CN109932503B - 基于肌体产热-散热模型的模拟实验及无创血糖检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的基于肌体产热‑散热模型的模拟实验及无创血糖检测方法属于血糖检测技术领域,利用该模型设计模拟实验,用于无创血糖检测,能够有效减小或消除体温波动、身体状况、生理周期、环境条件和药物影响等传统代谢热方法的干扰因素,提高血糖检测的准确性。这是一种完全无创的检测方法。在标定过程完成之后,可以长期进行无创的血糖测量,不需再次标定。而且本发明操作简单,不需耗材。设备省电,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及血糖检测技术领域,具体为一种基于肌体产热-散热模型的模拟实验及无创血糖检测方法。
背景技术
通过人体代谢热测量来计算当前血糖值已成为无创血糖检测的主流方法之一。它是根据能量守恒理论,使用温度传感器、湿度传感器、辐射传感器和血氧传感器采集皮肤表面(主要是手指表面)的温度和生理信号,再结合数字信号处理器,即可制作出无创血糖检测设备。人们采用MEMS技术将多种传感器集成化,尽量提高其可靠性,尤其是提高传感器的灵敏度和信噪比,优化算法的数学模型,将更多与血糖浓度有关的变量(如手指表面粗糙度和角质层厚度)纳入检测范围,使得这类产品比光学谱学法产品更为实用,也更接近商业化。
但上述传统的代谢热方法仍然存在不少问题,比如只考虑产热-散热绝对平衡状态(空腹)条件下的血糖计算。而在非热平衡状态(进餐后),这种计算理论难以成立。此外,仅仅通过血流量和血氧浓度的变化来修正代谢热的测量结果,并不能完全反映生理或病理状态的变化,但这些变化却可能影响通过代谢热检测获得的血糖值。所以按传统代谢热法计算餐前空腹血糖的准确性尚可,但餐后血糖的计算误差很大。
有鉴于此,一种改进的代谢热整合方法(申请号CN201110098409.8)被公开,其要点包括:(1)产热和散热的平衡是动态过程。传统代谢热法在热平衡状态下计算出的血糖只是基础血糖。人体当前血糖是基础血糖和非热平衡状态下的血糖增量之和。(2)用测量口腔体温并计算人体热容增量的方式代替测量手指皮肤温度的代谢热计算。(3)采用基于机体激素分泌特征的体温波动非线性动力学理论,计算出每个人的深部体温昼夜节律曲线。(4)放弃皮下毛细管血流量的测量,代之以确定或测量各种影响深部体温和散热条件的干扰因素,然后给予排除的方法。(5)通过预先对使用者个体生理参数的全面了解,以及仪器正式使用前的标定过程,确定当前人体体温和血糖之间的定量关系。
上述方法的实现使得餐后血糖计算的准确性大幅提高。但人体体温因环境因素,生理周期和身体状况出现的波动,降糖药和胰岛素的使用,运动以及喝茶洗浴等生活习惯,都会对最终的计算结果造成影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于肌体产热-散热模型的模拟实验及无创血糖检测方法,以解决环境因素、生理周期、身体状况出现的波动、降糖药和胰岛素的使用、运动以及喝茶洗浴等生活习惯影响人体体温,使得血糖计算的存在误差的技术问题。
为了解决上述技术问题,一种基于肌体产热-散热模型的模拟实验,包括以下步骤:
步骤一、制作肌体产热-散热的热力学模型,该热力学模型包括底部密封、顶部敞口的空心圆柱体(1),空心圆柱体(1)的内壁高度低于外壁高度,所述空心圆柱体(1)的外壁上粘贴有高分子薄膜(2),还包括上盖(3)、模拟体液(4)、温度探头(5)和温度传感器导线(7),所述上盖(3)盖设在空心圆柱体(1)的敞口处,所述上盖(3)沿中轴线开设有上盖通孔(8);所述模拟体液(4)设置在空心圆柱体(1)的空腔中;所述温度探头(5)穿过上盖通孔(8)并插入模拟体液(4)中;所述温度传感器导线(7)的一端与温度探头(5)的顶端连接;
步骤二、配制模拟体液(4),将模拟体液(4)注入空心圆柱体(1)的空腔中,盖上上盖(3),在选定一个体温档次作为模拟热容体的预设温度,将模拟热容体放入保温箱中,使模拟热容体的内部温度达到模拟热容体的预设温度并保温;
步骤三、将温度探头(5)与温度记录仪连接,将温度探头(5)加热到探头预热温度并保温;
步骤四、在环境条件参数组中选择一组代表性参数组合作为热容体模拟实验的环境参数,将该代表性参数组合输入到环境模拟箱中,环境模拟箱达到预设环境条件;
步骤五、计算并称量葡萄糖氧化酶,将葡萄糖氧化酶迅速加入到模拟体液(4)中,盖好上盖(3);
步骤六、将预热好的温度探头(5)迅速插入模拟体液(4)中;
步骤七、将模拟热容体放入到预先达到环境条件的环境模拟箱中;
步骤八、温度记录仪实时记录模拟体液(4)的温度变化,记录的温度数据存档待分析;
步骤九、重复上述步骤二~步骤八,分别完成另外两个体温档次的热容体模拟实验;
步骤十、重复上述步骤二~步骤八,完成三个体温档次下所有血糖浓度增量的模拟实验、完成三个体温档次下所有血糖浓度增量在所有代表性环境条件下的模拟实验。
优选地,所述步骤二中体温档次为三组,第一档的体温为大于等于34.75℃且小于35.75℃,第二档的体温为大于等于35.75℃且小于36.75℃,第三档的体温为大于等于36.75℃且小于38℃。
优选地,所述步骤四中环境条件参数组以及代表性参数组合见表1:
表1.环境条件参数组、代表性参数组合
其中,每一组采用一个代表性参数组合用于热容体模拟实验中环境参数的设置。
另外,本发明还提供了一种基于肌体产热-散热模型的无创血糖检测方法,包括以下步骤:
步骤一、建立肌体产热-散热的热力学模型,该热力学模型包括底部密封、顶部敞口的空心圆柱体(1),空心圆柱体(1)的内壁高度低于外壁高度,所述空心圆柱体(1)的外壁上粘贴有高分子薄膜(2),还包括上盖(3)、模拟体液(4)、温度探头(5)和温度传感器导线(7),所述上盖(3)盖设在空心圆柱体(1)的敞口处,所述上盖(3)沿中轴线开设有上盖通孔(8);所述模拟体液(4)设置在空心圆柱体(1)的空腔中;所述温度探头(5)穿过上盖通孔(8)并插入模拟体液(4)中;所述温度传感器导线(7)的一端与温度探头(5)的顶端连接;设计多组如上所述的模拟实验,找出在不同环境和初始温度的条件下,不同浓度的葡萄糖溶液氧化产热和散热过程的温度动态变化规律,提取其通用特征参数,建立通用特征参数数据库;
步骤二、对受试者个人的本底体温和体温变化特征参数进行测量标定,用测量标定的个人本底体温修正现有的通用本底体温日节律的温度-时间曲线,建立适合受试者个人的个人本底体温数据库;用测量标定的体温变化特征参数修正步骤一中模拟实验得到的通用特征参数,建立适合受试者个人的个人特征参数数据库;
步骤三、追踪测量受试者体温的动态变化规律,提取受试者当前特征参数以及当前本底体温变化斜率,根据当前环境和体温档次,在个人特征参数数据库中查找对应的特征参数群,用当前特征参数与特征参数群中的参数进行对比匹配,最接近的参数所对应的葡萄糖浓度即为受试者血糖增量;
步骤四:将受试者血糖增量与空腹血糖相加,得到受试者当前血糖。
优选地,所述步骤一中通用特征参数包括:
(1)葡萄糖浓度为p的体液,从传感器接触体液开始检测后第n分钟的温度Tn(p)(n≥7)与基础浓度体液温度T6j的差(Tn(p)-T6j);
(2)葡萄糖浓度为p的体液,从传感器接触体液开始检测后第n分钟的温度上升斜率Fn(p),(n≥5)与基础浓度体液上升斜率F6j的差(Fn(p)-F6j)。
优选地,所述步骤一中建立通用特征参数数据库包括以下步骤:
步骤一、采用线性插值法,将模拟实验获得的有限个葡萄糖浓度下的通用特征参数扩展到全部浓度范围;
步骤二、对N种体温档次,M种葡萄糖浓度增量和S种环境条件参数组合的模拟实验数据进行线性插值处理,得到全部葡萄糖浓度对应的通用特征参数;
步骤三、按照热容体模拟实验的体温档次、葡萄糖浓度增量、环境条件组别,建立按三变量分类的通用特征参数数据库,以方便后续个性化处理时的查找。
优选地,所述步骤二中建立个人本底体温数据库包括以下步骤:
步骤一、选取多个接近空腹状态的时间段来测量受试者个人的体温,用测出的体温替代原通用本底体温曲线上相应时刻的通用本底体温值;
步骤二、用插值法计算出通用本底体温曲线上相邻两个修改时间点之间所有未修的时间点的体温值,用其替代原通用本底体温曲线上的通用本底体温值;
步骤三、重复步骤二,将通用本底体温曲线上的所有通用本底体温修改为适合受试者个人的个人本底体温,以此建立适合受试者个人的个人本底体温数据库。
优选地,所述步骤二中建立个人特征参数数据库包括以下步骤:
步骤一、选择标定时间,测量并记录受试者口腔温度的变化并提取个人特征参数;
步骤二、获取受试者的空腹血糖值和当前血糖值,监测并记录环境参数值;
步骤三、利用步骤一和步骤二获取的个人特征参数、环境参数、空腹血糖值和当前血糖值找出通用特征参数数据库中对应的通用特征参数,并用标定得到的个人特征参数替代通用特征参数数据库中对应的通用特征参数;
步骤四、重复步骤一至步骤三,将通用特征参数数据库中所有标定时间的通用特征参数修正为适合受试者个人的个人特征参数;
步骤五、采用线性插值法,将通用特征数据库改造为适合于受试者个人的个人特征参数数据库。
优选地,所述个人特征参数包括从传感器接触检测部位的t时刻开始的第6分钟温度T6(t)、从传感器接触检测部位的t时刻开始的的第n分钟温度Tn(p)(n≥7)与t时刻对应的个人本底体温T0(t)之差(Tn(p)-T0(t))、从传感器接触检测部位的t时刻开始的第n分钟温度上升斜率Fn(p)(n≥5)与t时刻对应的个人本底体温变化斜率F0(t)之差(Fn(p)-F0(t))。
优选地,所述步骤三中最接近的参数是指准确匹配的参数比例超过80%或者准确匹配的参数比例超过60%,且基本匹配的参数比例超过30%,其中准确匹配是指两个对比参数之间相对误差的绝对值小于等于10%;基本匹配是指两个对比参数之间相对误差的绝对值大于10%,但小于20%。
与现有技术相比,本发明的特点和有益效果为:
(1)本发明通过建立肌体产热-散热模型,设计模拟实验,建立通用特征参数数据库;对受试者个人的本底体温和体温变化特征参数进行测量标定,建立适合受试者个人的个人本底体温数据库和个人特征参数数据库。然后追踪测量受试者体温的动态变化规律,提取受试者当前特征参数以及当前本底体温变化斜率,根据当前环境和体温档次,在个人特征参数数据库中查找对应的特征参数群,用当前特征参数与特征参数群中的参数进行对比匹配,最接近的参数所对应的葡萄糖浓度即为受试者血糖增量。最后将受试者血糖增量与空腹血糖相加,得到受试者当前血糖。这是一种完全无创的检测方法。在标定过程完成之后,可以长期进行无创的血糖测量,不需再次标定。
(2)采用本发明进行血糖检测能够有效减小或消除体温波动、身体状况、生理周期、环境条件和药物影响等传统代谢热方法的干扰因素,提高血糖检测的准确性。
(3)本发明操作简单,不需耗材。设备省电,成本低。
附图说明
图1为肌体产热-散热模型的结构示意图。
图2为5种葡萄糖浓度体液的温度随时间变化的时域图。
图3为5种不同浓度体液温度上升的斜率曲线图。
图4是某受试者个人本底体温随时间变化的时域图。
图5是个人本底体温变化斜率时域图。
附图标注:1-空心圆柱体、2-高分子薄膜、3-上盖、4-模拟体液、5-温度探头、6-固定板、7-温度传感器导线、8-上盖通孔。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创新特征、达成目的与功效易于明白了解,下面对本发明进一步说明。
在此记载的实施例为本发明的特定的具体实施方式,用于说明本发明的构思,均是解释性和示例性的,不应解释为对本发明实施方式及本发明范围的限制。除在此记载的实施例外,本领域技术人员还能够基于本申请权利要求书和说明书所公开的内容采用显而易见的其它技术方案,这些技术方案包括采用对在此记载的实施例的做出任何显而易见的替换和修改的技术方案。
1.体温测量
临床医学上,体温测量部位包括直肠、口腔、耳孔、腋窝和额头。前面两种部位的测量结果更接近人体深部体温,且受环境条件影响较小。
接触式体温测量是将温度探头与人体被测部位紧密接触,通过局部热传导过程,达到热平衡后的温度值即为体温值。按照测量形式可分为连续式测量和预测式测量。预测式电子体温计能够比较快地、非连续性显示被测部位的温度,其测量原理是:通过热敏探头对人体被测部位的温度数据进行采样,根据探头采样的一段温度上升曲线的特点,利用算法进行预测,预测出探头与人体被测部位达到热平衡时的稳定温度。这种预测是基于温度探头与被测部位在短时间(通常5~6分钟)内的热量传递结果,在代谢产热与人体散热保持平衡,且体温处于静态不变的状况下能够得到准确的结果。但在代谢产热与人体散热不平衡,感染发热或有药物影响的情况下,5~6分钟的测量时间远远不足以预测之后的温度变化规律。本发明涉及一种新的体温测量方式,需要将测量时间适当延长,并将传统的5~6分钟测量出的体温值用T5或T6来表示。
2.本底体温
传统代谢热法的要点是通过测量当前体温(常用手指皮肤温)来计算代谢热的高低,体温高,说明机体产热多,产热多是因为血液中的葡萄糖浓度高。所以体温就与血糖浓度有正相关关系。于是,在对环境温湿度和血流量影响做修正的基础上,通过手指温度就能估算出当前血糖值。但遗憾的是,即使不进餐,不活动,血糖基本不变的情况下,人体体温仍然处于一种周期性的动态变化之中。如果不考虑这种体温变化规律,测出的体温就不可能真正代表代谢热效应。算出的血糖值准确性就会大打折扣。
人类体温,尤其是深部温度,具有昼夜周期性变化特点。一天当中,清晨4~5点最低,黎明后开始上升,整个白天维持在较高的水平上,下午6时左右达到高峰。这种以24小时为周期,往复出现高峰、低谷的生理现象,称为体温日节律。无论生活在地球任何地区的任何人种,均存在体温日节律现象。表面上看,白天体温升高是由于活动多、代谢率高,产热增加所致。其实并非如此。整天卧床保持安静或彻夜不眠的人仍有同样的体温周期性变化。实验表明,将受试者置于无任何时间标记的地下室中长期生活,昼夜节律照样存在。不过此时昼夜周期比24小时略长一些,谓之自激周期。如令受试者返回地面,接受光照等同步因子的影响,其日节律周期又逐渐恢复到24小时,仍与地球自转保持同步。一般认为,这种节律的产生是内源性的,受昼夜节律起搏点(也称生物钟)的控制。实验表明,下丘脑的视交叉上核很可能是生物节律的控制中心。
由于进食,运动,环境条件,生理状况,药物因素等都会改变人体体温,所以本发明人将不受这些因素影响的日节律体温变化称为本底体温变化。通常意义上的基础体温是指清晨起床后空腹状况下测出的口腔体温。在这里,本底体温可理解为全天24小时中任一时刻的最低体温,而基础体温只是清晨空腹时段的本底体温。
本发明人经过长期研究,参考了多种国内外文献,对若干志愿者进行了本底体温的监测,在大量数据的基础上,提出了一种基于机体内源性激素分泌特征的本底体温波动非线性动力学模型。按照该模型,可以计算出表征人体本底体温日节律的温度-时间曲线。这种曲线在某些时间点(如11:30~12:00am、2:00~2:30、5:30~6:30pm)具有十分典型的波动起伏特征,与国外文献提供的实验结果以及国内实验结果很接近,证实了该理论模型的正确性。按照该模型,能够很好地解释发生在这些时间点附近的本底温度波动现象。
但由于生理状况的差异,每个人的本底体温曲线不可能完全一致。所以需要通过对受试者多个时间点上的体温标定过程,将通用的本底体温曲线修正为适合受试者自己的个人本底体温曲线。此外,在本发明中,还需要计算出每一时刻个人本底体温的变化率(本底体温曲线在每一时间点的斜率),具体方法见后述。
3.现实体温
现实生活中,人体体温经常会高于本底体温,而且很多时候都处于激烈变化之中。这不仅来自日节律变化(这种变化不会很激烈),更多是来自进食和运动,以及环境条件,生活活动和生理状况的改变。排除掉其他次要因素,进食是最主要的体温变化动力。其根源在于进食导致血液中葡萄糖浓度的急剧升高,葡萄糖氧化产生的代谢热在短时间内不能散发到环境之中,最终引起体温的升高。
4.现实血糖
与体温一样,现实生活中,人体血糖水平也经常处于不断变化之中。如果不考虑各次进餐后的变化,整个48小时内,血糖基本维持在一个较低的水平,也就是空腹血糖水平。但无论何时,只要进餐,血糖就会立即上升,并大约在2小时之后回复到空腹水平。不同的进餐产生的血糖升高和降低速度与幅度并不相同。比如早餐后的血糖升高和降低就比晚餐后更为迅速,血糖波动的时间也较短。紧随着每次进餐后血糖的升高,胰岛素也同样升高。随血糖下降,胰岛素也下降。但步行锻炼对血糖的即时影响很小(不排除长期锻炼后会使血糖总体水平下降)
5.肌体产热-散热的热力学模型
发明人通过仔细分析血液葡萄糖氧化产热和肌体对外散热的整个过程,提出了人体作为一个温度随时处于动态变化的热容体概念,建立了该热容体内部产热量和对外散热量之间由非平衡达到平衡,又由平衡转为非平衡的热力学模型。根据此模型,可以得出以下结论:
(1)空腹血糖是人体的最低基础血糖值,本底体温是基础血糖产热与体表散热平衡状态下的最低体温,基础血糖和本底体温之间有完整的相互对应关系。即人体呈本底体温状态时,其血糖为基础血糖(空腹血糖);反之,人体空腹血糖状态下的体温一定十分接近其本底体温。
(2)日常生活中,影响人体基础血糖稳定性的主要因素是进食以及进食(或用药)后的胰岛素水平。在排除运动,环境,生理和药物影响等因素的条件下,如果人体某一时刻体温超出或低于该时刻个人的本底体温,则表明该时刻此人的血糖相对于基础血糖有所升高或降低。体温高出本底体温是因为血糖产热多于人体散热。体温低于本底体温则是因为血糖产热少于人体散热。都属于产热-散热的非平衡状态。
(3)代谢产热主要来自血液中葡萄糖的氧化。
(4)散热条件主要包括皮肤温度、环境温度、环境湿度、皮肤湿度、环境风速和衣着条件。
(5)在非极端环境和人体通常的生理条件下,机体代谢产热和散热之间的热平衡是动态的,随时会因为进食、运动、环境变化等原因被打破。
(6)在普通环境和一般生理病理条件下,一旦热平衡被打破,机体的核心体温和皮肤温都会因代谢热的产生和散发而随之变化,并由此导致人体热容量的变化。
(7)人体热容量的变化与人体平均体温的变化成正比关系。
(8)在适中的环境条件下,计算人体平均体温变化量时,深部体温和平均皮肤温度所占的比例基本不变。
(9)在非热平衡状态下,血糖水平的升高将导致人体热容的变化和机体散热的增加,可以通过人体热容增量计算血糖水平的额外增加值。
(10)人体当前血糖值等于热平衡状态下的基础血糖值与非热平衡状态下的血糖增值之和。
6.血糖计算问题
按照上述理论模型,受试者某一时刻的血糖就是平衡状态下的基础血糖(空腹血糖)和非平衡状态下的血糖增量(增量为负值时当前血糖低于基础血糖)之和。前者容易通过有创方法测出。后者可以预先假定非平衡状态下血糖相对于基础血糖的增量与体温相对于本底体温的变化值之间呈正相关关系,然后通过标定过程确定比例系数,采用回归方程计算出受试者当前血糖。申请号为CN201110098409.8的专利就是按此思路进行,的确使得餐后血糖的测量和计算准确性得到较大提高。但该方法仍然面临以下问题:
(1)体温测量一般以探头与测量部位接触5~6分钟时测出的温度(T5或T6)为准。但餐后一段时间内,体温的波动较为剧烈,在此时间段内,温度传感探头放入口腔舌下,难以与口腔环境达到完全热平衡。即使10分钟后测出的温度值还在不断上升(常见于餐后1小时内),或者先开始上升,然后一直下降(常见于餐后1~2小时内)。如果人为规定T5或T6就是当前口腔温度,则很难保证血糖计算的准确性。而环境温度,探头初始温度,探头在口腔内的位置等都会影响测量结果。
(2)由于各种原因(如感冒发热、感染、女性生理周期、身体状况),受试者的个人本底体温曲线会发生变化。用当前体温与此时刻本底体温差值计算非平衡状态下的血糖增量,难以保证其准确性。
(3)药物对体温的影响也会造成困难。比如注射速效胰岛素后,血糖会迅速下降。因为葡萄糖氧化产热的减少,体温也会随之下降。但体温的变化会滞后于血糖的变化,所以按测出的当前体温计算出来的血糖值往往偏高。
(4)环境温度的剧烈变化会造成口腔温度的小幅波动。环境湿度的改变会使皮肤散热条件变化。环境有风时,散热会更快。所以环境条件的影响也不能忽视。
(5)某些生活习惯,如喝热茶,冷饮,淋浴也会影响体温测量的准确性。
鉴于上述问题,本发明按以下新思路来寻求非平衡状态下的血糖增量。
(1)改变将任何时刻的体温视为静态值的观念,放弃采用温度探头与测量对象达到热平衡后的温度值来计算血糖的方式。
(2)在排除运动锻炼的影响之后,某一时刻人体深部体温的动态变化规律只与该时刻的血糖代谢和散热过程相关,通过测量体温动态变化过程来计算血糖就能避免本底体温变化、药物、环境和生活习惯影响等问题。
(3)在肌体产热和散热过程的热力学模型基础上,设计一系列实验模拟,找出平衡和非平衡状态下不同浓度葡萄糖溶液代谢产热和散热过程的温度动态变化规律并提取相关参数,建立数据库。
(4)测量在当前环境条件下某一时刻人体深体温的动态变化规律,提取相关特征参数,并与模拟实验参数数据库中的参数进行对比匹配,找出对应的血糖增量,将其与有创方法得到的基础血糖相加,得到当前血糖。
在上述理论分析的基础上,本发明采取以下步骤和措施来实现受试者当前血糖的无创检测。
即使不考虑个体差异和不可控因素,我们也不可能选取所有不同血糖水平(从3.0mol/L到33.3mol/L)的糖尿病患者进行人体代谢和散热过程的测试来确定体温的动态变化规律。因此,发明者在肌体产热-散热热力学模型的基础上,设计了一系列的实验来模拟不同环境和初始温度条件下,各种葡萄糖浓度体液(包括血液)的代谢产热和散热过程。
步骤一、建立肌体产热-散热的热力学模型,设计多组模拟实验,找出在不同环境和初始温度的条件下,不同浓度的葡萄糖溶液氧化产热和散热过程的温度动态变化规律,提取其通用特征参数,建立通用特征参数数据库。
肌体产热-散热的热力学模型的设计要点包括:
(1)热容体模拟
肌体产热-散热的热力学模型将人体看作一个可以在一定时间内持续产热,同时又持续向环境散热,其温度在34.5~42.5℃范围内变化的热容体。
单位时间内,如内在产热量等于向外散热量,则该热容体达到热平衡状态,其温度保持不变。但实际人体的热平衡是动态的,随时会因为内在产热量的增减被打破。一旦热平衡被打破,就会导致热容量的改变。热容量的变化与热容体的温度变化成正比关系。在非热平衡状态下,由于热容体温度的增减会导致对外散热的增减,从而反向促使热容量的回归,最终回到热平衡状态。所以该热容体始终处于从热平衡到非平衡,再回到热平衡的动态过程之中。按照热力学理论,热平衡态总是处于最低能量状态,所以当热容体的热容和温度都处于允许的最低值时,热平衡态最容易实现。
于是,本发明根据人体Seagrave传热学模型,用具有三个层次(即核心、肌内和皮肤)的圆柱体容器来模拟计算从核心到皮肤的传热过程。用传热性能相近的容器设计来模拟组织传热和皮肤的散热,用容器中的溶液模拟人体体液,用溶液中加入的葡萄糖和盐来模拟体液的成分,用整个容器加热到人体体温范围的方法来模拟人体当前体温,用在模拟体液中加入葡萄糖氧化酶来模拟葡萄糖的氧化产热过程,用将容器放置于环境模拟箱中来模拟容器向外散热的环境条件,用特制的温度传感探头在一定初始条件下放入容器中来模拟口腔温度的测量。
(2)模拟热容体的形状尺寸
物体的比表面积是指单位体积的表面积大小。比表面积越大,与外环境接触面积就越大,物体内部的热量就越容易散发出去。本发明采用圆柱体容器来模拟人体的前提条件是:必须保证容器比表面积与人体比表面积接近,以实现相似的产热和散热条件。
根据文献资料,人体的比表面积F(1/m)可以用下列公式计算:
F=S/V=(0.0061H+0.0128W–0.1529)/(0.001015W–0.004937)(1)
其中:S是体表面积(m2),V是人体体积(m3),H是身高(cm),W是体重(Kg)
按中国男性平均身高(172cm)和平均体重(68Kg)计算,F=27.57(1/m)。按照中国女性的平均身高(158cm)和体重(55kg),计算出F=29.77(1/m)。不论瘦高,矮胖还是其他人种,人类的比表面积大致都在25-35(1/m)的范围。
一个高为h,底面半径为R的圆柱体,其比表面积f是:
f=s/v=[2πR(R+h)]/(πR2h)=2(R+h)/(Rh)(2)
如果h=0.2m,R=0.1m,计算出f=30(1/m),接近于中国人体比表面积。所以本发明采用这种形状和尺寸的充满葡萄糖溶液的圆柱体容器来模拟,能够保证具有与中国人人体相似的向外散热条件。
而容器壁的厚度根据人体传热模型,确定为外形半径的1/5左右,一般在1/8~1/3范围。采用不透明高分子薄膜材料作为容器外表面的皮肤模拟,其厚度为外形半径的1/120左右,一般在1/150~1/100范围。
(3)体内传热模拟及导热材质选择
如前所述,本发明采用盛装在特制圆柱状容器中的溶液来模拟核心层,用容器壁来模拟肌内层,用粘贴在容器外壁表面的薄膜来模拟皮肤。根据热力学,相互接触的材料之间传递热量的能力用导热系数来表征。导热系数的单位是W/(m.K)。其中w是功率(瓦),m是长度(米),K是温度(开)。
根据参考文献,占人体组织30%的干皮组织导热系数为0.18W/(m.K),占人体组织70%的含水组织导热系数0.54W/(m.K)。综合来看,人体组织总体导热系数是:0.18*30%+0.54*70%=0.432W/(m.K)。
表面上看,机体组织的传热能力还不如玻璃[0.698 1.05W/(m.K)]。但活的肌体主要通过血液对流来传递热量。所以容器壁材质的导热系数不能完全采用上面的数据,而应有所放大。本发明考虑采用导热系数在1.0W/(m.K)–3.0W/(m.K)之间的材料作为容器壁材质。陶瓷[1.04W/(m.K)]和石英玻璃材料的导热系数不够高,且加工困难。为了增大容器壁的导热能力,可采用复合材料制作。如普通混凝土的导热系数可达1.28W/(m.K)。如果在普通混凝土中添加一定比例的金属或石墨粉,可将导热系数提高到2.5W/(m.K)以上。
(4)对外散热模拟
正常穿着和一般环境条件下,人体对外散热方式的比例是:辐射45%,对流30%,蒸发20%,传导5%。分别讨论如下:
1)辐射:辐射主要和皮肤温度与颜色相关。葡萄糖氧化产生的热传到容器表面粘贴的高分子薄膜后再向外辐射。所以薄膜颜色选择接近人体皮肤的棕黄色(适合亚裔人种),棕褐色(适合西裔人种),黑色(适合非裔人种)和白色(适合白种人)。
2)对流:对流包括受迫对流和自然对流。前者对应于人体吹风扇,后者对应于环境风速不为零的状态。均可以通过在环境模拟箱中设置电风扇,向容器吹风来模拟。
3)蒸发:可以在容器表面涂水来模拟皮肤出汗。
4)传导:可以在容器外表面套上一层或多层布料来模拟人体穿衣造成的接触导热。
(5)体液成分模拟
1)电解质成分:采用标准生理盐水来模拟体液中的电解质成分。
2)平衡状态下的基础血糖:
产热和散热处于平衡状态时,人体的血糖浓度最低,且稳定不变。这是因为肝脏和肌肉中贮存的糖原在空腹状态下,可以迅速分解为葡萄糖,进入血液供全身组织利用,其代谢热与身体散热平衡以维持本底体温。
实际模拟中,难以不断添加葡萄糖和葡萄糖氧化酶来实现热容体的持续产热。但因通常进食后10~15分钟左右碳水化合物才能转化为葡萄糖进入血液,而模拟测试的时间一般不超过20分钟。另一方面,热容体在这么短的时间内,向环境的散热量不会太大。温度不会下降太多。所以,本发明用葡萄糖浓度为0的生理盐水来模拟平衡状态下的基础血糖浓度(空腹血糖浓度)。在短时间内,该0浓度液体的产热和散热均为0,所以可认为处于热平衡状态。
3)非平衡状态下的血糖增量:将称量好的葡萄糖加入标准生理盐水中,配制成不同葡萄糖浓度的体液。可按一般人体血糖浓度范围,从低到高,选择若干组浓度来配制,最好让相邻两组之间保持等差浓度,比如0.0mol/L、0.5mol/L、1.0mol/L、1.5mol/L、2.0mol/L、2.5mol/L、3.0mol/L、3.5mol/L、4.0mol/L……33.5/mol/L。由于基础血糖浓度预设为0,上述配置的葡萄糖浓度就等效于血糖浓度增量,即高出基础血糖的那部分血糖值。
(6)人体体温模拟
热容体需要预热到接近人体体温后才能开始氧化产热和散热的模拟。如前所述,这里的体温是指传统测量方法中的第5-6分钟测量值,即T5或T6。由于不可能对所有体温进行模拟,本发明将人体体温分为三个档次,每一档次用一个体温值来代表。
1)查找通用本底体温曲线数据,找出最低本底体温为34.75℃。
2)依据临床医学,将深部体温等于和低于38.00℃的体温波动定义为正常体温波动。
3)深部体温超过38.00℃定义为发热。人体处于发热状况时,不进行血糖检测。
在34.75℃-38.00℃之间设置3个人体体温档次范围,即
第一档:(≥34.75℃,<35.75℃),
第二档:(≥35.75℃,<36.75℃),
第三档:(≥36.75℃,<38.00℃)。
由于模拟实验用的加热箱和环境模拟箱的温度控制精度很难达到0.01℃,所以用35.2℃,36.2℃和37.2℃分别代表上述三个体温档次的热容体温度来进行模拟。
(7)环境条件模拟
1)采用体积足够大的环境模拟箱(温度可控范围从-10.0℃到50.0℃,湿度可调范围从20%到90%)。在模拟箱中设置转速可控的电风扇,使得风速最高能达到2m/s。将待测热容体放入该箱体中来模拟环境条件的影响。
2)难以对所有环境条件进行模拟,所以分为若干代表性的组别来分别进行:
其中每一组采用一个代表性参数组合用于热容体模拟实验中环境参数的设置。
3)体表出汗模拟:对应于气温很高,无风,大汗淋漓的极端条件。可采用热容体表面喷水后放入环境模拟箱来模拟。通常环境情况下不需进行此项模拟。
4)穿衣状态模拟:对应于不顾环境温度异常穿衣的情况。可采用在热容体表面包覆一层或多层布料后,放入环境模拟箱中来模拟。一般不需进行此项模拟。
(8)葡萄糖代谢模拟
本发明采用在上述模拟热容体中加入葡萄糖氧化酶的方式,让模拟体液中的葡萄糖氧化产热来模拟人体进食后葡萄糖的代谢产热过程。葡萄糖氧化酶催化反应机理如下:
葡萄糖氧化酶辅助
β-D-葡萄糖+O2------------------D-葡萄糖酸-1,5-内酯+H2O2
催化反应生成的过氧化氢可以引起次级氧化反应,在次级反应中,过氧化氢氧化蛋白质中半胱氨酸残基生成胱氨酸,将巯基转化为二硫键。反应式如下:
2(C3H6NO2SH)+H2O2-----------------C6H12N2O4S2+2H2O
半胱氨酸胱氨酸
将葡萄糖和葡萄糖氧化酶加入热容体之中,搅拌后静置。反应产生的热量使得热容体模拟的温度迅速升高,热量通过模拟体液,管壁和表面薄膜向外发散。
(9)测试条件模拟
1)为了模拟温度探头进入口腔测量的过程,规定探头必须经过预热保温,使得任何环境条件下,探头进入口腔之前的温度只比该检测时刻的本底体温低一个特定的数值,比如1℃。
2)规定从取出探头到插入模拟体液中的时间在5~10s范围,以此模拟受试者取出预热探头后放入口腔舌下所需的操作时间。
3)要求插入模拟体液的温度探头尽量位于体液的中心,不能接触容器的四壁,以模拟探头在口腔舌下的测量位置。
(10)测量设备要求
1)采用检测精度不低于0.01℃的温度传感探头以及与温度探头配套的温度记录仪器。
2)采用容积足够大,环境参数可调范围合适(温度:-10.0℃到50.0℃,湿度:20%到80%,风速:0~2m/s)的环境模拟箱。
3)采用容积和功率足够大的加热保温箱,要求加热温度可在20.0℃~40.0℃之间调整。
4)采用探头预热器,其预热温度可调范围是:30.0℃~40.0℃。
如图1所示,肌体产热-散热的热力学模型为模拟热容体,包括底部密封、顶部敞口的空心圆柱体(1),空心圆柱体(1)的内壁高度低于外壁高度,所述空心圆柱体(1)的外壁上粘贴有高分子薄膜(2),该肌体产热-散热的热力学模型还包括上盖(3)、模拟体液(4)、温度探头(5)、固定板(6)和温度传感器导线(7)。上盖(3)盖设在空心圆柱体(1)的敞口处,,所述上盖(3)沿中轴线开设有上盖通孔(8)。模拟体液(4)设置在空心圆柱体(1)的空腔中。温度探头(5)穿过上盖通孔(8)并插入模拟体液(4)中。温度传感器导线(7)的一端与温度探头(5)的顶端连接。
所述模拟实验包括以下步骤:
(1)、制作模拟热容体。
(2)、配制模拟体液(4),将模拟体液(4)注入空心圆柱体(1)的空腔中,盖上上盖(3),在选定一个体温档次作为模拟热容体的预设温度,将模拟热容体放入保温箱中,使模拟热容体的内部温度达到模拟热容体的预设温度并保温。体温档次为三组,第一档的体温为大于等于34.75℃且小于35.75℃,第二档的体温为大于等于35.75℃且小于36.75℃,第三档的体温为大于等于36.75℃且小于38℃。
(3)、将温度探头(5)与温度记录仪连接,将温度探头(5)加热到探头预热温度并保温。
(4)、在环境条件参数组中选择一组代表性参数组合作为热容体模拟实验的环境参数,将该代表性参数组合输入到环境模拟箱中,环境模拟箱达到预设环境条件。所述环境条件参数组以及代表性参数组合见表1。
表1.环境条件参数组、代表性参数组合
其中,每一组采用一个代表性参数组合用于热容体模拟实验中环境参数的设置。
(5)、按一般人体血糖浓度范围,从低到高,选择若干组浓度来配制,并让相邻两组之间保持等差浓度,比如0.0mol/L,0.5mol/L,1.0mol/L,1.5mol/L,2.0mol/L,2.5mol/L……,33.5/mol/L。由于基础血糖浓度预设为0,上述配置的葡萄糖浓度就等效于血糖浓度增量,即高出基础血糖的那部分血糖值。
根据模拟体液的重量和其中的葡萄糖浓度,计算该体液所含葡萄糖的重量或克分子数。称量葡萄糖氧化酶,将称量好的葡萄糖氧化酶迅速加入到模拟体液(4)中,盖好上盖(3);
(6)、将预热好的温度探头(5)迅速插入模拟体液(4)中;
(7)、将模拟热容体放入到预先达到环境条件的环境模拟箱中;
(8)、温度记录仪实时记录模拟体液(4)的温度变化,记录的温度数据存档待分析;
(9)、重复上述步骤二~步骤八,分别完成另外两个体温档次的热容体模拟实验;
(10)、重复上述步骤二~步骤八,完成三个体温档次下所有血糖浓度增量的模拟实验、完成三个体温档次下所有血糖浓度增量在所有代表性环境条件下的模拟实验。
通用特征参数包括但不限于:
(1)葡萄糖浓度为p的体液,从传感器接触体液开始检测后第n分钟的温度Tn(p)(n≥7)与基础浓度体液温度T6j的差(Tn(p)-T6j),一共有14个特征参数。
(2)葡萄糖浓度为p的体液,从传感器接触体液开始检测后第n分钟的温度上升斜率Fn(p),(n=5,6,7…20)与基础浓度体液上升斜率F6j的差(Fn(p)-F6j),一共16个特征参数。
此外,也可考虑其他辅助特征参数,比如:葡萄糖浓度为p的体液,开始检测后的第a分钟到第b分钟之间的温度上升斜率Fab(p),(a<b),以及开始检测后第k分钟之前的温度上升最大斜率Fkmax(p)等。
建立通用特征参数数据库包括以下步骤:
(1)、采用线性插值法,将模拟实验获得的有限个葡萄糖浓度下的通用特征参数扩展到全部浓度范围。比如,基础葡萄糖浓度的F10(0)=0,而5.56mol/L浓度的F10(5.56)=0.25(1000-1x℃/s).假定从0mol/L到5.56mol/L之间的F10呈线性分布,即该范围内任一浓度q对应的F10(q)按下面公式计算:
F10(q)=q*F10(5.56)/5.56(3)
再比如,11.11mol/L浓度的F15(11.11)=0.33(1000-1x℃/s),22.22mol/L浓度的F15(22.22)=0.5(1000-1x℃/s),假定从11.11mol/L到22.22mol/L之间的F15呈线性分布,即该范围内任一浓度r对应的F15(r)按下面公式计算:
F15(r)=F15(11.11)+(r-11.11)*(F15(22.22)-F15(11.11))/(22.22-11.11) (4)
(2)、采用同样的方法,对N种体温档次,M种葡萄糖浓度增量和S种环境条件参数组合的模拟实验数据进行线性插值处理,得到全部葡萄糖浓度对应的通用特征参数。这些特征参数是按照上述模型在给定条件下模拟出来的,具有普适性,称为通用特征参数。通用特征参数如欲用于具体的个人,还需通过后续的标定过程将其个性化修正后才行。
(3)、按照热容体模拟实验的体温档次、葡萄糖浓度增量、环境条件组别,建立按三变量分类的通用特征参数数据库,以方便后续个性化处理时的查找。
步骤二、对受试者个人的本底体温和体温变化特征参数进行测量标定,用测量标定的个人本底体温修正现有的通用本底体温日节律的温度-时间曲线,建立适合受试者个人的个人本底体温数据库;用测量标定的体温变化特征参数修正步骤一中模拟实验得到的通用特征参数,建立适合受试者个人的个人特征参数数据库。
建立个人本底体温数据库包括以下步骤:
(1)、选取多个接近空腹状态的时间段(比如清晨起床后,午餐前,晚餐前和半夜等)来测量受试者个人的体温。用测出的体温替代原通用本底体温曲线上相应时刻的通用本底体温值。
(2)、用插值法计算出通用本底体温曲线上相邻两个修改时间点之间所有未修的时间点的体温值,用其替代原通用本底体温曲线上的通用本底体温值。
(3)、重复步骤(2),将通用本底体温曲线上的所有通用本底体温修改为适合受试者个人的个人本底体温,以此建立适合受试者个人的个人本底体温数据库。根据个人本底体温日节律曲线,计算出全天任一时刻t的本底体温变化速率F0(t),存入个人本底体温数据库。
建立个人特征参数数据库包括以下步骤:
(1)、选择标定时间。测量并记录受试者口腔温度的变化并提取个人特征参数。个人特征参数包括但不限于从t时刻开始检测后的第6分钟温度T6(t)、从t时刻开始检测后的第n分钟温度Tn(p)(n≥7)与t检测时刻对应的个人本底体温T0(t)之差(Tn(p)-T0(t))、从t时刻开始检测后的第n分钟温度上升斜率Fn(p)(n≥5)与t检测时刻对应的个人本底体温变化斜率F0(t)之差(Fn(p)-F0(t))、辅助特征性参数Fab(p)或Fkmax(p)。
(2)、采用有创方法测量受试者的空腹血糖值和当前血糖值,监测并记录环境参数值。
(3)、利用步骤(1)和步骤(2)获取的个人特征参数、环境参数、空腹血糖值和当前血糖值找出通用特征参数数据库中对应的通用特征参数,并用标定得到的个人特征参数替代通用特征参数数据库中对应的通用特征参数。
(4)、重复步骤(1)至步骤(3),将通用特征参数数据库中所有标定时间的通用特征参数修正为适合受试者个人的个人特征参数。
(5)、采用线性插值法,将通用特征数据库改造为适合于受试者个人的个人特征参数数据库。
步骤三、追踪测量受试者体温的动态变化规律,提取受试者当前特征参数以及当前本底体温变化斜率,根据当前环境和体温档次,在个人特征参数数据库中查找对应的特征参数群,用当前特征参数与特征参数群中的参数进行对比匹配,最接近的参数所对应的葡萄糖浓度即为受试者血糖增量。最接近的参数是指准确匹配的参数比例超过80%或者准确匹配的参数比例超过60%,且基本匹配的参数比例超过30%,其中准确匹配是指两个对比参数之间相对误差的绝对值小于等于10%;基本匹配是指两个对比参数之间相对误差的绝对值大于10%,但小于20%。
步骤四:将受试者血糖增量与空腹血糖相加,得到受试者当前血糖。
实施例一
本实施例的肌体产热-散热模型的结构如图1所示。肌体产热-散热模型包括底部密封、顶部敞口的空心圆柱体(1),空心圆柱体(1)模拟人体热容体。空心圆柱体(1)的内壁高度低于外壁高度,所述空心圆柱体(1)的外壁上粘贴有高分子薄膜(2),该模型还包括上盖(3)、模拟体液(4)、温度探头(5)、固定板(6)和温度传感器导线(7)。上盖(3)盖设在空心圆柱体(1)的敞口处,所述上盖(3)沿中轴线开设有上盖通孔(8)。模拟体液(4)设置在空心圆柱体(1)的空腔中。固定板(6)套设在温度探头(5)的顶部,固定板(6)的直径比上盖通孔(8)稍大,用以保证温度探头(5)的头部位于模拟体液(4)的中心位置。温度探头(5)穿过上盖通孔(8)并插入模拟体液(4)中。温度传感器导线(7)的一端与温度探头(5)的顶端连接。
空心圆柱体(1)外壁高为0.2m,外径为0.1m。空心圆柱体(1)的内壁高为0.18m,内径为0.08m。空心圆柱体(1)和上盖(3)均采用与人体组织传热性质接近的高分子材料制成。空心圆柱体(1)的外壁上粘贴有高分子薄膜(2),高分子薄膜(2)的颜色接近人皮肤颜色,高分子薄膜(2)的厚度为0.00083m,注意不能在高分子薄膜(2)与空心圆柱体(1)的外表面之间留有气泡,以防止对热量传导形成阻碍。
肌体产热-散热模型的模拟实验的具体操作如下:
配制模拟体液(4)之前,保证实验室的环境温度不高于通用本底体温的温度,一般本底体温都在35℃以上,所以实验室温度最好在30℃以下。模拟体液的配制步骤如下:
1)预备临床上常用的渗透压与人体血浆相等的生理盐水(标准浓度0.90%)。
2)预备纯度不低于99%的葡萄糖浆(或葡萄糖粉)。
3)量取一定体积的生理盐水后,注满灭菌容器中。
4)按照前述模拟体液的各预定浓度以及模拟热容体的容量,计算好体液量和葡萄糖量之后,采用天枰称量,然后将葡萄糖浆加入盛放生理盐水的容器中,搅拌后静置在实验室环境温度下待用。
5)如前所述,未加葡萄糖的生理盐水代表平衡状态下的模拟体液,假定其血糖浓度为最低浓度,即空腹血糖浓度。
将模拟热容体进行预热,预热步骤如下:
1)从35.2℃,36.2℃和37.2℃三个体温档次中选择一个(比如36.2℃)作为热容体预热温度。
2)按前述方法配制某一葡萄糖浓度增量的模拟体液,比如0.5mol/L,将模拟体液注入前述步骤中已经制作好的模拟热容体中,加盖。
3)让备好的加热保温箱通电开机,将模拟热容体放入箱中。
4)调整加热温度到36.2℃,达到该温度后,保温一段时间,让热容体内部温度充分均匀。
将温度探头(5)预热,预热步骤如下:
1)在前述选择的模拟体温(36.2℃)基础上,减掉一个差值(如1.0℃)即为探头预热温度(35.2℃)。
2)将温度探头(5)与温度记录仪连接,将温度探头(5)放入探头预热器中,加热到预热温度后保温。
选择某一组别的代表性的环境参数组合,如第六组的代表性参数组合:22.5℃,50%,0m/s。向环境模拟箱输入上述环境参数,将环境模拟箱开机,提前达到预定环境条件。
将温度探头(5)打开,实时记录温度探头预热过程中的温度变化。
称量所需葡萄糖氧化酶,从加热保温箱中取出已经预热好的模拟热容体,打开盖子,迅速将称量好的葡萄糖氧化酶倒入模拟体液中,加盖。从预热器中取出已经预热好的温度探头(5),迅速插入模拟体液(4)中。将整个模拟热容体连带温度探头(5)一起放入预先达到环境条件的环境模拟箱内。上述操作最好在1分钟完成,以减小热容体和探头在操作过程中温度变化的影响。
温度记录仪实时记录模拟体液的温度变化。排除偶然因素(如探头碰环境模拟箱外壁)引起的温度波动。模拟热容体放入环境模拟箱足够时间(如20min)之后,停止记录温度数据。记录的温度数据存档待分析。至此完成36.2℃这个体温档次的热容体模拟实验。
同样按照上述操作方法,分别完成另外两个体温档次的热容体模拟实验。
同样按照上述操作方法,完成三个体温档次下所有血糖浓度增量的模拟实验。
同样按照上述操作方法,完成三个体温档次下,所有血糖浓度增量在所有代表性环境条件下的模拟实验。
假定需要模拟N个体温档次,M种血糖浓度增量(包括0增量),S种环境条件组合,则总的实验模拟次数为N*M*S。如前例所述,取N=3,M=31,S=10,则需要进行930次模拟测试。得到930组热容体模拟数据。从中可提取出930组特征参数。
实施例二
根据上述模拟实验结果,模拟热容体温度变化与葡萄糖浓度的关系,可采用温度动态变化的特征参数来表征。表2为一组实测数据。其中热容体预热的模拟体温是36.2℃。探头预热温度是35.2℃。环境条件是:22.5℃,50%,0m/s。选择了5种葡萄糖浓度。从热容体放入环境模拟箱后开始测量记录模拟体液的温度变化,每分钟记录一次,30分钟后完成测试。
表2.热容体温度与葡萄糖浓度的关系
基于表2,可以绘出5种葡萄糖浓度体液的温度随时间变化的时域图(图2)。
从图2中可以看出:
1)不同葡萄糖浓度体液氧化之后的温度在开始阶段(0~6分钟)差别并不大,但从第7分钟之后,温度的差异开始拉开,葡萄糖浓度越高,温度上升越快。如果选择温度值来区别葡萄糖浓度,大约在第10~15分钟之后温度的差别才足够大。
2)根据本发明提出的理论,基础葡萄糖浓度(以0浓度表征)体液在第6分钟的温度值T6就是受试者某测量时刻对应的本底体温。从图中可以看出,基础浓度体液在6分钟以后的温度不像其它浓度的体液温度那样,几乎已经不再增长,于是可用它作为其他浓度体液温度变化的参照温度,用T6j来表示。所以某浓度体液在第n分钟的温度Tn和参照温度T6j的差(Tn-T6j)就与体液浓度呈正相关关系。
3)但用温度值来区别葡萄糖浓度的局限是:一旦初始体温出现波动,以后的温度曲线都会随之变化。(Tn~T6j)的波动是真正由葡萄糖浓度的不同所致,还是因感染,低烧或生理周期所造成,就难以判断。
为此,本发明对上述5种不同浓度体液温度上升的斜率进行分析,得到图3所示曲线图。
从图3可以看出:
1)不同葡萄糖浓度体液在氧化之后的温度变化速率有很大区别。从第6~7分钟之后开始拉开距离,葡萄糖浓度越高,温度上升速率越大。而基础葡萄糖浓度(以0浓度表征)的速率在第6分钟后很快趋于0。
2)不同浓度体液温度上升斜率的差异在初期第1-2分钟较大.但这些差异受初始温度影响很大。
3)在第8~20分钟期间,不同浓度体液温度上升斜率的差异很明显。即使初始温度有所波动,但在8~9分钟之后,对斜率的影响会很快减弱。所以采用该时间段内的温度上升斜率来表征不同葡萄糖浓度是合理的。
4)而在大约20分钟之后,不同浓度体液温度上升斜率的差异开始减少,30分钟之后差异近于0,所以模拟实验没有必要超过30分钟,20分钟已足够找到它们间的差异。
本发明从实验数据中提取以下主要特征参数来表征葡萄糖浓度的差异:
1)葡萄糖浓度为p的体液,在开始检测后的第n分钟温度Tn(p)(n=7,8,9…..20)
与基础浓度体液温度T6j的差(Tn(p)-T6j),一共有14个特征参数。
2)葡萄糖浓度为p的体液,开始检测后的第n分钟温度上升的斜率Fn(p),(n
=5,6,7…..20)与基础浓度体液上升斜率F6j的差(Fn(p)-F6j),一共有16个特征参数。
此外,也可考虑其他辅助特征参数,比如:葡萄糖浓度为p的体液,开始检测后的第a分钟到第b分钟之间的温度上升斜率Fab(p),(a<b),以及开始检测后第k分钟之前的温度上升最大斜率Fkmax(p)等。
建立通用特征参数数据库,具体操作为:
1)采用线性插值法,将前面获得的有限葡萄糖浓度下的特征参数扩展到全部浓度范围。比如,基础葡萄糖浓度的F10(0)=0,而5.56mol/L浓度的F10(5.56)=0.25(1000-1x℃/s).假定从0mol/L到5.56mol/L之间的F10呈线性分布,即该范围内任一浓度q对应的F10(q)按下面公式计算:
F10(q)=q*F10(5.56)/5.56(3)
再比如,11.11mol/L浓度的F15(11.11)=0.33(1000-1x℃/s),22.22mol/L浓度的F15(22.22)=0.5(1000-1x℃/s),假定从11.11mol/L到22.22mol/L之间的F15呈线性分布,即该范围内任一浓度r对应的F15(r)按下面公式计算:
F15(r)=F15(11.11)+(r-11.11)*(F15(22.22)-F15(11.11))/(22.22-11.11)(4)
2)采用同样方法,对N种体温档次,M种葡萄糖浓度增量和S种环境条件组合下的模拟实验数据进行同样的处理,得到全部葡萄糖浓度对应的特征参数。这些特征参数是按照上述模型在给定条件下模拟出来的,具有普适性,称为通用特征参数。通用特征参数如欲用于具体的个人,还需通过后续的标定过程将其个性化修正后才行。
3)按照热容体模拟体温档次,葡萄糖浓度增量和环境条件组别,建立按三变量分类的通用特征参数数据库,以方便后续个性化处理时的查找。
只有通过受试者体温的具体测量,才能将通用的本底体温修正为适合受试者的个人本底体温。对个人本底体温曲线进行标定,建立个人本底体温日节律曲线数据库,具体操作为:
1)根据机体内源性激素分泌特征的本底体温动力学模型,计算出人体通用本底体温日节律曲线。
2)将通用本底体温日节律曲线存入仪器。根据仪器的时钟精度,确定时间坐标的最小单位(比如分)。按此曲线提供的数据,可以得到一天内任一分钟,人体通用本底体温的数值。
3)要求仪器受试者准确测试自己在多个空腹状态时间点(比如三餐前,就寝前或上一次进餐4小时以后的任何时刻)的体温。用测出的体温替代原通用本底体温曲线上相应时刻的本底体温值。
4)用数学上常用的插值法(如拉格朗日插值公式)计算出通用本底体温曲线上两个相邻修改时间点之间未经修改的所有时间点体温值,用其替代原曲线上的本底体温值,得到适合受检者个人的本底体温日节律曲线(简称个人本底体温曲线)。
5)将个人本底体温曲线上每一分钟对应的本底体温数据存入仪器数据库。
6)采用无创法获取空腹血糖值,以后每检测一次空腹血糖,都会得到一个检测时刻的本底体温值,用此值替代原个人本底体温曲线上对应时刻的体温值。用前述插值法进一步修改该曲线,不断重复该过程,使之越来越接近受试者本人的内在体温变化规律。图4是按上述方法得到的某受试者个人本底体温随时间变化的时域图。
7)计算出个人本底体温曲线上每一时刻的温度变化斜率(也称温度变化率)。图5是根据图4曲线计算出的个人本底体温变化斜率时域图,其斜率单位是10-3x℃/s。
同样,前述通用特征参数还需经过个性化处理后才能适合于具体的受试者。而个性化处理需要准确测量个人参数,该测量过程就是个人特征参数得标定过程。
选择标定时间,可选择血糖相对稳定和剧烈变化的不同时间段来进行。比如:早餐进餐开始时间是7:00am,可在之前安排一次空腹状态下的标定。再在餐后两小时内(7:00am~9:00am)多安排几次标定时间,如7:20am,7:40am,8:00am,8:20am,8:40am以及9:00am。在该时间段内。血糖迅速上升之后又逐渐下降,更容易凸显不同血糖水平下的体温变化特征,有利于对通用特征参数数据库的修正。
对受试者个人体温进行追踪测量,要求采用与前述热容体模拟测试中性能相同的温度探头,预热到比测量时刻对应的个人本底体温低一定值(如1℃)的温度。将预热后的探头放入口腔舌下。
用温度记录仪实时记录温度的变化数据并存档。测量时间不低于20分钟。
体温测量的同时,获取受试者的血糖值。可以采用有创方法(静脉血清或毛细全血)测量空腹血糖,体温测量的同时,采用有创方法测量当前血糖。
对环境参数进行测量。测量当前环境温度、湿度和风速。
完成足够次数的标定之后,可以着手建立个人特征参数数据库,其步骤如下:
1)提取个人参数
从个人特征参数标定过程得到的数据中提取下列参数:
①空腹血糖(需要提前在早餐前测出)
②当前血糖(在选择的标定时刻测出)
③当前血糖和空腹血糖差值p(对应于热容体模拟实验中的葡萄糖浓度增量)
④体温变化特征参数:
从时刻t开始检测后的第6分钟温度:T6(t);
从时刻t开始检测后的第n分钟温度Tn(p)(n=7,8,9…..20)与该检测时刻t对应的个人本底体温T0(t)之差:(Tn(p)-T0(t)),一共有14个参数;
从时刻t开始检测后的第n分钟温度上升斜率Fn(p)(n=5,6,7……..20)与该检测时刻t对应的个人本底体温变化斜率F0(t)之差:(Fn(p)-F0(t)),一共有16个参数;
如前所述的辅助性特征参数,如Fab(p)或Fkmax(p)。
2)提取环境参数
查找环境参数记录数据,提取各标定时刻的环境参数,根据标定时刻的环境参数,确定为第几组环境参数。比如23.3℃,60%,0.2m/s可归类为第六组。
3)根据T6(t)确定受试者在检测时刻t的体温所在档次。比如T6(t)=36.5℃,则受试者此时体温属于第二档(35.75℃--36.75℃)。
4)再根据确定的环境参数的组别以及模拟体温档次两个变量,从通用特征参数数据库中,找出对应的热容体模拟测试数据组。该数据组合中包含有从0到33.5mol/L所有葡萄糖浓度的模拟体液氧化产热后温度变化的特征参数群。
5)用当前血糖减去空腹血糖得到的血糖增量p(如果当前血糖就是空腹血糖,则p=0),在上述特征参数群中找出该血糖增量对应的特征参数:(Tn(p)-T6j)和(Fn(p)-F6j)。
6)用个人标定得到的特征参数(Tn(p)-T0(t))替代(Tn(p)-T6j),用(Fn(p)-F0(t))替代(Fn(p)-F6j)。
7)同上述3)-5)同样的步骤,完成全天所有标定时刻的特征参数替换。
8)用前述建立通用特征参数数据库同样的线性插值方法,将特征参数的修改扩展到其它葡萄糖浓度,其它体温档次以及其它环境条件组合,获得适合于受试者自身的个人特征参数数据库。
标定的次数越多,血糖变化的范围越宽,通用特征参数被个人特征参数替代的越多,插值法得到的个人特征参数数据库就越接近真实的个体情况。随着今后血糖测量次数的增加,不断重复上述过程,就能逐渐完善个人特征参数数据库。
9)环境参数影响的修正
上述个人特征参数标定过程中,环境条件不能自主选择,也不可能等待不同环境参数组的条件得到完全满足时才去标定。考虑到环境参数中,环境温度的影响最大,湿度影响很小,有风的情况也较少见。所以为了将当前测试环境条件下得到的特征参数推广到其他环境条件,可以用模拟实验中不同环境温度下特征参数的差值来按比例修正。比如在环境温度23.5℃,环境湿度50%,风速0m/s(属第六组)的情况下,标定得到的T6(t)=36.5℃。在热容体模拟实验中,第四组环境条件下测出的T6(t)比第六组平均约低0.01℃。所以将个人特征参数数据库中第四组对应的温度参数向下修正0.01℃,即可基本消除环境因素的影响。但在有风和无风对比的情况下,最好选择通过标定过程来修正。
通过标定过程建立了个人本底体温数据库和个人特征参数数据库之后,就可以随时进行无创血糖的测量,步骤如下:
1)根据血糖检测时间点,从个人本底体温数据库中找出该时刻对应的本底体温值,将温度探头预热到比该本底体温低一特定值(如1℃)的某一温度。
2)将预热后的探头放入口腔舌下,等待一段时间。
3)同时用环境参数传感器测量环境条件。
4)根据获得的T6(t)和环境条件组别两个变量找到个人特征参数数据库中对应的特征参数群,用当前测量得到的特征参数(Tn(p)-T0(t))和(Fn(p)-F0(t))与参数群中的参数一一对比,最为接近的那一组参数所对应的血糖增量值p就是当前受试者的血糖增量。
5)所谓最接近的参数是指:如果两个对比参数之间相对误差的绝对值J的范围是(0%≤J≤10%),称为准确匹配。如果两个对比参数之间相对误差的绝对值J的范围是(10%<J≤20%),称为基本匹配。如果两个对比参数之间相对误差的绝对值J>20%,称为不匹配。所有对比的参数中,如果准确匹配的参数比例超过80%、或者准确匹配的参数比例超过60%,基本匹配的参数比例超过30%,认为已经匹配上,可以确定对应的血糖增量。否则不能确定。需要找另一组参数再次进行匹配。一般情况下,参与匹配的参数越多,计算量越大,但也越容易达到上述匹配标准。
受试者当前血糖等于空腹血糖与当前血糖增量之和。如果对比得到的血糖增量为0,且T6(t)等于或接近受试者此时刻的本底体温,则受试者当前血糖等于空腹血糖。
实例如下:某受试者(男,55岁,2型糖尿病患者)通过标定过程,建立了个人本底体温数据库和个人特征参数数据库。早餐后空腹血糖7.5mol/L。餐后2小时血糖在13.0-15.0mol/L范围。该受试者某日中午13:35采用温度探头测量血糖。查此时刻个人本底体温是36.43℃,于是将探头预热到36.3℃后放入口腔,温度记录仪开始记录,20分钟后停止。
血糖计算步骤如下:
1)提取特征参数
从记录的口腔温度测量数据中提取以下特征参数:
T10(p)=36.51℃,T0(13:30)=36.43℃,
T10(p)-T0(13:30)=0.08℃,
F10(p)=0.1667X1000-1(℃/s),F0(13:30)=0.0222X1000-1(℃/s),
F10(p)-F0(13:30)=0.1445X1000-1(℃/s),
T15(p)=36.55℃,T15(p)-T0(13:30)=0.12℃,
F15(p)=0.25X1000-1(℃/s),F15(p)-F0(13:30)=0.2278X1000-1(℃/s)。
2)体温档次归类
根据测量得到的T6(t)=36.4℃,按前述三档分类法,属于第二档体温。
3)环境参数归类
测量时的环境温度是23.0℃,相对湿度65%,风速为0。所以归入第六组环境条件。
4)查找对应特征参数
查阅个人特征参数数据库中,与第二档体温和第六组环境组对应的特征参数群,发现T10(p)-T0(13:30)=0.08℃,F10(p)-F0(13:30)=0.1445X1000-1(℃/s)以及F15(p)-F0(13:30)=0.2278X1000-1(℃/s)。
最为接近的特征参数组合是:T10(5.83)-T0(13:30)=0.082℃,F10(5.83)-F0(13:30)=0.1502X1000-1(℃/s)以及F15(5.83)-F0(13:30)=0.2198X1000-1(℃/s)。所有参数都属于准确匹配范围。
5)所以该检测时刻的血糖增量就是该参数组对应的葡萄糖浓度增量:5.83mol/L。
6)该检测时刻血糖是空腹血糖与血糖增量之和,即7.5mol/L+5.83mol/L=13.33mol/L。
7)采用毛细全血方式测量该时刻的血糖为13.6mol/L。两种方法测量结果的相对误差仅为1.99%。
为了自动完成上述血糖测量步骤,需要配套的检测仪器。该设备由以下主要的部件组成:检测精度不低于0.01℃的温度传感探头、探头预热器(控制精度不低于0.1℃)、环境温湿度传感器(控制精度不低于0.1℃和1%)、环境风速传感器(控制精度不低于0.1m/s)、口腔温度数模转换,滤噪,放大和记录电路、数据处理,分析和存储芯片、检测控制电路、有创血糖测量部件、有创血糖测量耗材、能显示血糖和体温测量结果的显示器、电源。
以上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种基于肌体产热-散热模型的模拟实验,其特征在于包括以下步骤:
步骤一、制作肌体产热-散热的热力学模型,该热力学模型包括底部密封、顶部敞口的空心圆柱体(1),空心圆柱体(1)的内壁高度低于外壁高度,所述空心圆柱体(1)的外壁上粘贴有高分子薄膜(2),还包括上盖(3)、模拟体液(4)、温度探头(5)和温度传感器导线(7),所述上盖(3)盖设在空心圆柱体(1)的敞口处,所述上盖(3)沿中轴线开设有上盖通孔(8);所述模拟体液(4)设置在空心圆柱体(1)的空腔中;所述温度探头(5)穿过上盖通孔(8)并插入模拟体液(4)中;所述温度传感器导线(7)的一端与温度探头(5)的顶端连接;
步骤二、配制模拟体液(4),将模拟体液(4)注入空心圆柱体(1)的空腔中,盖上上盖(3),在选定一个体温档次作为模拟热容体的预设温度,将模拟热容体放入保温箱中,使模拟热容体的内部温度达到模拟热容体的预设温度并保温;
步骤三、将温度探头(5)与温度记录仪连接,将温度探头(5)加热到探头预热温度并保温;
步骤四、在环境条件参数组中选择一组代表性参数组合作为热容体模拟实验的环境参数,将该代表性参数组合输入到环境模拟箱中,环境模拟箱达到预设环境条件;
步骤五、计算并称量葡萄糖氧化酶,将葡萄糖氧化酶迅速加入到模拟体液(4)中,盖好上盖(3);
步骤六、将预热好的温度探头(5)迅速插入模拟体液(4)中;
步骤七、将模拟热容体放入到预先达到环境条件的环境模拟箱中;
步骤八、温度记录仪实时记录模拟体液(4)的温度变化,记录的温度数据存档待分析;
步骤九、重复上述步骤二~步骤八,分别完成另外两个体温档次的热容体模拟实验;
步骤十、重复上述步骤二~步骤八,完成三个体温档次下所有血糖浓度增量的模拟实验、完成三个体温档次下所有血糖浓度增量在所有代表性环境条件下的模拟实验。
2.根据权利要求1所述的基于肌体产热-散热模型的模拟实验,其特征在于:所述步骤二中体温档次为三组,第一档的体温为大于等于34.75℃且小于35.75℃,第二档的体温为大于等于35.75℃且小于36.75℃,第三档的体温为大于等于36.75℃且小于38℃。
4.一种基于肌体产热-散热模型的无创血糖检测方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤一、建立肌体产热-散热的热力学模型,该热力学模型包括底部密封、顶部敞口的空心圆柱体(1),空心圆柱体(1)的内壁高度低于外壁高度,所述空心圆柱体(1)的外壁上粘贴有高分子薄膜(2),还包括上盖(3)、模拟体液(4)、温度探头(5)和温度传感器导线(7),所述上盖(3)盖设在空心圆柱体(1)的敞口处,所述上盖(3)沿中轴线开设有上盖通孔(8);所述模拟体液(4)设置在空心圆柱体(1)的空腔中;所述温度探头(5)穿过上盖通孔(8)并插入模拟体液(4)中;所述温度传感器导线(7)的一端与温度探头(5)的顶端连接;设计多组如权利要求1~3所述的模拟实验,找出在不同环境和初始温度的条件下,不同浓度的葡萄糖溶液氧化产热和散热过程的温度动态变化规律,提取其通用特征参数,建立通用特征参数数据库;
步骤二、对受试者个人的本底体温和体温变化特征参数进行测量标定,用测量标定的个人本底体温修正现有的通用本底体温日节律的温度-时间曲线,建立适合受试者个人的个人本底体温数据库;用测量标定的体温变化特征参数修正步骤一中模拟实验得到的通用特征参数,建立适合受试者个人的个人特征参数数据库;
步骤三、追踪测量受试者体温的动态变化规律,提取受试者当前特征参数以及当前本底体温变化斜率,根据当前环境和体温档次,在个人特征参数数据库中查找对应的特征参数群,用当前特征参数与特征参数群中的参数进行对比匹配,最接近的参数所对应的葡萄糖浓度即为受试者血糖增量;
步骤四:将受试者血糖增量与空腹血糖相加,得到受试者当前血糖。
5.根据权利要求4所述的基于肌体产热-散热模型的无创血糖检测方法,其特征在于,所述步骤一中通用特征参数包括:
(1)葡萄糖浓度为p的体液,从传感器接触体液开始检测后第n分钟的温度Tn(p)(n≥7)与基础浓度体液温度T6j的差(Tn(p)-T6j);
(2)葡萄糖浓度为p的体液,从传感器接触体液开始检测后第n分钟的温度上升斜率Fn(p),(n≥5)与基础浓度体液上升斜率F6j的差(Fn(p)-F6j)。
6.根据权利要求4所述的基于肌体产热-散热模型的无创血糖检测方法,其特征在于,所述步骤一中建立通用特征参数数据库包括以下步骤:
步骤一、采用线性插值法,将模拟实验获得的有限个葡萄糖浓度下的通用特征参数扩展到全部浓度范围;
步骤二、对N种体温档次,M种葡萄糖浓度增量和S种环境条件参数组合的模拟实验数据进行线性插值处理,得到全部葡萄糖浓度对应的通用特征参数;
步骤三、按照热容体模拟实验的体温档次、葡萄糖浓度增量、环境条件组别,建立按三变量分类的通用特征参数数据库,以方便后续个性化处理时的查找。
7.根据权利要求4所述的基于肌体产热-散热模型的无创血糖检测方法,其特征在于,所述步骤二中建立个人本底体温数据库包括以下步骤:
步骤一、选取多个接近空腹状态的时间段来测量受试者个人的体温,用测出的体温替代原通用本底体温曲线上相应时刻的通用本底体温值;
步骤二、用插值法计算出通用本底体温曲线上相邻两个修改时间点之间所有未修的时间点的体温值,用其替代原通用本底体温曲线上的通用本底体温值;
步骤三、重复步骤二,将通用本底体温曲线上的所有通用本底体温修改为适合受试者个人的个人本底体温,以此建立适合受试者个人的个人本底体温数据库。
8.根据权利要求4所述的基于肌体产热-散热模型的无创血糖检测方法,其特征在于,所述步骤二中建立个人特征参数数据库包括以下步骤:
步骤一、选择标定时间,测量并记录受试者口腔温度的变化并提取个人特征参数;
步骤二、获取受试者的空腹血糖值和当前血糖值,监测并记录环境参数值;
步骤三、利用步骤一和步骤二获取的个人特征参数、环境参数、空腹血糖值和当前血糖值找出通用特征参数数据库中对应的通用特征参数,并用标定得到的个人特征参数替代通用特征参数数据库中对应的通用特征参数;
步骤四、重复步骤一至步骤三,将通用特征参数数据库中所有标定时间的通用特征参数修正为适合受试者个人的个人特征参数;
步骤五、采用线性插值法,将通用特征数据库改造为适合于受试者个人的个人特征参数数据库。
9.根据权利要求8所述的基于肌体产热-散热模型的无创血糖检测方法,其特征在于,所述步骤一中个人特征参数包括从传感器接触检测部位的t时刻开始的第6分钟温度T6(t)、从传感器接触检测部位的t时刻开始的的第n分钟温度Tn(p)(n≥7)与t时刻对应的个人本底体温T0(t)之差(Tn(p)-T0(t))、从传感器接触检测部位的t时刻开始的第n分钟温度上升斜率Fn(p)(n≥5)与t时刻对应的个人本底体温变化斜率F0(t)之差(Fn(p)-F0(t))。
10.根据权利要求4所述的基于肌体产热-散热模型的无创血糖检测方法,其特征在于,所述步骤三中最接近的参数是指准确匹配的参数比例超过80%或者准确匹配的参数比例超过60%,且基本匹配的参数比例超过30%,其中准确匹配是指两个对比参数之间相对误差的绝对值小于等于10%;基本匹配是指两个对比参数之间相对误差的绝对值大于10%,但小于20%。
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