CN109957116A - 一种反复相变的凝胶材料 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种反复相变的凝胶材料，涉及水凝胶领域，其包括生物材料以及用以将反复相变的凝胶材料的pH值稳定在A±1的范围内的特定离子/分子对。该凝胶材料在‑10～10℃下，呈现出自由流体状态，在20～50℃下，呈凝胶态。随着温度改变，凝胶材料可以在自由流体状态和凝胶态之间多次可逆相变。其通过特定离子/分子对对反复相变的凝胶材料的pH范围进行精确控制，使该反复相变的凝胶材料在凝胶状态下具备足够的力学强度。并且能在相变过程能更好地保持其pH范围的稳定，从而实现该相变过程的连续、可逆、快速、稳定。
Description
技术领域
本发明涉及水凝胶领域，具体而言，涉及一种反复相变的凝胶材料。
背景技术
温敏水凝胶材料是一类对温度变化敏感的智能材料，可以随着使用条件或使用部位的温度变化发生相转变由水溶液形成非化学交联的水凝胶，其形成往往是温度改变后氢键或疏水作用随之变化而引起的，最终导致水溶液的物理状态发生改变，即环境温度低于最低临界相变温度(Lower Critical Solution Temperature,LCST)时呈液体状态，高于LCST时呈半固体水凝胶状态。原位注射进入人体后该材料可填充组织间隙，在体内迅速发生相变，在注射部位形成半固体状态水凝胶。将该材料负载药物(或活性分子)时，可以实现局部给药并延长药物在注射部位的滞留时间，达到控制释放的目的，以提高药物功效。
现有技术中，温敏水凝胶材料存在胶凝温度可控性差、机械强度低、形成的水凝胶溶蚀快、水凝胶状态稳定时间短、体内不能生物降解等问题，使温敏水凝胶材料的应用受到了一定的限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反复相变的凝胶材料，该反复相变的凝胶材料的稳定性高，在低温下呈自由流体状态，在高温下为具有一定力学强度的凝胶态，并且，随着温度的变化，其能够快速相变，在自由流体状态和凝胶态之间多次可逆相变，具有较高的应用价值。
本发明的实施例是这样实现的：
一种反复相变的凝胶材料，其包括：生物材料以及用以将反复相变的凝胶材料的pH值稳定在A±1的范围内的特定离子/分子对；其中，A为生物材料中分子呈电中性时对应的pH值；凝胶材料在-10～10℃下，呈现出自由流体状态，在20～50℃下，呈凝胶态；随着温度改变，该凝胶材料可以在自由流体状态和凝胶态之间多次可逆相变。
本发明实施例的有益效果是：
本发明提供了一种反复相变的凝胶材料，其包括生物材料以及用以将反复相变的凝胶材料的pH值稳定在A±1的范围内的特定离子/分子对。本发明通过特定离子/分子对对上述反复相变的凝胶材料的pH范围进行精确控制，使该反复相变的凝胶材料在凝胶状态下具备足够的力学强度。并且在可逆相变的过程中能更好地保持其pH范围的稳定，从而实现该凝胶材料相变过程的连续、可逆、快速、稳定。该凝胶材料在-10～10℃下，呈现出自由流体状态，在20～50℃下，呈凝胶态。随着温度改变，凝胶材料可以在自由流体状态和凝胶态之间多次可逆相变。
附图说明
图1为本发明实施例1所提供的反复相变的凝胶材料在空气环境中可逆相变过程；
图2为本发明实施例1所提供的反复相变的凝胶材料在水环境中的可逆相变过程。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种反复相变的凝胶材料进行具体说明。
本发明实施例提供了一种反复相变的凝胶材料，其包括：生物材料以及用以将所述反复相变的凝胶材料的pH值稳定在A±1的范围内的特定离子/分子对；其中，A为所述生物材料中分子呈电中性时对应的pH值；该凝胶材料在-10～10℃下，呈现出自由流体状态，当该凝胶材料在大于10℃的情况下，可以稳定地从自由流体状态相变成水凝胶状态；当该凝胶材料在37℃的情况下，5min内可以从自由流体状态相变成水凝胶状态，甚至可以在1min内、30s内从自由流体状态相变成水凝胶状态。而将变成水凝胶状态的该凝胶材料重新放到低于10℃的情况下，其又可以连续、快速、稳定地从水凝胶状态相变成自由流体状态；当水凝胶状态的该凝胶材料在0℃的情况下，5min内可以从水凝胶状态相变成自由流体状态，甚至可以在1min内、30s内从水凝胶状态相变成自由流体状态。以上相变过程，包括从自由流体状态相变成水凝胶状态的过程，以及从水凝胶状态相变成自由流体状态的过程，均是快速可逆的。也即是说，通过改变温度，可以选择性地控制该凝胶材料以自由流体状态或水凝胶状态呈现。
大部分的生物材料在相变形成凝胶的过程中，伴随着其pH值的变化，使生物材料的分子偏离电中性。偏离电中性后的生物材料，其在溶液中的溶解度显著增加，造成其凝胶速度变慢，甚至难以继续形成凝胶，即使形成凝胶，也存在着凝胶稳定性差，强度不足的问题。另一方面，大部分的生物材料形成水凝胶结构后，由于分子间的强相互作用力(如化学键)或弱相互作用力(如氢键)，无法实现从水凝胶状态到自由流体状态的相变过程。即使可以发生该相变过程，由于水凝胶结构中的酸碱体系、离子体系等已发生显著变化，从而降低整个材料体系在相变过程中的稳定性，导致相变过程很难发生或局部发生，相变的时间也会相对漫长，非常不利于实际应用的需求。本发明实施例通过向生物材料溶液中添加用以稳定pH值的特定离子/分子对，使反复相变的凝胶材料的pH值稳定在A±1的范围内，从而保证了生物材料凝胶过程的连续、快速、可逆、稳定。同时，使形成的反复相变的凝胶材料具备足够的力学强度。值得注意的是，这里提到的稳定性，既包括该凝胶材料能够在低温下，长时间保持自由流体状态，在高温下，长时间保持稳定的凝胶态，也包括该凝胶材料在凝胶态下具备足够的力学强度，在外力作用下，能够保持其形态和性状的稳定。还包括该凝胶材料可逆相变的稳定性，即经过多次反复相变后，仍能保持快速相变的性能。
其中，特定离子/分子对包括Tris-H+、Tris-盐酸赖氨酸、Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子、乌洛托品-NH4 +、巴比妥钠-H+、巴比妥-巴比妥钠、巴比妥-Na+-Cl-、甲酸-OH-、甲酸根离子-H+、邻苯二甲酸根离子-OH-、邻苯二甲酸氢离子-OH-、枸橼酸根离子-OH-、枸橼酸根离子-HPO4 2-、枸橼酸根离子-H2PO4 -、NH4 +-NH3、硼砂-Ca2+、硼砂-CO3 2-、硼砂-HCO3 -、硼砂-PO4 3-、硼砂-HPO4 2-、硼砂-H2PO4 -、硼砂-Ac-、硼砂-Cl-、硼砂-SO4 2-、硼砂-HSO4 -、Ac--H+-NH4 +、HAc-Ac-、HAc-Ac--Cu2+、HAc-Ac--NH4 +、PO4 3--H+-三乙胺、HPO4 2--H+-三乙胺、H2PO4 --H+-三乙胺、PO4 3--HPO4 2-、PO4 3--H2PO4 -、HPO4 2--H2PO4 -、HPO4 2--NH4 +、H2PO4 --HCO3 -、H2PO4 --CO3 2-、Tris-HAc、Tris-甲酸、Tris-邻苯二甲酸氢离子、Tris-H2PO4 -、Tris-NH4 +、HPO4 2--柠檬酸、HCO3 --柠檬酸、CO3 2--柠檬酸、H2PO4 --柠檬酸、PO4 3--柠檬酸、Ac--柠檬酸中的至少一种。也即是说，在实际使用过程中，pH值稳定剂中的特定离子/分子对可以是上述离子/分子对中的任一种，也可以是上述离子/分子对中的多种组成的混合体系。大多数情况下，通常采用上述离子/分子对中的多种组成的混合体系，能够获得更好的稳定效果。
进一步地，特定离子/分子对在所述反复相变的凝胶材料中的浓度为0.05～10M；优选地，特定离子/分子对在所述反复相变的凝胶材料中的浓度为0.1～8M；优选地，特定离子/分子对在所述反复相变的凝胶材料中的浓度为1～5M。值得注意的是，上述浓度范围针对的是本发明实施方式中所有可能应用到的特定离子/分子对的整体范围，具体实施过程中，针对不同特定离子/分子对，浓度范围存在着较大的差异。例如，对于分子量较小的Tris-H+等离子/分子对，其浓度范围需要达到5～10M，才能满足本申请所需要的稳定效果。而对于分子量较大的HPO4 2--H2PO4 -等离子/分子对，其浓度范围可能在2M以内，甚至在0.05M的较低浓度下也能达到所需的稳定作用。同时，对于多种离子/分子对组成的混合体系来说，特定离子/分子对在反复相变的凝胶材料中的浓度指的是该溶液中所有特定离子/分子对的浓度总和，其中的个别离子/分子对有可能低于上述浓度范围。
可选地，生物材料包括天然生物材料和合成生物材料中的至少一种。天然生物材料包括淀粉类材料、纤维素类材料、海藻酸、海藻酸盐、血清白蛋白、血纤蛋白原、透明质酸、鱼胶、壳聚糖、壳聚糖/甘油磷酸二钠混合物、促凝血酶原激酶、胶原、明胶、鲱精蛋白、角蛋白类和还原角蛋白中的至少一种。淀粉类材料包括淀粉以及淀粉的衍生物，纤维素类材料包括纤维素以及纤维素衍生物。合成生物材料包括聚氨基酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、丙烯酸、丙烯酸衍生物、嵌段式聚合物中的至少一种。进一步地，上述聚氨基酸包括聚赖氨酸、聚谷氨酸中的至少一种。丙烯酸衍生物包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种。嵌段式聚合物包括泊洛沙姆。
需要注意的是，A并没有指代特定的数值范围，其代表的是生物材料溶液中分子呈电中性时，该生物材料溶液对应的pH值。对于不同的生物材料来说，A代表的数值范围并不相同，对于部分生物材料来说，其分子呈电中性时，生物材料溶液可能是酸性的。而对于其它生物材料来说，其分子呈电中性时，生物材料溶液也可能是碱性的。同时，对于一种生物材料来说，在一定的pH值范围内，其分子均可以呈现为电中性，因此，A并不是一个数值，而是一个较小区间的范围值。例如，对于鱼胶来说，其分子呈电中性时，也即鱼胶的等电点，对应的pH范围为4.8～5.2，在该范围内，鱼胶分子主要以中性分子的形式存在；对于鲱精蛋白来说，其分子呈电中性时，也即鲱精蛋白的等电点，对应的pH范围为12.0～12.2，在该范围内，鲱精蛋白分子主要以中性分子的形式存在。
该反复相变的凝胶材料可以通过以下方法制备得到：将生物材料在分子为非电中性条件下充分溶解，得到生物材料溶液；于-10～10℃下，调节生物材料溶液的pH值为A，在该pH值下，生物材料中分子呈电中性；保持温度为-10～10℃，加入用以提供特定离子/分子对的pH值稳定剂，使生物材料溶液的pH值稳定在A±1的范围内。
生物材料在其分子呈电中性的环境下的溶解性差，而在非电中性的环境下，由于分子本身带有正负电荷，其更容易溶解在水中形成溶液。为了达到更好的溶解效果，本发明实施例采用的方法正是让生物材料的分子脱离其电中性环境，而在非电中性的环境下进行溶解，从而形成稳定均一的生物材料溶液。
将生物材料在分子为非电中性条件下溶解的方法是：将生物材料在助溶剂的辅助下溶解于水中，助溶剂包括酸性试剂和碱性试剂中的任一种。酸性试剂和碱性试剂均可以使生物材料分子偏离电中性环境而带上正负电荷，从而更好地在水中进行溶解。
酸性试剂包括有机酸和无机酸中的至少一种。例如，可以是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸中的至少一种。也可以是酒石酸、柠檬酸、草酸、乙酸、甲酸等有机酸中的一种。考虑到该反复相变的凝胶材料可能被用于生物医用材料，在该制备方法中，优选采用对人体危害较小的有机酸试剂，其中，又以柠檬酸的效果较佳。但是，在一些非医用的应用场景下，对酸的要求则没有那么高，盐酸、硝酸、硫酸等无机酸同样可以应用到本发明的制备方法中。
碱性试剂包括有机碱和无机碱中的至少一种。例如，可以是三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、哌啶等有机碱中的至少一种，也可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氨水、磷酸氢二钠、碳酸氢钠等无机碱中的至少一种。同样地，考虑到该反复相变的凝胶材料可能被用于生物医用材料，在该制备方法中，采用的碱性试剂以人体所含有的钠和钾对应的碱性化合物为主，尽量降低反复相变的凝胶材料对人体的伤害，保证其具有较好的生物相容性。
生物材料溶液中生物材料的含量为0.01wt％～90wt％。优选地，生物材料的含量为0.1wt％～50wt％；优选地，所述生物材料的含量为10wt％～30wt％。值得注意的是，上述浓度范围针对的是本发明实施方式中所有可能应用到的生物材料的整体范围，具体实施过程中，针对不同生物材料的溶解性能，浓度范围存在着较大的差异。例如，对于溶解度较好的透明质酸等物质，生物材料溶液中生物材料的含量可以达到60wt％～90wt％。而对于淀粉、纤维素等溶解度较差的生物材料，其浓度范围可能在0.01wt％～20wt％。同时，对于该反复相变的凝胶材料来说，生物材料溶液中生物材料的含量低至0.01wt％时，其浓度已经很低了，虽然依旧能够达到快速成胶的效果，形成的凝胶也具有足够的稳定性，但其力学强度较差。
进一步地，上述溶解的过程也可以在低温下进行，以-10～10℃为宜。生物材料在常温下的溶解度较低，相反地，在低温下却能够更好的溶解。发明人经过自身创造性劳动发现，在非中性环境下溶解的同时，采用低温环境，可以使生物材料的溶解更为充分。
同时，由上文可知，生物材料在分子呈电中性的情况下溶解度较差，为了防止在将生物材料的分子调节回电中性的过程中，生物材料不会由于溶解度降低而析出，从而破坏生物材料溶液的稳定，调节的过程需要在低温下进行，以-10～10℃效果最佳。调节生物材料溶液的pH值使生物材料中分子呈电中性的方法是，将生物材料溶液与碱性试剂和/或酸性试剂混合。具体采用何种试剂，需要根据在使生物材料溶液偏离电中性时采用的试剂而定。例如，在使生物材料溶液偏离电中性时，采用的是酸性试剂，那么在将生物材料的分子调回电中性时则采用碱性试剂，反之亦然。添加酸性试剂和/或碱性试剂时，可以采用滴加的方式进行缓慢添加，以防止由于酸碱中和反应放热而造成温度升高过快，进而影响溶液的稳定性。
进一步地，本发明实施例的反复相变的凝胶材料中的特定离子/分子对是由pH值稳定剂提供的。值得注意的是，pH值稳定剂是指可以将溶液的pH值稳定在一定范围内的试剂，其能够稳定的范围可以根据其具体成分而进行调整。pH值稳定剂自身的pH值为4～10，优选地，pH值稳定剂的pH值为6～8。具体的pH范围可以根据需要稳定的范围而定，并通过改变其具体成分来进行调整。
pH值稳定剂中特定离子/分子对的浓度范围可以根据具体需要而定。由于在生物材料溶液中添加pH值稳定剂后，生物材料溶液的pH值和浓度也会发生改变。尤其当pH值稳定剂为溶液状态时，添加后生物材料溶液实际上被稀释了，即生物材料溶液浓度降低了，这可能会影响反复相变的凝胶材料的胶凝效果，如胶凝温度、胶凝时间、胶凝可逆性、胶凝稳定性等。因此，当pH值稳定剂为溶液状态时，其中的特定离子/分子对的浓度为0.1～50M；优选地，其中的特定离子/分子对的浓度为0.2～20M；优选地，其中的特定离子/分子对的浓度为1～10M。为了尽可能的减小添加pH值稳定剂对生物材料溶液浓度的影响，甚至可以以固体状态添加pH值稳定剂部分成分，即将pH值稳定剂部分成分的固体粉末直接添加入生物材料溶液中。
同时，在pH稳定剂中还包括了其它的并不具备稳定效果的离子或分子，包括Cl-、Na+、K+、NO3 -、SO4 2-、Mg2+、Ca2+、Cu2+等，这些离子虽然不直接参与对反复相变的凝胶材料pH值的稳定，但其同样对反复相变的凝胶材料的整体稳定性有着一定程度的影响。因此，在反复相变的凝胶材料中的总离子浓度为0.1～20M；优选地，反复相变的凝胶材料的总离子浓度为0.2～15M；优选地，反复相变的凝胶材料的总离子浓度为2～10M。值得注意的是，上述浓度范围针对的是本发明实施方式中所有可能应用到的离子或分子，具体实施过程中，针对不同的离子或分子，由于浓度范围存在着较大的差异，总离子浓度有可能低于上述浓度范围。总离子浓度包含了特定离子/分子对的浓度，因此，总离子浓度的大小会受到特定离子/分子对浓度的影响，通常意义上，当特定离子/分子对的浓度较高时，总离子浓度较高。
进一步地，pH值稳定剂在混合溶液中的溶解较差，尤其是在采用高浓度pH值稳定剂的情况下，这种情况更为明显。为了使pH值稳定剂更好的溶解，得到均匀的反复相变的凝胶材料，从而保证凝胶的均匀性和力学强度，本发明实施方式采用将pH值稳定剂缓慢添加至混合溶液中的方式对pH值稳定剂进行添加。优选地，添加的速度为每分钟加入pH稳定剂的2wt％～5wt％；优选地，每分钟加入pH稳定剂的4wt％～5wt％。同时，添加的过程中保持-10～10℃的低温，让生物材料保持充分的溶解，以更好更均匀地与pH值稳定剂混合。需要注意的是，pH值稳定剂、生物材料的混合溶解是一个动态平衡的过程，想要保持溶液整体的均一性，保持低温环境同时控制pH值稳定剂的添加速率起着十分重要的作用，使生物材料处于完全溶解的状态，让pH值稳定剂与生物材料缓慢结合，时刻保持体系的平衡，才能实现本发明实施方式所要达到的稳定性好、成胶快、多次可逆相变的效果。
值得注意的是，在本发明其它较佳实施例中，可能存在添加完pH值稳定剂后，生物材料溶液的pH值仍然超出A±1的情况，此时，可以通过进一步添加酸性试剂或碱性试剂来对pH值进行更为精准的调控，使生物材料溶液的pH值落入A±1的范围内。
以下结合实施例对本发明实施方式的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.在8℃下，将鱼胶与盐酸溶液搅拌混合均匀，配置成鱼胶含量为1wt％的鱼胶溶液。
S2.在-1℃下维持搅拌，向上述鱼胶溶液中缓慢滴加NaOH溶液，将鱼胶溶液的pH值调节为5.1。
S3.继续在1℃下搅拌，并向上述鱼胶溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟2wt％，50分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为Tris-H+，添加完毕后，溶液中Tris-H+的浓度为10M。为了精确调控溶液pH值，进一步滴加NaOH溶液，保证溶液的pH范围为5.5±1。
实施例2
本实施例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将壳聚糖、海藻酸钠与氨水溶液搅拌混合均匀，配置成壳聚糖含量为10wt％，海藻酸钠含量为0.01wt％的溶液。
S2.在4℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加柠檬酸溶液，将溶液的pH值调节为8.3。
S3.继续在-2℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟5wt％，30分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为NH4 +-NH3和HPO4 2--H+-三乙胺，添加完毕后，溶液中NH4 +-NH3的浓度为5M，溶液中HPO4 2--H+-三乙胺的浓度为0.01M。溶液的pH范围为7.8±1。
实施例3
本实施例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将透明质酸、胶原与草酸、乙酸溶液搅拌混合均匀，配置成透明质酸含量为88wt％，胶原含量为0.25wt％的溶液。
S2.在2℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加KOH溶液，将溶液的pH值调节为6.8。
S3.继续在-2℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟3wt％，40分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为硼砂-Ac-和CO3 2--柠檬酸，添加完毕后，溶液中硼砂-Ac-的浓度为0.02M，溶液中CO3 2--柠檬酸的浓度为0.02M，溶液的pH范围为6.4±1。总离子浓度为0.1M。
实施例4
本实施例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将鲱精蛋白、聚乙烯醇与三乙胺、NaOH溶液搅拌混合均匀，配置成鲱精蛋白含量为1.2wt％，聚乙烯醇含量为20wt％的溶液。
S2.在-3℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加甲酸溶液，将溶液的pH值调节为11.7。
S3.继续在5℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟2.5wt％，45分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为邻苯二甲酸根离子-OH-，添加完毕后，溶液中邻苯二甲酸根离子-OH-的浓度为10M，溶液的pH范围为12±1。总离子浓度为20M。
实施例5
本实施例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将淀粉、聚丙烯酰胺与酒石酸、磷酸溶液搅拌混合均匀，配置成淀粉含量为2wt％，聚丙烯酰胺含量为38wt％的溶液。
S2.在7℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加四甲基乙二胺溶液，将溶液的pH值调节为6.2。
S3.继续在0℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟3.1wt％，28分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子和巴比妥钠-H+，添加完毕后，溶液中Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子的浓度为0.17M，巴比妥钠-H+的浓度为5M，溶液的pH范围为6.3±1。总离子浓度为10M。
实施例6
本实施例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将甲基纤维素、明胶与硝酸溶液搅拌混合均匀，配置成甲基纤维素含量为0.3wt％，明胶含量为15wt％的溶液。
S2.在-5℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加吡啶溶液，将溶液的pH值调节为7.7。
S3.继续在3℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟4wt％，33分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为枸橼酸根离子-OH-和Ac--H+-NH4 +，添加完毕后，溶液中枸橼酸根离子-OH-的浓度为0.3M，溶液中Ac--H+-NH4 +的浓度为3M，溶液的pH范围为6.8±1。
实施例7
本实施例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将泊洛沙姆、海藻酸与乙酸溶液搅拌混合均匀，配置成泊洛沙姆含量为17wt％，海藻酸含量为0.03wt％的溶液。
S2.在8℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加NaOH溶液，将溶液的pH值调节为7.2。
S3.继续在2℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟4wt％，60分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为硼砂-PO4 3-，添加完毕后，溶液中硼砂-PO4 3-的浓度为1M，溶液的pH范围为6.5±1。
对比例1
本对比例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将甲基纤维素、明胶与硝酸溶液搅拌混合均匀，配置成甲基纤维素含量为0.3wt％，明胶含量为15wt％的溶液。
S2.在-5℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加吡啶溶液，将溶液的pH值调节为7.7。
对比例2
本对比例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将透明质酸、胶原与草酸、乙酸溶液搅拌混合均匀，配置成透明质酸含量为88wt％，胶原含量为0.25wt％的溶液。
S2.在室温下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加KOH溶液，将溶液的pH值调节为6.8。
S3.在-2℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟3wt％，40分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为硼砂-Ac-和CO3 2--柠檬酸，添加完毕后，溶液中硼砂-Ac-的浓度为0.02M，溶液中CO3 2--柠檬酸的浓度为0.02M，溶液的pH范围为6.4±1。总离子浓度为0.1M。
对比例3
本对比例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将淀粉、聚丙烯酰胺在中性水溶液中搅拌混合均匀，配置成淀粉含量为2wt％，聚丙烯酰胺含量为38wt％的溶液。
S2.在7℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加四甲基乙二胺溶液，将溶液的pH值调节为6.2。
S3.继续在0℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟3.1wt％，28分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子和巴比妥钠-H+，添加完毕后，溶液中Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子的浓度为0.17M，巴比妥钠-H+的浓度为5M，溶液的pH范围为6.3±1。总离子浓度为10M。
对比例4
本对比例提供一种反复相变的凝胶材料，其制备方法如下：
S1.将壳聚糖、海藻酸钠与氨水溶液搅拌混合均匀，配置成壳聚糖含量为10wt％，海藻酸钠含量为0.01wt％的溶液。
S2.在4℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加柠檬酸溶液，将溶液的pH值调节为8.3。
S3.继续在-2℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟5wt％，30分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为NH4 +-NH3和HPO4 2--H+-三乙胺，添加完毕后，溶液中NH4 +-NH3的浓度为0.005M，溶液中HPO4 2--H+-三乙胺的浓度为0.001M。溶液的pH范围为7.8±1。
本发明实施例所提供的反复相变的凝胶材料，可以通过变换温度实现对其状态的精确调控。以实施例1为例，图1示出了该反复相变的凝胶材料在空气环境中的相变过程。当该反复相变的凝胶材料处于37℃水浴中时，其呈凝胶态，将其放入冰浴中后30s，该反复相变的凝胶材料转化为溶液，可以自由流动。再次升温至37℃时，凝胶材料又呈凝胶态。再次降温至0℃时，凝胶材料又恢复自由流体状态。这种相变过程可以连续、快速、可逆、稳定发生。图2示出了该反复相变的凝胶材料在水环境中的相变过程。在37℃的水溶液中，反复相变的凝胶材料呈水凝胶状漂浮于水面上，此时不可以进行吸取操作。将该反复相变的凝胶材料的水溶液置于冰浴中后，该反复相变的凝胶材料由凝胶态转化为自由流体状态，并溶于水中形成均匀溶液，此时可以进行吸取操作。
试验例1
采用实施例1～7和对比例1～4所提供的凝胶材料，在0℃下使该凝胶材料呈自由流体状态，移至37℃水浴中，记录其由自由流体状态变成凝胶态所需的时间(T1)，再移至0℃下使该凝胶材料恢复自由流体状态，记录其由凝胶态变成自由流体状态所需的时间(t1)。重复上述操作，将该凝胶材料在0℃和37℃之间反复多次相变(以10次为例)，记录每次相变的时间(Tn和tn)，记录结果如表1所示。
表1反复相变的凝胶材料性能测试
由表1可以看出，本发明实施例1～7所提供的反复相变的凝胶材料，在由0℃移至37℃时，可快速由自由流体状态相变为水凝胶状态，该相变时间小于2.5min，最低甚至能在0.5min完成相变。同时，该凝胶材料在由37℃重新转移至0℃时，又可以快速由水凝胶状态相变为自由流体状态，该相变时间小于5min，最低甚至能在0.5min完成相变。相比之下，对比例1中未添加pH稳定剂，可以看到凝胶的时间明显变长，在37℃时也需要长达25min才能凝结成胶，凝结效率明显低于本申请实施例1～7所提供的温敏水凝胶前体，同时，其在成胶后移至0℃不会重新相变恢复自由流体状态，表明对比例1的凝胶材料不具备可逆相变的性能。对比例2是在室温下进行生物材料的溶解，对比例3是在中性环境下进行生物材料的溶解，与实施例1～7相比，对比例2和对比例3中生物材料的溶解效果均不是很好，生物材料和pH值稳定剂得不到充分混合，虽然依然具备可逆相变的能力，但是无论是从自由流体状态相变为水凝胶状态，还是从水凝胶状态相变为自由流体状态，其相变时间均有明显的延长。对比例4的溶液中特定离子/分子对的浓度较本发明实施例更低，可以看出，与实施例1～7相比，其由自由流体状态相变为水凝胶状态所需的时间明显延长，同时，其也不具备可逆相变的性能。另一方面，本发明实施例1～7所提供的反复相变的凝胶材料可以经过多次可逆相变，本试验例以三次为例，随着相变次数的增加，该凝胶材料无论是从自由流体状态相变为水凝胶状态，还是从水凝胶状态相变为自由流体状态，其相变时间基本没有变化，即使经历了10次相变后，也仅仅略有延长。说明本发明实施例所提供的反复相变的凝胶材料的相变过程十分稳定。
同时，分别测试本发明实施例1～7所提供的反复相变的凝胶材料在第1次、第2次、第3次、第10次由自由流体状态变成凝胶态后得到的水凝胶的强度(分别记为P1，P2，P3，P10)，测试结果如表2所示。
表2反复相变的凝胶材料性能测试
由表2可以看出，实施例1～7所提供的凝胶材料在水凝胶状态下的压缩模量达到10～16kPa，拥有较强的力学性能。同时，可以看出，在经过多次反复相变之后形成的水凝胶，其压缩模量虽然略有减少，但变化不大，说明本发明实施例1～7所提供的凝胶材料可逆相变的过程十分稳定。
试验例2
采用实施例1～7的反复相变的凝胶材料，于37℃下在空气中保存60天，再按照试验例1的方式，对其相变时间和力学性能分别进行测试，测试结果如表3和表4所示。
表3反复相变的凝胶材料性能测试
由表1可以看出，本发明实施例1～7所提供的反复相变的凝胶材料，在经过长达60天的保存之后，无论是从自由流体状态相变为水凝胶状态，还是从水凝胶状态相变为自由流体状态，其相变时间均有一定程度的延长。在由0℃移至37℃时，其仍然可快速由自由流体状态相变为水凝胶状态，该相变时间小于2.6min，最低仍能在0.6min完成相变。同时，该凝胶材料在由37℃重新转移至0℃时，同样可以快速由水凝胶状态相变为自由流体状态，该相变时间小于5.3min，最低能在0.7min完成相变。同样地，本发明实施例1～7所提供的反复相变的凝胶材料，在经过长达60天的保存之后依然保留了其可逆相变的性能，在经历了10次相变后，相变过程依然十分稳定。说明本发明实施例所提供的反复相变的凝胶材料在空气中具有较好的稳定性，可以进行长期保存。
同时，分别测试本发明实施例1～7所提供的反复相变的凝胶材料在第1次、第2次、第3次、第10次由自由流体状态变成凝胶态后得到的水凝胶的强度(分别记为P1，P2，P3，P10)，测试结果如表2所示。
表4反复相变的凝胶材料性能测试
由表4可以看出，实施例1～7所提供的凝胶材料在水凝胶状态下的压缩模量达到10～17kPa，拥有较强的力学性能。同时，可以看出，在经过多次反复相变之后形成的水凝胶，其压缩模量虽然略有减少，但变化不大，说明本发明实施例1～7所提供的凝胶材料可逆相变的过程十分稳定。此外，由表4和表2对比可以看出，实施例1～7所提供的凝胶材料在经过长期保存后，其力学性能与保存之前相比几乎没有变化，说明本发明实施例所提供的反复相变的凝胶材料在空气中具有较好的稳定性，可以进行长期保存。
综上所述，本发明提供了一种反复相变的凝胶材料，其包括生物材料以及用以将反复相变的凝胶材料的pH值稳定在A±1的范围内的特定离子/分子对。该凝胶材料在-10～10℃下，呈现出自由流体状态，在20～50℃下，呈凝胶态。随着温度改变，凝胶材料可以在自由流体状态和凝胶态之间可逆相变。其通过特定离子/分子对对反复相变的凝胶材料的pH范围进行精确控制，使该反复相变的凝胶材料在凝胶状态下具备足够的力学强度。并且能在相变过程能更好地保持其pH范围的稳定，从而实现该凝胶材料相变过程的连续、可逆、快速、稳定。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种反复相变的凝胶材料，其特征在于，其包括：生物材料以及用以将所述反复相变的凝胶材料的pH值稳定在A±1的范围内的特定离子/分子对；其中，A为所述生物材料中分子呈电中性时对应的pH值；所述凝胶材料在-10～10℃下，呈现出自由流体状态，在20～50℃下，呈凝胶态；随着温度改变，所述凝胶材料可以在所述自由流体状态和所述凝胶态之间多次可逆相变。
2.根据权利要求1所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，所述特定离子/分子对包括Tris-H+、Tris-盐酸赖氨酸、Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子、乌洛托品-NH4 +、巴比妥钠-H+、巴比妥-巴比妥钠、巴比妥-Na+-Cl-、甲酸-OH-、甲酸根离子-H+、邻苯二甲酸根离子-OH-、邻苯二甲酸氢离子-OH-、枸橼酸根离子-OH-、枸橼酸根离子-HPO4 2-、枸橼酸根离子-H2PO4 -、NH4 +-NH3、硼砂-Ca2+、硼砂-CO3 2-、硼砂-HCO3 -、硼砂-PO4 3-、硼砂-HPO4 2-、硼砂-H2PO4 -、硼砂-Ac-、硼砂-Cl-、硼砂-SO4 2-、硼砂-HSO4 -、Ac--H+-NH4 +、HAc-Ac-、HAc-Ac--Cu2+、HAc-Ac--NH4 +、PO4 3--H+-三乙胺、HPO4 2--H+-三乙胺、H2PO4 --H+-三乙胺、PO4 3--HPO4 2-、PO4 3--H2PO4 -、HPO4 2--H2PO4 -、HPO4 2--NH4 +、H2PO4 --HCO3 -、H2PO4 --CO3 2-、Tris-HAc、Tris-甲酸、Tris-邻苯二甲酸氢离子、Tris-H2PO4 -、Tris-NH4 +、HPO4 2--柠檬酸、HCO3 --柠檬酸、CO3 2--柠檬酸、H2PO4 --柠檬酸、PO4 3--柠檬酸、Ac--柠檬酸中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，所述特定离子/分子对在所述反复相变的凝胶材料中的浓度为0.05～10M；优选地，所述特定离子/分子对在所述反复相变的凝胶材料中的浓度为0.1～8M；优选地，所述特定离子/分子对在所述反复相变的凝胶材料中的浓度为1～5M。
4.根据权利要求1所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，所述生物材料包括天然生物材料和合成生物材料中的至少一种；优选地，所述天然生物材料包括淀粉类材料、纤维素类材料、海藻酸、海藻酸盐、血清白蛋白、血纤蛋白原、透明质酸、鱼胶、壳聚糖、壳聚糖/甘油磷酸二钠混合物、促凝血酶原激酶、胶原、明胶、鲱精蛋白、角蛋白类和还原角蛋白中的至少一种；优选地，所述合成生物材料包括聚氨基酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、丙烯酸、丙烯酸衍生物、嵌段式聚合物中的至少一种；优选地，所述聚氨基酸包括聚赖氨酸、聚谷氨酸中的至少一种；优选地，所述丙烯酸衍生物包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种；优选地，所述嵌段式聚合物包括泊洛沙姆。
5.根据权利要求1所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，所述反复相变的凝胶材料通过以下方法制备得到：
将所述生物材料在分子为非电中性条件下充分溶解，得到生物材料溶液；于-10～10℃下，调节所述生物材料溶液的pH值为A，在该pH值下，所述生物材料中分子呈电中性；保持温度为-10～10℃，加入用以提供所述特定离子/分子对的pH值稳定剂，使所述生物材料溶液的pH值稳定在A±1的范围内。
6.根据权利要求5所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，所述生物材料溶液中所述生物材料的含量为0.01wt％～90wt％；优选地，所述生物材料的含量为0.1wt％～50wt％；优选地，所述生物材料的含量为10wt％～30wt％。
7.根据权利要求5所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，将所述生物材料在分子为非电中性条件下溶解的方法是：将所述生物材料在助溶剂的辅助下溶解于水中，所述助溶剂包括酸性试剂和碱性试剂中的任一种；优选地，所述酸性试剂包括有机酸和无机酸中的至少一种；优选地，所述无机酸包括盐酸、硝酸、硫酸和磷酸中的至少一种；优选地，所述有机酸包括酒石酸、柠檬酸、草酸、乙酸和甲酸中的至少一种；优选地，所述碱性试剂包括有机碱和无机碱中的至少一种；优选地，所述有机碱包括三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶和哌啶中的至少一种；优选地，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氨水、磷酸氢二钠和碳酸氢钠中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，所述pH值稳定剂中，所述特定离子/分子对的浓度为0.1～50M；优选地，所述特定离子/分子对的浓度为0.2～20M；优选地，所述特定离子/分子对的浓度为1～10M。
9.根据权利要求5所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，向所述生物材料溶液中加入所述pH值稳定剂是将所述pH值稳定剂缓慢添加至所述生物材料溶液中，添加的速度为每分钟加入所述pH值稳定剂的2wt％～5wt％。
10.根据权利要求1～9任一项所述的反复相变的凝胶材料，其特征在于，所述反复相变的凝胶材料的总离子浓度为0.1～20M；优选地，所述反复相变的凝胶材料的总离子浓度为0.2～15M；优选地，所述反复相变的凝胶材料的总离子浓度为2～10M。
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