多于一次的类似表述典型地将被使用仅一次。在下文中，在大多数情况中，当涉及相应的特征或元素的时候，表述“至少一个”或“一个或多个”将不被重复，尽管有以下事实：即相应的特征或元素可以存在一次或多于一次。
此外，如在下文中所使用的，术语“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似的术语结合附加的/可替换的特征被使用，而不约束可替换的可能性。因而，通过这些术语所引入的特征是附加的/可替换的特征，并且不意图以任何方式约束权利要求的范围。如技术人员将认识到的，本发明可以通过使用可替换的特征来被执行。类似地，通过“在本发明的实施例中”或类似的表述所引入的特征意图是附加的/可替换的特征，而没有关于本发明的可替换的实施例的任何约束，而没有关于本发明的范围的任何约束并且没有关于对以这样的方式所引入的特征与本发明的其它附加的/可替换的或非附加的/可替换的特征进行组合的可能性的任何约束。
根据所公开的方法，公开了一种用于在分析系统中的过程期间追踪样本标识的方法，其中所述分析系统包括液相色谱仪和质谱仪。所述方法包括：
- 提供样本，
- 以在质谱仪的检测水平以上的浓度将不同化学物质的组分添加到样本，
- 借助于分析系统来处理样本连同组分，
- 借助于质谱仪来检测并且测量样本的一个成分和/或多个成分，
- 借助于质谱仪来检测并且测量不同化学物质的组分或组分部分，
- 基于对质谱仪的物质检测信号模式、包括表示化学物质组分的物质检测信号的检测来标识样本。
如本文中所使用的术语“分析系统”涵盖以下任何系统：所述系统至少包括液相色谱仪和质谱仪，其被配置成获得测量值。分析系统可操作以经由各种化学、生物、物理、光学或其它技术过程来确定样本的参数值或其成分。分析系统可以可操作以测量样本或至少一个分析物的所述参数，并且返回所获得的测量值。通过分析器所返回的可能的分析结果的列表无限制地包括：样本中分析物的浓度、指示样本中分析物存在（对应于检测水平以上的浓度）的数字（是或否）结果、光学参数、DNA或RNA序列、从蛋白质或代谢物质谱学所获得的数据、以及各种类型的物理或化学参数。一种分析系统可以包括协助移液、配量以及样本和/或试剂混合的单元。所述分析系统可以包括用于保持试剂以执行试验的试剂保持单元。可以例如以容器或卡盒的形式来布置试剂，所述容器或卡盒包含单独的试剂或试剂组，被安置在存储隔室或传送机内的适当插口或位置中。它可以包括可消耗的馈送单元。所述分析系统可以包括过程和检测系统，其工作流针对某些类型的分析被优化。这样的分析系统的示例是临床化学分析器、凝结化学分析器、免疫化学分析器、尿液分析器、核酸分析器，用于检测化学或生物反应的结果，或用于监控化学或生物反应的进展。
分析系统可以被设计为临床诊断系统，或可以是临床诊断系统的部分。
如本文中所使用的“临床诊断系统”指代专用于样本分析以用于体外诊断的实验室自动化装置。临床诊断系统根据需要和/或根据所期望的实验室工作流可以具有不同的配置。通过将多个装置和/或模块耦合在一起可以获得附加的配置。“模块”是具有专用功能的工作单元，其典型地在大小方面小于整个临床诊断系统。该功能可以是分析的，但是也可以是预分析的或后期分析的，或它可以是对于预分析功能、分析功能或后期分析功能中任一个的辅助功能。特别地，模块可以被配置成与一个或多个其它模块协作，以用于例如通过执行一个或多个预分析和/或分析和/或后期分析步骤来实施样本处理工作流的专用任务。特别地，临床诊断系统可以包括被设计成执行相应的工作流的一个或多个分析装置，所述工作流针对某些类型的分析（例如临床化学、免疫化学、凝结、血液学、液相色谱法分离、质谱法等等）而被优化。因而，临床诊断系统可以包括一个分析装置或者任何这样的分析装置与相应工作流的组合，其中预分析和/或后期分析模块可以被耦合到单独的分析装置，或由多个分析装置共享。可替换地，预分析和/或后期分析功能可以由分析装置中所集成的单元来执行。临床诊断系统可以包括功能单元，诸如用于移液和/或泵送和/或混合样本和/或试剂和/或系统流体的液体处置单元，以及还包括用于排序、存储、输送、标识、分离、检测的功能单元。
如本文中所使用的术语“样本”指代如下生物材料：所述生物材料被怀疑包含一个或多个感兴趣的分析物并且其检测、定性和/或定量可以相关联于临床条件。样本可以得自任何生物源，诸如生理流体，包括血液、唾液、眼晶状流体、脑脊液、汗液、尿液、乳汁、腹水、黏液、滑液、腹膜液、羊膜液、组织、细胞等等。样本在使用之前可以被预处理，诸如从血液、稀释的粘性流体、溶胞等等制备血浆；处理方法可以涉及过滤、离心法、蒸馏、浓缩、使干涉成分失活、以及试剂的添加。样本在一些情况中可以在获得自来源时被直接使用，或者跟在用于修改样本特性的预处理和/或样本制备工作流之后（例如在添加内部标准之后、在利用另一溶液被稀释之后或已经与试剂混合之后），例如用于使得能够实施一个或多个体外诊断测试，或用于增充（提取/分离/浓缩）感兴趣的分析物和/或用于移除潜在地干涉对（多个）感兴趣的分析物的检测的基质成分。术语“样本”有倾向性地用于指示样本制备之前的样本，而术语“所制备的样本”用于指代样本制备之后的样本。在非指定的情况中，术语“样本”可以一般地指示样本制备之前的样本或样本制备之后的样本或二者。感兴趣的分析物的示例是维他命D、滥用药物、治疗性药物、荷尔蒙以及一般的代谢物。然而，列表不是穷举性的。
如本文中所使用的术语“液相色谱仪”指代被配置用于液相色谱法（LC）的装置。LC是其中流动相是液体的分离技术。它可以在柱或平面中被实施。一般利用非常小的封装粒子和相对高的压力的现今的液相色谱法被称为高性能液相色谱法（HPLC）。在HPLC中，通过处于高压下的液体（流动相）迫使样本通过一柱，该柱封装有由不规则或球形的粒子、有孔的单片层、或有孔的膜构成的固定相。HPLC在历史上基于流动相和固定相的极性而被划分成两个不同的子类。其中固定相比流动相更有极性（例如甲苯为流动相，二氧化硅为固定相）的方法被称为正常相液相色谱法（NPLC），并且相对的（例如水-甲醇混合物为流动相，并且C18=十八烷基甲硅烷基为固定相）被称为反转相液相色谱法（RPLC）。
如本文中所使用的术语“质谱仪”指代被配置用于质谱法（MS）的装置。MS是一种分析技术，其使化学物种离子化并且基于离子的质荷比来对离子进行排序。更简单而言，质谱测量样本内的质量。质谱法被使用在许多不同的领域中，并且被应用于纯样本以及复杂混合物。质谱是作为质荷比的函数的离子信号的绘图。这些频谱用于确定样本的元素或同位素签名、粒子和分子的质量，并且阐明分子、诸如多肽类和其它化学化合物的化学结构。在典型的MS过程中，可以是固体、液体或气体的样本被离子化，例如通过利用电子轰击它。这可以使得样本的分子中的一些被分解成带电的分片。这些离子然后根据其质荷比被分离，这典型地通过使它们加速并且使它们经受电场或磁场：相同质荷比的离子将经受相同量的偏转。通过能够检测带电粒子的机制、诸如电子倍增器来检测离子。结果被显示为作为质荷比的函数的所检测的离子的相对丰度的频谱。可以通过将已知质量与经标识的质量相互关联或通过特性分片模式来标识样本中的原子或分子。
如本文中所使用的术语“不同化学物质的组分”指代不同于彼此的化学物质的混合物。基本要求是：所使用的化学物质在样本处理和色谱法期间示出了与感兴趣的分析物几乎等同的行为，因为它们必须遵循与分析物相同的工作流。这可以通过使用具有与分析物类似的极性的化学同位素或物质来实现。
利用所公开的方法，提供了用于化学编码的可能性。化学编码的可能性是一种特殊的特征，其通过质谱检测的高复用能力而变得有可能，所述高复用能力使得能够在测量期间的任何时间检测附加的信号。若干标记（存在/不存在；高/低浓度等等）的组合将允许对系统上的所有样本明白地加标注。
不同化学物质的组分可以在制备样本之前、期间或之后被添加到样本。
为此原因，所述分析系统可以包括用于样本的自动化制备的样本制备站。“样本制备站”是预分析模块，其耦合到被设计成执行一系列样本处理步骤的一个或多个分析装置或者分析装置中的单元，所述样本处理步骤旨在移除或至少减少样本中的干涉基质成分和/或增充样本中感兴趣的分析物。这样的处理步骤可以包括依次地、并行地或以错列的方式在一个样本或多个样本上实施的以下处理操作中的任何一个或多个：对流体进行移液（抽吸和/或分发）、对流体进行泵送、与试剂混合、在某个温度下培养、加热或冷却、离心、分离、过滤、筛选、干燥、清洗、重悬、等分试样、传递、存储等等。
“试剂”是一种物质，其用于样本的处理以便例如制备样本以供分析、使得反应能够发生、或使得能够检测样本的物理参数或样本中所包含的分析物。特别地，试剂可以是如下物质：所述物质是或包括反应物、典型地为化合物或药剂，其能够例如结合到或化学地变换样本中存在的一个或多个分析物或样本的不想要的基质成分。反应物的示例是酶、酶基底、共轭染料、蛋白质结合的分子、配体、核酸结合的分子、抗体、螯合药剂、促进剂、抑制剂、表位、抗原等等。然而，术语试剂用于包括可以被添加到样本的任何流体，包括稀释液体、包括水或其它溶剂或缓冲剂溶液，或用于扰乱分析物至蛋白质、结合蛋白质或表面的特定或非特定结合的物质。样本可以例如被提供在样本容器中，所述样本容器诸如包括初级管和次级管的样本管、或多井板、或任何其它样本承载支撑物。可以例如以容器或卡盒的形式来布置试剂，所述容器或卡盒包含单独的试剂或试剂组，并且被安置在存储隔室或传送机内的适当插口或位置中。其它类型的试剂或系统流体可以被提供在散装容器中或经由线供给被提供。
为了样本追踪，编码物质的组合在样本制备过程中的早期、理想地直接在将样本的等分试样（患者样本的等分试样）分发到第一样本处理小瓶中之后被添加到样本。
化学物质可以被配置成防止其保持在液相色谱仪的固定相上。因而，确保化学物质贯穿工作流而跟随样本，使得样本标识明白地可检测并且质谱仪在正常应用期间将不检测化学物质。
例如，化学物质的极性和分子量适应于液相色谱仪的固定相，使得防止化学物质保持在液相色谱仪的固定相上。
可以借助于使用化学物质的同量异位素低聚物或同位素的混合物来适配化学物质的极性。因而，所使用的化学物质在样本处理和色谱法期间示出了与感兴趣的分析物几乎等同的行为。因而，可以明白地检测样本的标识。
可以通过使用化学物质的同系物、衍生物或同位素标注来适配分子量。因而，可以以相当简单的方式来适配分子量。
可以借助于使用化学物质的低聚物或衍生物的混合物来适配化学物质的极性。因而，可以以相当简单的方式来适配极性。
每个低聚物成分可以具有用于分子量编码的标注组，所述标注组在质谱过程期间被完整测量或释放，并且借助于质谱仪被测量。在第一可替换方案中，标注组在主链处保持完整并且检测总质量，这是可能的，如果每个单个成分的主链质量是同量异位素的话。在后一可替换方案中，标注组例如在离子源或质谱仪的碰撞单元内被释放或分离，并且检测其质量。在该可替换方案中，主链的质量不必是同量异位素的。
样本包括至少一个感兴趣的分析物，其中化学物质是化学同位素和/或具有与感兴趣的分析物类似的极性。因而，化学物质在样本处理和色谱法期间示出了与感兴趣的分析物几乎等同的行为。因而，可以明白地追踪分析物的标识。
化学物质可以包括极性分子组和亲脂性分子组。因而，极性可以单独地适应于感兴趣的分析物。
化学物质可以由具有（极性）n-（亲脂）m结构的单体块形成，其中（极性）表示极性分子组，（亲脂）表示亲脂性分子组，并且n、m是大于0的整数。因而，单体可以被设计成具有等同的分子量（同量异位素构建块），由此该低聚物亚基的总体分子量是恒定的，其独立于生成同量异位素低聚物主链的比率n/m。
例如，化学物质由被随机聚合的单体构建块n*（极性）和m*（亲脂）形成，其中（极性）表示极性分子组，（亲脂）表示亲脂性分子组，并且n、m是大于0的整数。因而，n和m的序列分布可以是随机的或不随机的，其取决于质谱仪的所期望的读出、仅仅通过使用所选离子监控或通过分子量读出的分子量、以及通过分片模式（子离子扫描）的序列。
液相色谱仪可以包括液相色谱法分离站，其包括多个液相色谱法通道。所述方法此外包括：提供多个样本；将不同化学物质的组分添加到所述多个样本中的每一个，其中被添加到所述多个样本的组分不同于彼此；借助于分析系统来处理所述多个样本连同化学物质的组分；以及基于对质谱仪的物质检测信号模式、包括表示化学物质的不同组分的物质检测信号的检测来标识所述多个样本中的每一个。
如本文中所使用的术语“液相色谱仪分离站”指代分析装置或者分析装置中的模块或单元，其被设计成使所制备的样本经受色谱法分离，以便例如将感兴趣的分析物与基质成分、例如在样本制备之后仍可能干涉后续检测（例如质谱法检测）的剩余基质成分分离，和/或以便使感兴趣的分析物与彼此分离以便使能实现其单独的检测。根据实施例，液相色谱仪分离站是中间分析装置或者分析装置中的模块或单元，其被设计成制备样本以用于质谱法和/或将所制备的样本传递到质谱仪。特别地，液相色谱仪分离站是包括多个液相色谱法通道的多通道液相色谱仪分离站。
“液相色谱法通道”是包括至少一个毛细管装管和/或液相色谱法柱的流体线，所述至少一个毛细管装管和/或液相色谱法柱包括根据（多个）样本和分析物的类型所选择的固定相，并且通过它，流动相被泵送以便在所选的条件下、例如根据如一般已知的感兴趣的分析物的极性或log P值、大小或亲和力而俘获和/或分离以及洗脱和/或传递感兴趣的分析物。在所述至少一个液相色谱法通道中的所述至少一个液相色谱法柱可以是可交换的。特别地，液相色谱法可以包括比液相色谱法通道更多的液相色谱法柱，其中多个液相色谱法柱可以可互换地被耦合到相同的液相色谱法通道。毛细管装管可以绕过液相色谱法柱，或者可以允许将死体积调整至精细调谐的洗脱时间窗口。
液相色谱法分离站典型地此外还包括充足数目的泵，例如在要求使用洗脱梯度的条件的情况中的二元泵，以及若干开关阀。
组分的数目可以对应于液相色谱法通道的数目。因而，对于每个通道，提供化学编码，其允许贯穿过程而明白地追踪样本。
化学物质可以具有等同的分子量。因而，确保质谱仪内与感兴趣的分析物几乎等同的行为。
化学物质可以是选自由以下各项组成的组中的至少一个元素：多肽类、多肽类衍生物、多肽类核酸、寡核苷酸和低聚物。因而，可以使用可以很好地被处置的物质。
每个化学物质可以包括同量异位素低聚物组以及至少一个分子量编码组，其中不同化学物质的同量异位素低聚物组和分子量编码组不同于彼此。因而，有可能使得能够生成具有不同分子量的各种编码物质。这例如通过在分子量码内使用不同量的稳定同位素标注或不同化学功能性来生成。低聚物构建块的功能是生成极性前导，在该极性前导中亚基具有不同的色谱性质（logP）但是具有等同的分子量。因而，通过组合分子量码与同量异位素低聚物主链，有可能生成化学编码实体。
本发明此外公开并且提出了一种计算机程序，其包括计算机可执行的指令，用于当程序在计算机或计算机网络上被执行的时候在本文中所公开的实施例中的一个或多个中执行根据本发明的方法。具体地，计算机程序可以被存储在计算机可读的数据载体上。因而，具体地，如以上所指示的方法步骤中的一个、多于一个或甚至全部可以通过使用计算机或计算机网络、优选地通过使用计算机脚本来被执行。
本发明此外公开并且提出了一种计算机程序产品，其具有程序代码构件，以便用于当程序在计算机或计算机网络上被执行的时候在本文中所公开的实施例中的一个或多个中执行根据本发明的方法。具体地，程序代码构件可以被存储在计算机可读的数据载体上。
此外，本发明公开并且提出了一种数据载体，其具有被存储在其上的数据结构，所述数据结构在被加载到计算机或计算机网络中、诸如被加载到计算机或计算机网络的工作存储器或主存储器中之后可以执行根据本文中所公开的实施例中一个或多个的方法。
本发明此外提出并且公开了一种计算机程序产品，其具有被存储在机器可读载体上的程序代码构件，以便用于当程序在计算机或计算机网络上被执行的时候执行根据本文中所公开的实施例中的一个或多个的方法。如本文中所使用的，计算机程序产品指代作为可交易的产品的程序。所述产品一般可以以任意格式而存在，诸如以纸张格式，或存在于计算机可读数据载体上。具体地，计算机程序产品可以通过数据网络而分布。
最后，本发明提出并且公开了一种经调制的数据信号，其包含指令，所述指令可由计算机系统或计算机网络读取，以用于执行根据本文中所公开的实施例中一个或多个的方法。
优选地，关于本发明的计算机实现的方面，根据本文中所公开的实施例中一个或多个的方法的方法步骤中的一个或多个或者方法步骤中的甚至全部可以通过使用计算机或计算机网络来被执行。因而，一般地，包括数据的提供和/或操纵的任何方法步骤可以通过使用计算机或计算机网络来被执行。一般地，这些方法步骤可以包括任何的方法步骤，典型地除了要求手动工作的方法步骤之外，诸如提供样本和/或执行实际测量的某些方面。
具体地，本发明此外公开了：
-包括至少一个处理器的计算机或计算机网络，其中所述处理器被适配成执行根据在本描述中所描述的实施例中之一的方法；
-计算机可加载的数据结构，其被适配成当所述数据结构在计算机上被执行的时候执行根据在本描述中所描述的实施例中之一的方法；
-计算机脚本，其中所述计算机程序被适配成当所述程序在计算机上被执行的时候执行根据在本描述中所描述的实施例中之一的方法；
-计算机程序，其包括用于当所述计算机程序在计算机上或计算机网络上被执行的时候执行根据本描述中所描述的实施例中之一的方法的程序构件；
-计算机程序，其包括根据前述实施例的程序构件，其中所述程序构件被存储在对于计算机可读的存储介质上；
-存储介质，其中数据结构被存储在所述存储介质上，并且其中所述数据结构被适配成在已经被加载到计算机的或计算机网络的主存储装置和/或工作存储装置中之后执行根据在本描述中所描述的实施例中之一的方法；以及
-具有程序代码构件的计算机程序产品，其中所述程序代码构件可以被存储或是被存储在存储介质上，以用于如果所述程序代码构件在计算机上或计算机网络上被执行则执行根据在本描述中所描述的实施例中之一的方法。
总结所公开的方法的发现，公开了以下实施例：
实施例1：一种用于在分析系统中的过程期间追踪样本标识的方法，其中所述分析系统包括液相色谱仪和质谱仪，所述方法包括：
- 提供样本，
- 以在质谱仪的检测水平以上的浓度将不同化学物质的组分添加到样本，
- 借助于分析系统来处理样本连同组分，
- 借助于质谱仪来检测并且测量样本的一个成分和/或多个成分，
- 借助于质谱仪来检测并且测量不同化学物质的组分或组分部分，
- 基于对质谱仪的物质检测信号模式、包括表示化学物质组分的物质检测信号的检测来标识样本。
实施例2：根据实施例1的方法，其中不同化学物质的组分在制备样本之前、期间或之后被添加到样本。
实施例3：根据实施例1或2的方法，其中化学物质被配置成防止其保持在液相色谱仪的固定相上。
实施例4：根据实施例3的方法，其中化学物质的极性和分子量适应于液相色谱仪的固定相，使得防止化学物质保持在液相色谱仪的固定相上。
实施例5：根据实施例4的方法，其中借助于使用化学物质的同量异位素低聚物或同位素的混合物来适配化学物质的极性。
实施例6：根据实施例3或4的方法，其中通过使用化学物质的同系物、衍生物或同位素标注来适配分子量。
实施例7：根据实施例4的方法，其中借助于使用化学物质的低聚物或衍生物的混合物来适配化学物质的极性。
实施例8：根据实施例7的方法，其中每个低聚物成分具有用于分子量编码的标注组，所述标注组在质谱过程期间被完整测量或释放，并且借助于质谱仪被测量。
实施例9：根据实施例1至8中任一项的方法，其中样本包括至少一个感兴趣的分析物，其中化学物质是化学同位素和/或具有与所述感兴趣的分析物类似的极性。
实施例10：根据实施例1至9中任一项的方法，其中化学物质包括极性分子组和亲脂性分子组。
实施例11：根据实施例10的方法，其中化学物质由具有（极性）n-（亲脂）m结构的单体块形成，其中（极性）表示极性分子组，（亲脂）表示亲脂性分子组，并且n、m是大于0的整数。
实施例12：根据实施例10的方法，其中化学物质由被随机聚合的单体构建块n*（极性）和m*（亲脂）形成，其中（极性）表示极性分子组，（亲脂）表示亲脂性分子组，并且n、m是大于0的整数。
实施例13：根据实施例1至12中任一项的方法，其中液相色谱仪包括液相色谱法分离站，所述液相色谱法分离站包括多个液相色谱法通道，其中所述方法此外包括：提供多个样本；将不同化学物质的组分添加到所述多个样本中的每一个，其中被添加到所述多个样本的组分不同于彼此；借助于分析系统来处理所述多个样本连同化学物质的组分；以及基于对质谱仪的物质检测信号模式、包括表示化学物质的不同组分的物质检测信号的检测来标识所述多个样本中的每一个。
实施例14：根据实施例13的方法，其中组分的数目对应于液相色谱法通道的数目。
实施例15：根据实施例1至14中任一项的方法，其中化学物质具有等同的分子量。
实施例16：根据实施例1至15中任一项的方法，其中化学物质是选自由以下各项组成的组中的至少一个元素：多肽类、多肽类衍生物、多肽类核酸、寡核苷酸和低聚物。
实施例17：根据实施例1至16中任一项的方法，其中每个化学物质包括同量异位素低聚物组以及至少一个分子量编码组，其中不同化学物质的同量异位素低聚物组和分子量编码组不同于彼此。
附图说明
本发明的另外的特征和实施例将在后续的描述中、特别是结合进一步的实施例被更详细地公开。其中，相应的特征可以以孤立的方式以及以任何任意的可行组合来被实现，如技术人员将认识到的那样。在图中示意性地描绘实施例。其中，这些图中的等同的参考标号指代等同的元素或功能上等同的元素。
在各图中：
图1示出了用于在分析系统中的过程期间追踪样本标识的分析系统和方法的示意性表示，
图2示意性地示出了化学物质的构造，
图3示出了来自通过HPLC-PDA所分析的一般类型n*(极性)和m*(亲脂)的四个示例的色谱分离的结果，以及
图4示出了来自通过Q-Tof质谱法所分析的一般类型n*(极性)和m*(亲脂)的四个示例的在线质谱仪扫描。
具体实施方式
图1示出了用于在分析系统100中的过程期间追踪样本标识的分析系统100和方法的示意性表示。参考图1，描述了分析系统100的示例。分析系统100可以是临床诊断系统。分析系统100至少包括液相色谱仪102和质谱仪104。在本实施例中，分析系统100此外包括用于样本108的自动化预处理和制备的样本制备站106，所述样本108各自包括至少一个感兴趣的分析物。
液相色谱仪102包括液相色谱法分离站110，液相色谱法分离站110包括多个液相色谱法通道112。液相色谱法通道112可以不同于彼此之处在于存在具有较短循环时间的液相色谱法通道112以及具有较长循环时间的液相色谱法通道112。然而，液相色谱法分离站110可以包括多个仅仅较快的液相色谱法通道112，或多个仅仅较慢的液相色谱法通道112。分析系统100此外包括样本制备/液相色谱法接口114，用于将所制备的样本输入到液相色谱法通道112中的任一个中。
分析系统100此外包括用于将液相色谱法分离站110连接到质谱仪104的液相色谱法/质谱仪接口116。液相色谱法/质谱仪接口116包括离子化源118以及在离子化源118与质谱仪104之间的离子迁移率模块120。离子迁移率模块120可以是高场不对称波形离子迁移率度谱术（FAIMS）模块。质谱仪104是串列式质谱仪，并且特别地是三重四级质谱仪，其能够进行多重反应监控（MRM）。
分析系统100此外包括控制器122，所述控制器122被编程以取决于感兴趣的分析物将样本108指派到预定义的样本制备工作流，所述预定义的样本制备工作流各自包括样本制备步骤的预定义的序列并且要求用于完成的预定义的时间。控制器122此外被编程以取决于感兴趣的分析物而为每个所制备的样本指派（预先保留）液相色谱法通道112，并且规划用于输入所制备的样本的液相色谱法通道输入序列I1-n，其允许来自不同液相色谱法通道112的感兴趣的分析物基于所预期的洗脱时间而在非重叠的LC洗脱物输出序列E1-n中洗脱。控制器122此外被编程以设置和发起样本制备起始序列S1-n，其生成与液相色谱法通道输入序列I1-n相匹配的所制备的样本输出序列P1-n。
在图1中，样本制备起始序列S1-n的每个样本、所制备的样本输出序列P1-n以及液相色谱法通道输入序列I1-n的每个所制备的样本、液相色谱法洗脱物输出序列E1-n的每个液相色谱法洗脱物在包括非重叠的相邻分段的序列的分段中被指示，每个分段示意性地表示一个参考时段。每个序列因而是参考时段或时间单元的序列，其长度可以是固定的并且跨不同序列而保持恒定。
样本制备起始序列S1-n中的新样本的制备以每参考时段一个样本的频率或以被一个或多个参考时段分离的间隔来开始，所述间隔由序列中的空分段来指示，其中没有样本制备开始。
而且，所制备的样本输出序列P1-n中的样本的制备以每参考时段一个所制备的样本的频率或以被一个或多个参考时段分离的间隔来完成，所述间隔由序列中的空分段来指示，其中没有样本制备完成。
而且，所制备的样本在相应的所指派的液相色谱法通道112中、根据液相色谱法通道输入序列I1-n、以每参考时段一个液相色谱法通道输入的频率或以被一个或多个参考时段分离的间隔来被输入，所述间隔由序列中的空分段来指示，其中没有液相色谱法通道输入发生。
而且，液相色谱法洗脱物输出序列E1-n中的液相色谱法洗脱物以每参考时段一个液相色谱法洗脱物的频率或以被一个或多个参考时段分离的间隔来被输出，所述间隔由序列中的空分段来指示，其中没有液相色谱法洗脱物被输出。
液相色谱法通道112交替地可连接到液相色谱法/质谱仪接口116，并且控制器122根据液相色谱法洗脱物输出序列E1-n来控制阀开关124，以用于一次将一个液相色谱法洗脱物输入到离子化源118中。特别地，液相色谱法洗脱物输出序列E1-n中的液相色谱法洗脱物根据液相色谱法洗脱物输出序列E1-n、以每参考时段一个液相色谱法洗脱物的频率或以被一个或多个参考时段分离的间隔被输入到离子化源118中。
离子化源118是双重离子化源，其包括ESI源126和APCI源128，其中取决于液相色谱法洗脱物输出序列E1-n中的液相色谱法洗脱物以及取决于被包含在其中的（多个）感兴趣的分析物，控制器122可以选择两个离子化源126、128中最适当的一个。当设置样本制备起始序列S1-n的时候，控制器122还可以根据离子化源126、128来将样本分组在一起（安置在序列中与彼此相邻），使得防止在离子化源126、128之间的频繁切换。例如，可以在一个或多个空参考时段期间规划离子化源切换。
继续参考图1，描述了用于在分析系统112中的过程期间追踪样本标识的方法。所述方法包括提供样本108。以在质谱仪104的检测水平以上的浓度将不同化学物质132的组分130添加到样本108。不同化学物质132的组分130可以在制备样本108之前、期间或之后被添加到样本108。在任何情况中，在样本108被输入到液相色谱仪102中之前，不同化学物质132的组分130被添加到样本108。在本实施例中，在制备样本108期间，不同化学物质132的组分130被添加到样本108。也就是说，在样本制备站106处，不同化学物质132的组分130被添加到样本108。
然后，借助于分析系统100来处理样本108、连同组分130。换言之，如此制备的样本108、连同组分一起被输入到液相色谱仪102中，经过液相色谱仪102并且被输入到质谱仪104中。借助于质谱仪，检测并且测量样本108的一个成分和/或多个成分。另外，通过质谱仪104来检测并且测量不同化学物质132的组分130或组分130的部分。基于质谱仪104的物质检测信号模式、包括表示不同化学物质132的组分130的物质检测信号的检测来标识样本108。换言之，质谱仪104的信号不仅包括与样本108相对应的检测结果，而且还包括对于不同化学物质132而言唯一的信号，从而允许明白地标识样本108。
在下文中，将描述化学物质132的具体细节。基本上，样本包括至少一个感兴趣的分析物，并且化学物质132是化学同位素和/或具有与感兴趣的分析物类似的极性，以便确保所使用的化学物在样本处理以及色谱法期间示出与感兴趣的分析物几乎等同的行为，因为它们必须遵循与分析物相同的工作流。化学物质132具有等同的分子量。化学物质132是选自由以下各项组成的组中的至少一个元素：多肽类、多肽类衍生物、多肽类核酸、寡核苷酸和低聚物。此外，化学物质被配置成防止其保持在液相色谱仪102的固定相上。这可以被实现，因为化学物质132的极性和分子量适应于液相色谱仪102的固定相，使得防止化学物质132保持在液相色谱仪102的固定相上。例如，借助于使用化学物质132的同量异位素低聚物或同位素的混合物来适配化学物质132的极性，并且通过使用化学物质132的同系物、衍生物或同位素标注来适配分子量。更特别地，借助于使用化学物质132的低聚物或衍生物的混合物来适配化学物质132的极性。每个低聚物成分具有用于分子量编码的标注组134，标注组134在质谱过程期间被完整测量或释放，并且借助于质谱仪104被测量，如将在以下更详细地描述的。
图2示意性地示出了化学物质132之一的构造。化学物质132包括极性分子组136和亲脂性分子组138。化学物质132由具有（极性）n-（亲脂）m结构的单体块形成，其中（极性）表示极性分子组136，（亲脂）表示亲脂性分子组138，并且n、m是大于0的整数。更特别地，化学物质由被随机聚合的单体构建块n*（极性）和m*（亲脂）形成，其中（极性）表示极性分子组136，（亲脂）表示亲脂性分子组138，并且n、m是大于0的整数。在图2中所示出的示例中，化学物质132包括四个极性分子组136，继之以四个亲脂性分子组138。因而，每个化学物质132包括同量异位素低聚物组140以及至少一个分子量编码组142，其中不同化学物质132的同量异位素低聚物组140和分子量编码组142不同于彼此。
化学物质132可以因而用于样本的化学编码。目标分析物的数目高度取决于分析系统100上的应用菜单。对于编码化学物的先决条件因此是覆盖应用菜单的整个极性范围。这通过如以上所描述的编码化学物的复杂功能实体的组分来实现。单体被设计成具有等同的分子量（同量异位素构建块），因而该低聚物亚基的总体分子量是恒定的，其独立于生成同量异位素低聚物主链的比率n/m。n和m的序列分布可以是随机的或不随机的，其取决于质谱仪104的所期望的读出、仅仅通过使用所选离子监控或通过分子量读出的分子量、以及通过分片模式（子离子扫描）的序列。附连到该构建块，存在分子量区分标注。分子量编码组142的功能是使得能够生成具有不同分子量的各种编码物质。这例如通过在分子量编码组142内使用不同量的稳定同位素标注或不同化学功能性来生成。低聚物构建块的功能是生成极性前导，在该极性前导中亚基具有不同的色谱性质（logP）但是具有等同的分子量。因而，通过组合分子量编码组142与同量异位素低聚物主链，有可能生成化学编码实体。用于生成同量异位素低聚物主链的单体的示例是具有129.16的分子量的丝氨酸-丙醚、具有129.16的分子量的高丝氨酸-乙醚、以及具有129.11的分子量的谷氨酰胺酸。
因而，最后每个分子量编码组142被链接到覆盖应用的整个色谱空间的同量异位素低聚物主链的混合物。因而，独立于感兴趣的分析物的极性（logP），将在与感兴趣的分析物相同的时间窗口中通过质谱仪104来检测每个化学编码实体或化学物质132的至少一个构成。例如，通过使用被附连到相同同量异位素低聚物主链的7个不同的分子量编码组142，有可能生成107个不同化学码的矩阵。在该情况中，仅有的区分准则是分子量（仅仅SIM读出）。
如以上所描述的，液相色谱法分离站110包括多个液相色谱法通道112。因而，多个样本108可以同时被处理。因而，所述方法可以此外包括：提供多个样本108；将不同化学物质132的组分130添加到所述多个样本108中的每一个，其中被添加到所述多个样本108的组分130不同于彼此；借助于分析系统100来处理所述多个样本108连同化学物质132的组分130；以及基于对质谱仪104的物质检测信号模式、包括表示化学物质132的不同组分130的物质检测信号的检测来标识所述多个样本108中的每一个。在该情况中，组分130的数目可以对应于液相色谱法通道112的数目。
在下文中，给出所公开的方法的详细示例。
合成了一般类型的化学物n*(极性)和m*(亲脂)的四个不同示例1至4。已经选择了具有相同的分子质量（±1Da）的以下化学物质132。以极性（logP）的降序被排序、其中首先是疏水性的化学物是以下：**Hse**Hse**Hse*L*Hse**Hse**Hse**-OH*；*Hse**Hse*LE*Hse**Hse**-OH*；**Hse**Hse*ELE*Hse**Hse**-OH*；**Hse*E*Hse*ELE*Hse**-OH*。相应的缩写是：Hse =高丝氨酸乙醚，L=亮氨酸，LE=亮氨酸-谷氨基酸，ELE=谷氨基酸-亮氨酸-谷氨基酸，E=谷氨基酸。
作为该实验的预期结果，应当出现在色谱系统上的保留时间方面的差异，这是由于在极性方面的差异所致，而对于所有不同的化学物质而言，分子质量应当是相同的（±1Da）。
实验过程：
已经单独地通过以0.5mg的相应物质称重并且利用包含10%（v/v）醋酸的1ml水来稀释而制备了物质。如此制备的样本已经被注入到HPLC系统（Waters Aquity），所述HPLC系统配备有Vydac 218TP C18柱（5μm，2.1x150mm）。利用以下溶剂而将泵送维持在梯度模式中。
溶剂A：水+2%乙腈+0.1%甲酸（v/v）
溶剂B：乙腈+0.1%甲酸（v/v）
应用以下梯度：
0分钟(98%A)、15分钟(35%A)、17分钟(0%A)、25分钟(0%A)、25.1分钟(98%A)、30分钟(98%A)。
通过以下来分析样本：在线耦合HPLC与Waters Aquity PDA检测器（190nm-450nm）以及以正电喷射离子化离子模式（扫描90-1500Da、30V椎体电压、5V碰撞能量、120℃源温度和300℃去溶剂化温度）的Waters Q-Tof第一质谱仪。对于质谱仪而言，扫描速率是2Hz，并且对于PDA检测器而言，扫描速率是10Hz。
图3示出了来自通过HPLC-PDA所分析的一般类型n*(极性)和m*(亲脂)的四个示例的色谱分离的结果。x轴144相应地指示保留时间，并且y轴146相应地指示相应的保留信号。图表148、150、152、154表示以该次序的四个示例1至4的色谱分离的结果，其中在底部处给出示例1的结果，并且在顶部处给出示例4的结果，其中示例2和3从底部到顶部在其之间。
如所预期的，在不同保留时间上、在以上描述的反相色谱系统上的、由**Hse**Hse**Hse*L*Hse**Hse**Hse**-OH*；*Hse**Hse*LE*Hse**Hse**-OH*；**Hse**Hse*ELE*Hse**Hse**-OH* ；**Hse*E*Hse*ELE*Hse**-OH*洗脱组成的四个不同样本因此展露不同的极性，即不同的logP，如可以取自针对以该次序的示例1到4的不同时间点处的相应信号峰值156、158、160、162。特别地，由图表148所指示的示例1具有最小保留时间，继之以由图表150指示的示例2，其进而继之以由图表152所指示的示例3。由图表154所指示的示例4具有最大保留时间。
图4示出了来自通过Q-Tof质谱法所分析的一般类型n*(极性)和m*(亲脂)的四个示例1至4的在线质谱仪扫描。x轴164相应地指示分子质量，并且y轴166相应地指示样本的分子质量百分比。图表168、170、172、174表示以该次序的四个示例1至4的分子质量分布的结果，其中在底部处给出示例1的结果，并且在顶部处给出示例4的结果，其中示例2和3从底部到顶部在其之间。
如所预期的，由**Hse**Hse**Hse*L*Hse**Hse**Hse**-OH*；*Hse**Hse*LE*Hse**Hse**-OH*；**Hse**Hse*ELE*Hse**Hse**-OH*；**Hse*E*Hse*ELE*Hse**-OH*组成的四个不同的样本在906 Da（±1Da）处表达伪分子离子[M+H]+的相同分子量，如可以取自针对以该次序的示例1到4的具有等同高度的相应信号峰值176、178、180、182。
参考标号列表
100 分析系统
102 液相色谱仪
104 质谱仪
106 样本制备站
108 样本
110 液相色谱法分离站
112 液相色谱法通道
114 样本制备/液相色谱法接口
116 液相色谱法/质谱仪接口
118 离子化源
120 离子迁移率模块
122 控制器
124 阀开关
126 ESI源
128 APCI源
130 组分
132 化学物质
134 标注组
136 极性分子组
138 亲脂性分子组
140 同量异位素低聚物组
142 分子量编码组
144 时间
146 保留信号
148 示例1的色谱分离的结果
150 示例2的色谱分离的结果
152 示例3的色谱分离的结果
154 示例4的色谱分离的结果
156 示例1的信号峰值
158 示例2的信号峰值
160 示例3的信号峰值
162 示例4的信号峰值
164 分子质量
166 分子质量百分比
168 示例1的分子质量分布
170 示例2的分子质量分布
172 示例3的分子质量分布
174 示例4的分子质量分布
176 示例1的信号峰值
178 示例2的信号峰值
180 示例3的信号峰值
182 示例4的信号峰值。

Claims (9)

1.一种用于在分析系统（100）中的过程期间追踪样本标识的方法，其中所述分析系统（100）包括液相色谱仪（102）和质谱仪（104），所述方法包括：
- 提供样本（108），
- 以在质谱仪（104）的检测水平以上的浓度将不同化学物质（132）的组分（130）添加到所述样本（108），
- 借助于所述分析系统（100）来处理所述样本（108）连同所述组分（130），
- 借助于质谱仪（104）来检测并且测量所述样本（108）的一个或多个成分，
- 借助于质谱仪（104）来检测并且测量不同化学物质（132）的所述组分（130）或所述组分（130）的部分，
- 基于对质谱仪（104）的物质检测信号模式检测来标识所述样本（108），所述物质检测信号模式包括表示化学物质（132）的所述组分（130）的物质检测信号，
其中借助于使用所述化学物质的同量异位素低聚物或同位素的混合物来适配所述化学物质的极性，并且通过使用所述化学物质的同系物、衍生物或同位素标注来适配所述化学物质（132）的分子量，使得防止所述化学物质保持在液相色谱仪的固定相上。
2.根据权利要求1所述的方法，其中不同化学物质（132）的所述组分（130）在制备所述样本（108）之前、期间或之后被添加到所述样本（108）。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述样本（108）包括至少一个感兴趣的分析物，其中所述化学物质（132）是化学同位素，具有与所述感兴趣的分析物类似的极性。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化学物质（132）包括极性分子组（136）和亲脂性分子组（138）。
5.根据权利要求4所述的方法，其中化学物质(132)由具有（极性）n-（亲脂性）m结构的单体块形成，其中（极性）表示极性分子组（136），（亲脂性）表示亲脂性分子组（140），并且n、m是大于0的整数。
6.根据权利要求4所述的方法，其中化学物质（132）由被随机聚合的单体构建块n*（极性）和m*（亲脂性）形成，其中（极性）表示极性分子组（136），（亲脂性）表示亲脂性分子组（138），并且n、m是大于0的整数。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中液相色谱仪（102）包括液相色谱法分离站（110），所述液相色谱法分离站（110）包括多个液相色谱法通道（112），其中所述方法还包括：提供多个样本（108）；将不同化学物质（132）的组分（130）添加到所述多个样本（108）中的每一个，其中被添加到所述多个样本（108）的组分（130）不同于彼此；借助于所述分析系统（100）来处理所述多个样本（108）连同化学物质（132）的所述组分（130）；以及基于对质谱仪（104）的物质检测信号模式的检测来标识所述多个样本（108）中的每一个，所述物质检测信号模式包括表示所述化学物质（132）的不同组分（130）的物质检测信号。
8.根据权利要求7所述的方法，其中组分（130）的数目对应于液相色谱法通道（112）的数目。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中每个化学物质（132）包括同量异位素低聚物组（140）以及至少一个分子量编码组（142），其中不同化学物质（132）的同量异位素低聚物组（140）和分子量编码组（142）不同于彼此。
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