CN109922865A - 使用局部铜离子制剂治疗的方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了含有铜离子的局部制剂和使用这种制剂治疗身体的多个区域中的炎症、微生物和关节炎病况的方法。提供了使用局部铜离子治疗物来治疗骨关节炎的方法。还提供了使用铜离子治疗物来治疗和预防微生物感染的方法，包括预防生物膜的方法。处于其基本形式的局部治疗物包括通过使铜离子从铜金属中渗出而获得的生物相容性铜离子溶液或悬浮液。将铜离子溶液或悬浮液与多种载体组合，以形成铜离子治疗物，其包括乳膏、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、糊剂、棉塞、溶液、栓剂、身体擦拭巾、伤口敷料、皮肤药贴和缝合材料。还提供了在生物相容性溶液中从固体铜金属制备铜离子溶液或悬浮液的方法。

Description

使用局部铜离子制剂治疗的方法

相关申请的交叉引用

本申请是2016年9月14日提交的美国专利申请号15/265,570的继续申请并要求其优先权。美国专利申请号15/265,570是以下申请的部分继续申请并要求其优先权：2013年3月15日提交的美国专利号13/841,882；2013年3月15日提交的美国专利申请号13/841,992；2013年3月15日提交的美国专利申请号13/842,310；和2013年3月15日提交的美国专利申请号13/842,387。本文引用的所有专利、专利申请和公布均通过引用整体并入本文。

本公开的领域

本公开一般涉及含有铜离子的局部治疗物，以及使用这些制剂治疗身体的多种解剖学区域中的病症的方法。本公开的一些实施方案涉及含有铜离子的局部治疗物，并涉及制备这种局部治疗物的方法，其中铜离子从铜金属渗入溶液中。在某些实施方案中，本公开涉及使用这种局部制剂治疗骨关节炎的方法。在其他实施方案中，本公开涉及预防生物膜的方法。此外，该局部制剂具有抗真菌和抗病毒特性。

本公开的背景技术

骨关节炎是最常见的关节炎形式，其由软骨(软骨通常保护关节)的糜烂引起，导致疼痛、肿胀和僵硬。尽管骨关节炎影响全世界数百万人，但目前尚无法治愈。目前的治疗包括镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID)和类固醇。这些治疗物与胃肠道、心血管、血液、肝和肾损伤及免疫系统抑制等多种副作用有关。对于严重受损的关节，可能需要进行手术关节置换术。迄今为止，局部治疗物要么无效，要么与副作用有关。水杨酸盐和辣椒素对治疗骨关节炎无效，双氯芬酸钠1％凝胶(凝胶)与皮疹和流感样症状等副作用有关。因此，对于骨关节炎的有效而无显著副作用的非侵入性治疗存在未满足的医学需求。

大量的人类微生物感染是由生物膜引起的。众所周知，生物膜难以治疗，因为它们往往比其他微生物形式更不易受抗生素和宿主防御影响。口腔菌斑是生物膜的常见形式，其与心脏病发作、轻度认知障碍和痴呆等健康问题相关。许多其他医疗病况也因生物膜形成而复杂化，包括耳部感染、细菌性心内膜炎、军团病、与植入式医疗器械相关的感染、与囊性纤维化相关的肺部感染和医院获得性感染。

此外，许多各种异常的身体病况由有害病原体或微生物引起，所述有害病原体或微生物的实例包括细菌、真菌和病毒。出现在女性生殖区或影响女性生殖区的异常身体病况通常影响阴道并且通常被称为“阴道炎”。术语“阴道炎”包括由细菌、真菌和/或病毒引起的阴道感染和/或炎症。阴道炎可以延伸到女性外生殖区，即外阴，在这种情况下，其通常被称为“外阴阴道炎”。另外，影响女性生殖区的部分或者全部，即阴道、外阴和/或周围的解剖区的细菌、真菌和病毒性病况也可能会影响直肠(肛门)区的全部或部分，即直肠(肛管)和周围解剖区。在男性中，细菌、真菌和/或病毒起源的感染和/或炎症可能影响直肠区的所有或部分以及生殖区的所有或部分，即阴茎、阴囊和周围解剖区。

细菌起源的阴道炎通常称为“细菌性阴道病”。许多不同的细菌导致细菌性阴道病并且这些细菌中的一些是男性和女性的性传播疾病的原因。影响阴道和周围解剖区的性传播细菌性疾病的实例是淋病和衣原体病，其广泛出现在一般人群中。据疾病控制和预防中心(CDC)估计，仅在美国每年就有70多万人获得新的淋病感染。据CDC，在美国仅在2010年就记录了超过130万例衣原体感染。此外，还有大量的未确诊、未经治疗或未报告的淋病和衣原体感染，因为这些疾病可能无症状或只有很轻微的症状。通常情况下，淋病和衣原体病一起出现。淋病和衣原体病也可能会出现在男性和女性的口腔、咽喉和直肠(肛门)中。如果不进行治疗，淋病和衣原体病可扩散到子宫和/或输卵管并可能导致盆腔炎(PID)、不育、异位妊娠、慢性骨盆疼痛和感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的风险增加。未经治疗的淋病也可能会影响血液、关节和心脏瓣膜。淋病和衣原体病的通常的治疗方法是适当的抗生素，但历史已经证明，随着时间的推移许多细菌性疾病会发展对抗生素的耐药性。事实上，根据CDC，先前用于治疗淋病的许多抗生素已经失去了它们的效力，并且目前仅剩一种药物，即可注射的抗生素头孢曲松，证明有效地用于治疗淋病。医学界高度关注的是淋病开始耐这最后剩下的药只是时间早晚的问题。其他类型的病原体和微生物，如细菌链球菌和葡萄球菌和寄生原虫滴虫，也可能会影响阴道和周围解剖区，从而导致异常生物学病况。对于淋病，葡萄球菌感染特别成问题，因为细菌的某些菌株已变得有抗生素耐药性。阴道感染可能蔓延到子宫，造成PID，其往往是非常痛苦且严重的病况，具有潜在有害的且永久的并发症。

除了易受由细菌引起的异常身体病况的影响，阴道和周围解剖区还很容易受到由病毒和真菌引起的各种异常身体病况的影响。出现在阴道和周围解剖区或影响阴道和周围解剖区的病毒性疾病包括疱疹(I和II型)、人乳头状瘤病毒(HPV)和HIV，所有这些都是性传播的。疱疹、HPV和HIV也可在口腔、皮肤和直肠(肛门)区发现。出现在阴道或影响阴道的真菌性疾病包括酵母菌感染(特别是念珠菌)和鹅口疮。真菌也导致身体的其他部位，例如口腔(鹅口疮)、脚、皮肤和指甲的异常生物学病况。尚不能治愈疱疹和HIV。抗病毒药物可用于缓解疱疹症状和抑制疱疹病毒，使得活性感染复发得较不频繁并且持续时间较短，但这些药物都与显著的副作用有关。通常用局部药物、口服药物和/或手术去除疣来治疗HPV的感染。HPV感染的并发症包括宫颈、直肠和外阴癌风险增加。将HIV可用的治疗方案设计成抑制病毒和提升免疫系统，希望避免机会性感染和延迟或预防全面的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病。近年来，人们希望在性交前不久使用称为PRO 2000的阴道杀菌剂凝胶将有效地减少HIV感染，但遗憾的是据发现该化合物在大规模的临床试验中无效。局部和口服药物可用于治疗酵母和其它真菌感染，但效力有限，从而使得真菌感染常常没有根除，所以再次发生。由细菌、病毒和真菌引起的影响女性生殖区和/或直肠区的绝大多数的异常身体病况也影响男性生殖区和/或直肠区。

除了由有害的病原体或微生物引起的病况，痔疮是影响男性和女性的直肠(肛门)并可能导致直肠疼痛、肿胀、不适和/或瘙痒的另一种异常身体病况。痔疮的常规治疗包括局部药物治疗和手术治疗。

除了有害的微生物和病原体，在性交后精子也可能出现在阴道中。许多杀精避孕化合物可用于引入阴道内。通常，这些必须在性交前不久引入阴道内，因此常常不方便。当在没有避孕的情况下发生性交并且担心意外怀孕时，有时开具被称为“事后避孕药”或“紧急避孕药”的药物以预防怀孕，但这些药物不是100％有效，并可能有不希望的副作用。

细菌、病毒和真菌起源的异常身体病况通常发生在身体的皮肤区中，即皮肤和指甲。皮肤和软组织是葡萄球菌、肠杆菌、假单胞菌和链球菌等多种细菌引起的感染的常见部位。通常情况下，感染在皮肤上的切割、划伤、擦伤、烫伤、分裂、煮沸、丘疹、水泡、昆虫叮咬或其他伤口或创伤部位处发展，这些部位损害或破坏皮肤或为细菌和/或其他有害生物体提供进入点。如疱疹、带状疱疹和HPV的病毒也是皮肤上的异常身体病况的原因。特别是，疱疹导致唇疱疹(单纯性疱疹)，带状疱疹引起痛苦爆发，并且HPV引起皮肤上的疣。其他生物体也引起皮肤上的疣。皮肤易受各种真菌病况的影响，所述真菌病况如通常发生在脚上的“脚气”和皮疹如癣。指甲感染，尤其是脚趾甲的真菌感染，也是一个常见且顽固的问题。皮肤还易受老化、环境因素和各种外部和内部原因引起的各种身体病况的影响，这样的病况包括太阳/风伤、皮肤干燥、老年斑、色素沉着、疤痕、水泡(blister)、水泡(boll)、脓疮、囊肿、丘疹、割伤、抓伤(scratche)、烫伤、擦伤、碎片、昆虫叮咬、动物咬伤和抓伤、溃疡、表现为皱纹和松弛的皮肤的弹性和胶原蛋白的流失、痤疮和许多类型的皮疹如麻疹、水痘、湿疹、牛皮癣、脓疱病和酒渣鼻，由于各种潜在的外部和内部原因导致。各种局部和口服处方药和非处方药和产品可用于治疗上述的皮肤病况。皮肤还是细菌、病毒和真菌的载体，因为皮肤经常与过多的病原体和微生物接触。因此，许多的产品，如手和身体消毒洗剂和擦拭物可商业购买用于减少皮肤上的细菌。

由于上述病原体和微生物，身体的口腔-呼吸系统-耳部区，即嘴、咽喉、鼻、鼻窦和耳朵也是异常身体病况的常见部位。此外，多种过敏也引起影响人体的口腔-呼吸系统-耳部区，特别是咽喉、鼻腔和鼻窦的不希望的身体病况。哮喘是导致不希望的病况的气道慢性炎性疾病。细菌、病毒、真菌、过敏和/或哮喘导致出现在身体的口腔-呼吸系统-耳部区的许多不想要的症状，包括喉咙痛、扁桃体炎、感冒、支气管炎、窦炎、鼻窦炎、气喘、耳部感染、耳痛、耳压、唇疱疹、口腔溃疡、口疮、咳嗽、声音嘶哑或喉炎、鼻塞、流涕、打喷嚏、牙龈肿痛、牙周疾病、龋齿和口臭(口腔异味)。大量的处方药和非处方药和产品可商业购买用于治疗口腔-呼吸系统-耳部病况。

用于治疗上述多种身体病况的处方药，甚至许多的非处方药或产品有许多缺点，包括不期望的或潜在有害的副作用、药物过量或不当使用事件中的高伤害风险、成本高、效果有限、需要密切的医疗监测和不便。此外，当前没有单种化合物或产品来治疗影响生殖-直肠区(包括阴道、直肠(肛门)和周围解剖区)、口腔-呼吸系统-耳部区(包括嘴、咽喉、气管、鼻、窦和耳朵)和皮肤区(包括皮肤和指甲)的广泛身体病况，更不用说安全、具有成本效益、容易和方便使用并且能够根据预期的解剖区或使用区以不同的形式体现的非药品局部治疗物。

先前已证实，铜具有能够杀死、中和和预防人类病原体生长的属性。已知的是，被认定为人类病原体的许多细菌不能在铜金属的表面上存活。Fuller等人的美国专利号8,135,466B2公开了一种关节假体，该关节假体的植入主体具有含抗菌金属的外表面，其中所述抗菌金属可以是铜。McClure,Jr.等人的美国专利申请公开号US 2012/0071807A1和US2012/0089068A1公开了伤口敷料，其含有基于金属的抗菌剂，其中所述基于金属的抗菌剂可以是银离子和铜离子的混合物。在于2008年6月13日提交的美国专利申请序列号12/157,823(已放弃)、于2011年10月12日提交的序列号13/317,230和于2012年5月4日提交的序列号13/464,005中(这些专利申请的全部公开内容通过引用并入本文)，申请人已经提出了用于插入阴道以治疗异常生物病况的装置，其具有铜金属的外表面。

已经提出了含有铜或其合金的颗粒的局部物质用于健康支持用途。由PuristColloids公司出售的称为的产品是含有铜的纳米颗粒的胶体铜溶液，其用于在皮肤上使用以减少细纹和皱纹的出现。该产品的另一个版本作为可吸收的矿物质补充剂出售。用于在皮肤上使用的铜肽也可商购，而且它们需要肽，即蛋白质的小片段，其对它们所结合的铜具有非常紧密的亲和力。Morariu的美国专利号7,776,915B2公开了一种局部组合物，其含有至少硫辛酸、肉毒碱和肌肽，其中所述肌肽可螯合锌或铜离子。局部组合物的预期用途是改善老化皮肤的出现。Eagleson等人的美国专利申请公开号US2008/0195033A1公开了使用金属物质来治疗身体中的疾病。该金属物质主要是胶体悬浮物并且将该物质递送到身体可能需要使用电力。在本公开之前，还没有认识到提供一种含有铜离子的简单溶液用作局部治疗物以直接施用到解剖组织来治疗身体病况和/或用于与各种载体(包括乳膏、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、糊剂、其他溶液、栓剂、棉塞、身体擦拭物、伤口敷料、皮肤贴片和缝合材料)联合使用以形成局部治疗物，其中所述载体根据身体上的解剖区或使用区促进铜离子的递送以接触解剖组织。

发明内容

本公开一般涉及含有铜离子的治疗物，并且涉及使用这种制剂治疗身体的多种解剖学区域中的病况的方法。本公开的一些实施方案涉及含铜离子的局部治疗物，并且涉及制备这种局部治疗物的方法，其中铜离子从铜金属渗入溶液中。在某些实施方案中，本公开涉及使用这种局部制剂来治疗骨关节炎的方法。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗关节的骨关节炎的方法，其包括每天1-3次向需要这种治疗的人施用含铜离子的药学上可接受的局部制剂。在某些实施方案中，关节是膝关节、臀关节、肘关节、手关节、脊柱或脚趾。在某些实施方案中，关节是膝关节。

在本公开的一些方面，患有关节疾病的患者在用本公开的含铜离子的制剂治疗后达到的视觉模拟量表(Visual Analog Scale，VAS)得分比基线VAS得分低至少15个单位。在本公开的一些方面，达到的VAS得分比基线VAS得分低至少25个单位。

在本公开的一些方面，患有关节疾病的患者在用本公开的含铜离子的制剂治疗后达到的西安大略省和麦克马斯特大学关节炎指数(Western Ontario and McMasterUniversities Arthritis Index，WOMAC)得分比基线WOMAC得分低至少4个单位。

一些实施方案提供了药学上可接受的铜离子制剂，其为乳膏、洗剂、凝胶或泡沫，并提供了治疗方法，其中局部施用所述乳膏、洗剂、凝胶或泡沫。在某些实施方案中，药学上可接受的制剂是乳膏，例如3VM1001乳膏。本公开包括其中在液相中存在至少10μg/mL铜离子的制剂。在一些实施方案中，药学上可接受的制剂在液相中包含约11.5μg/mL的铜离子。

在一些实施方案中，每隔一天局部施用本发明的铜离子制剂。在其他实施方案中，每天1、2、3、4或5次局部施用本发明的铜离子制剂。在某些实施方案中，每2-24小时施用本发明的铜离子制剂。

在某些实施方案中，在每次施用时施用0.5-10g铜离子制剂。在这些实施方案的一些中，在每次施用时施用0.5g、1g、1.5g、2g、2.5、3、3.5、4、4.5或5g。在某些实施方案中，在每次施用时施用0.5g、1g、1.5g、2g、2.5、3、3.5、4、4.5或5g含铜离子的乳膏。在某些实施方案中，每天1-3次施用2g含铜离子的乳膏。在一些实施方案中，每天3次施用2g含铜离子的乳膏。

本公开还提供了制备铜离子乳膏的方法，在所述铜离子乳膏中，液相中存在的铜显著增加。在这些实施方案的一些中，液相中的铜浓度比用于制备乳膏的原悬浮液(bulksuspension)的液相中的铜浓度显著增加。在某些实施方案中，乳膏的液相中的铜浓度为至少5-10μg/mL或至少10-15μg/mL。在某些实施方案中，乳膏的液相中的铜浓度为约11.5μg/mL。

根据本公开的一个方面，通过一种方法制备局部铜离子治疗物，凭借该方法铜离子从铜金属渗入生物相容性溶液中。将固体形式的铜金属置于密封容器中的溶液中，并将密封容器置于烘箱中加热或保持溶液温度等于或基本等于37℃一段预定的时间，在此期间铜离子从铜金属渗入溶液中，在溶液中它们可以通过与带负电的反离子(如磷酸盐)结合形成不溶性盐。在该时间段终止后，将溶液与铜金属分离并且形成含铜离子的溶液，其可用作用于局部施用于身体的多个区域的解剖组织以治疗不同的身体病况的铜离子治疗物。优选地，生物相容性溶液为盐溶液并且铜金属为纯铜。根据优选方法获得的含铜离子的溶液或悬浮液导致在7.44盎司的含铜离子的溶液或悬浮液中铜离子的量等于或基本等于46mg。

根据本公开的另一个实施方案，通过将缓冲盐溶液与铜金属一起培养来制备包含沉淀铜盐的原悬浮液(bulk suspension)。随后将所得的原悬浮液与乳膏基质混合，得到乳膏，其中来自原悬浮液的大部分铜存在于可溶相中。在某些实施方案中，在可溶相中存在至少5μg/mL、7μg/mL、9μg/mL或11μg/mL的铜。在一些实施方案中，乳膏的液相含有约11.5μg/mL。

根据本公开的又一个实施方案，提供了通过向需要这种治疗的人施用含铜的制剂来预防生物膜形成的方法。在这些方法中的一些中，制剂是通过将磷酸盐缓冲盐水与铜金属一起培养而制备的悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液预防以下细菌物种中的至少一种形成生物膜：变形链球菌(Streptococcus mutans)、阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、柯氏动弯杆菌(Mobiluncuscurtisii)、阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)和沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)。

在某些实施方案中，铜制剂预防牙菌斑的形成。悬浮液可以每天至少一次以一汤匙铜离子悬浮液施用。在一些实施方案中，铜离子悬浮液是3VM1000。在本公开的一些方面，铜制剂预防变形链球菌引起的口腔生物膜形成。

本公开还提供了用于预防和治疗病毒感染，特别是1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染的组合物和方法。在一些实施方案中，施用本公开的乳膏、凝胶或栓剂以预防HIV-1感染。

含铜离子的溶液可以与多种载体组合，以根据解剖区或使用区促进含铜离子的溶液施用或递送至解剖组织。合适的载体包括乳膏、洗剂、凝胶剂、泡沫剂、糊剂、其他溶液、棉塞、栓剂、身体擦拭巾、伤口敷料、皮肤药贴和缝合材料以获得其他形式的铜离子治疗物。可以使用多种设备如容器、瓶子和导管，以最适合铜离子治疗物的形式和/或预期的解剖区域或使用区域的方式来分配铜离子治疗物。铜离子治疗物特别有利于用于身体的生殖-直肠区域、口腔-呼吸系统-耳部区域和皮肤区域的解剖组织。

附图说明

图1是含有铜离子治疗物的瓶的前视图，并且该瓶具有用于分配铜离子治疗物的喷雾泵喷嘴。

图2是含有铜离子治疗物的瓶的侧视图，并且该瓶具有用于分配铜离子治疗物的具有细长延伸部的喷雾泵喷嘴。

图3是含有铜离子治疗物的瓶的侧视图，其中可挤压该瓶以从瓶上的滴管分配铜离子治疗物。

图4是含有铜离子治疗物的瓶的侧视图，并且该瓶具有用于将铜离子治疗物施用到解剖学组织的刷子。

图5是含有铜离子治疗物的管的侧视图，其中，可挤压该管以分配铜离子治疗物。

图6是可挤压以分配铜离子治疗物的另一种瓶子的侧视图并示出瓶子处于关闭状态。

图7是图6的瓶的侧视图，其示出瓶处于打开状态。

图8是含有铜离子治疗物的瓶的侧视图，并且该瓶具有用于以泡沫形式分配铜离子治疗物的泵喷嘴。

图9是用于将铜离子治疗物递送到阴道的施用器的侧视图。

图10是图9的施用器的侧视图，其示出施用器与图5的管的联合使用。

图11是用于将铜离子治疗物施用到解剖学组织的另一种施用器的侧视图。

图12是具有棉塞主体的棉塞的侧视图，该棉塞主体用作将铜离子治疗物递送到阴道的载体。

图13是含有铜离子治疗物的多个栓剂的断开前视图，该栓剂可插入阴道或直肠中用于将铜离子治疗物递送到阴道或直肠。

图14是示出从包装中取出的图13的栓剂的侧视图。

图15是用于将图13的栓剂递送至阴道或直肠的施用器的侧视图。

图16是包含载有铜离子治疗物的身体擦拭巾的包装的前视图并且示出该包装部分打开以从中取出身体擦拭巾。

图17是提供有铜离子治疗物的伤口敷料的透视图。

图18是载有铜离子治疗物的皮肤贴剂的平面图。

图19是使用载有铜离子治疗物的缝合材料在解剖学组织中创建的缝合的透视图。

图20示出用3VM1001治疗的骨关节炎患者的每日VAS自基线的平均变化。

图21示出用3VM1001治疗的骨关节炎患者的每日WOMAC得分自基线的平均变化。

图22示出通过在磷酸盐缓冲盐溶液中使用不锈钢棒分离的铜条。

图23示出在将磷酸盐缓冲盐水与铜条培养后获得的原悬浮液。

图24示出将原悬浮液转移至量杯。

图25示出转移至干净玻璃皿后的原悬浮液。

具体实施方式

本文提供了包含铜离子的局部制剂，其用于治疗多种病况，包括炎性病况。具体地，提供了使用局部铜离子制剂如铜离子乳膏治疗骨关节炎的方法。由于本公开在细节上有许多变体、修改和变化，因此以上讨论或在附图中示出的所有主题仅被解释为说明性的而不是限制性的。

在一些实施方案中，根据使铜离子从铜金属渗入适当的生物相容性溶液中的工艺或方法来制备用于治疗身体病况的含有铜离子的溶液，即含铜离子溶液，用作含有铜离子的局部治疗物，即局部铜离子治疗物。如本文所用，“铜金属”是指纯铜(处理后99.5％或更高的铜)和铜合金，例如黄铜、青铜、铜-镍和铜-镍-锌。优选地，纯铜用作铜金属。实施例1描述了产生等于或基本上等于7.44盎司的量的含铜离子溶液所涉及的步骤。

在其他实施方案中，将含有铜盐沉淀物的悬浮液与乳膏基质混合以产生铜离子乳膏，其中大部分铜离子存在于乳膏的液相中。在某些实施方案中，在可溶相中存在至少5μg/mL，7μg/mL，9μg/mL或11μg/mL的铜。在一些实施方案中，乳膏的液相含有约11.5μg/mL的铜。实施例34描述了制备在可溶相中具有约11.5μg/mL铜的乳膏所涉及的步骤。

由于本公开在细节上有许多变体、修改和变化，因此以上讨论或在附图中示出的所有主题仅被解释为说明性的而不是限制性的。

实施例

实施例1

将用乙酸和乙酸钠缓冲至pH为5(±0.4)的7.44盎司的生物相容性盐溶液放置在具有紧的、可移去的盖子的容器或器皿中以使蒸发最小化。将该容器放置在37℃(±1℃)的温度下的培养箱或烘箱中。当盐溶液达到37℃时，将102克固态形式的纯铜金属放置在容器内的加热的溶液中，并将其上具有紧的盖子的容器放置在37℃的培养箱中24小时。在24小时的期间内，铜离子从铜金属渗入溶液中。在24小时期间结束时，将容器从培养箱中取出，并将金属铜取出或与溶液分离。从溶液中取出或分离金属铜后剩下的溶液的量构成了含铜离子的溶液，并且在最小蒸发的情况下应该基本上为7.44盎司。当通过感应耦合等离子体/发射光谱(ICP/OES)分析铜含量时，根据该方法产生的含铜离子的溶液含有的铜离子的量等于或基本上等于46毫克。将含铜离子的溶液储存在室温下并且作为待施加到解剖组织以治疗身体病况的局部铜离子治疗物以这种形式备用。此外，含铜离子的溶液连同各种载体包括乳膏、凝胶、洗剂、泡沫剂、糊剂、其他溶液、栓剂、棉塞、身体擦拭物、伤口敷料、皮肤贴片和缝合材料一起准备使用以形成局部的铜离子治疗物，其中所述载体促进铜离子治疗物的递送以与解剖组织接触以治疗身体病况。

实施例1中的固态纯铜金属可以为一片或多片适当长度和宽度的纯铜金属(通常为0.03至0.06英尺厚)的形式，以提供102克的纯铜金属。在实践中，根据申请人以前的专利申请序列第13/464005号(其之前通过引用整体并入本文)，已经使用由纯铜制得的四个阴道治疗装置作为铜金属进行实施例1中描述的方法。在这种情况下，所使用的每个阴道治疗装置为3.25英寸长，0.750英寸宽，具有0.031英寸的壁厚，提供25.5克的纯铜。实施例1中描述的方法中所用的生物相容性盐溶液购自B.Braun Medical。作为生物相容性盐水的替代，可以使用用乙酸缓冲至pH为5(±0.4)的阴道模拟流体(VSF)作为生物相容性溶液，但在24小时期间将从铜金属产生较少的铜离子渗出。该VSF可根据已公开的文献，例如，Owen,D.H.,Katz,D.F.,"A Vaginal Fluid Simulant",Contraception,91-95页(1999)来制备。可修改实施例1中描述的方法以减去在将铜金属放置在溶液中之前加热溶液的步骤。在后一种情况下，将铜金属和未加热的溶液放置在容器中，将其上具有的紧的盖子的容器放置在37℃的培养箱中并且，在溶液达到37℃后，使其中具有加热的溶液和铜金属的容器在烘箱中停留24小时。可以以多种方式从溶液中取出或分离铜金属，如将金属提出溶液或仅将溶液倒入另一容器中。当然，在实施例1中使用的生物相容盐水和固体铜金属的量可按比例增加，以在每个方法中产生更大量的含铜离子的溶液。

当如实施例1中描述的，经过24小时期间溶液含有从46mg铜金属渗入到盐水中的铜离子的量时，认为含有铜离子的溶液对于治疗广泛范围的身体病况具有最大的效力。然而，应当理解，可修改实施例1中描述的方法，通过调节使含有加热的盐水和铜金属的容器在培养箱或烘箱中停留的时间长度来得到较低的铜离子浓度，如下面实施例2、3和4中说明的。

实施例2

该实施例按照实施例1的步骤，除了使含有盐水和铜金属的容器在37℃的烘箱中停留1小时，以得到含有等于或基本上等于8.8mg的铜离子的量的含铜离子的溶液。

实施例3

该实施例按照实施例1的步骤，除了使含有盐水和铜金属的容器在37℃的烘箱中停留8小时，以得到含有等于或基本上等于22mg的铜离子的量的含铜离子的溶液。

实施例4

该实施例按照实施例1的步骤，除了使含有盐水和铜金属的容器在37℃的烘箱中停留72小时，以得到含有等于或基本上等于35mg的铜离子的量的含铜离子的溶液。

处于其原始形式的含有铜离子的溶液，即在实施例的1-4的方法结束时，可作为铜离子治疗物直接施用于身体的各种解剖区域中的解剖组织以治疗多种身体病况。可使用许多类型的容器或瓶子以容纳一些含铜离子的溶液并根据预期的解剖区域或使用区域将含铜离子的溶液分配或施用到解剖组织。含铜离子的溶液还可与各种载体，包括乳膏、洗剂、凝胶、泡沫剂、糊剂、其他溶液、棉塞、栓剂、身体擦拭物、伤口敷料如急救绷带和急救垫、皮肤贴片和缝合材料联合使用以形成促进含铜离子的溶液并因此促进铜离子向解剖组织的递送或施用的铜离子治疗物。当从其原始形式改变含铜离子的溶液的稠度是有利的时，可以使用乳膏、洗剂、凝胶、泡沫剂和糊剂，以得到较稠的铜离子治疗物，以促进其向解剖组织递送或施用。当将铜离子治疗物施用到解剖组织时，铜离子与解剖组织接触的结果是实现了局部和全身治疗效果，包括抗菌、抗微生物、防腐、抗真菌、抗病毒、抗致病、抗炎、杀精、中和自由基、促进愈合和组织修复、预防生物膜和增强免疫力的效果。特别是，当铜离子治疗物用在身体的生殖-直肠区、口腔-呼吸系统-耳部区和皮肤区中的解剖组织时，实现了这些效果，因为在这些区域中的解剖组织有利于药物和药剂的局部和全身递送。

根据本公开的一个方面，将含铜离子的溶液与适当的局部乳膏基质结合以形成含铜离子的乳膏，即铜离子乳膏，其中含铜离子的溶液的量优选为铜离子乳膏的总重量的5重量％至30重量％。实施例第5、6、7和8涉及根据本公开的该方面使用实施例1的含铜离子的溶液制备的铜离子乳膏。

实施例5

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部乳膏基质结合以形成铜离子乳膏，其中含铜离子的溶液占铜离子乳膏的总重量的5％。

实施例6

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部乳膏基质结合以形成铜离子乳膏，其中含铜离子的溶液占铜离子乳膏的总重量的10％。

实施例7

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部乳膏基质结合以形成铜离子乳膏，其中含铜离子的溶液占铜离子乳膏的总重量的20％。

实施例8

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部乳膏基质结合以形成铜离子乳膏，其中含铜离子的溶液占铜离子乳膏的总重量的30％。

多种局部乳膏基质可用作含铜离子的溶液的载体以形成实施例5、6、7和8的铜离子乳膏。可使用的一种合适的局部乳膏基质是由德克萨斯州休斯顿市的ProfessionalCompounding Centers of America(PCCA)制造的乳膏。在铜离子乳膏中可使用的另一种合适的局部乳膏基质是由明尼苏达州罗切斯特市的PharmaceuticalSpecialties有限公司制造的当针对潜在病况的铜离子乳膏中的唯一活性成分是含铜离子的溶液时，铜离子乳膏有效地抵抗被治疗的身体病况。然而，铜离子乳膏可含有添加到局部乳膏基质中的对被治疗的潜在病况而言不是有效成分的其他成分，如防腐剂、穿透添加剂、生物粘附剂和稳定助剂。优选地，将提供在容器、瓶或管中使用的多种强度(即相对于铜离子乳膏的总重量为5％、10％、20％和30％的含铜离子的溶液)的总重量为至少70克，更优选80克的铜离子乳膏，铜离子乳膏可从该容器、瓶或管中分配。应当理解的是，可使用替代的含铜离子的溶液制备铜离子乳膏。

根据本公开的再一个方面，含铜离子凝胶形式的局部铜离子治疗物，即铜离子凝胶，由含铜离子的溶液和合适的局部凝胶基质组成，如下面通过实施例第9、10、11和12说明，其利用了实施例1中的含铜离子的溶液。铜离子凝胶中的含铜离子的溶液的量优选为铜离子凝胶的总重量的5％至30％。

实施例9

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部凝胶基质结合以形成铜离子凝胶，其中含铜离子的溶液占铜离子凝胶的总重量的5％。

实施例10

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部凝胶基质结合以形成铜离子凝胶，其中含铜离子的溶液占铜离子凝胶的总重量的10％。

实施例11

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部凝胶基质结合以形成铜离子凝胶，其中含铜离子的溶液占铜离子凝胶的总重量的20％。

实施例12

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部凝胶基质结合以形成铜离子凝胶，其中含铜离子的溶液占铜离子凝胶的总重量的30％。

多种局部凝胶基质可用作含铜离子的溶液的载体以形成铜离子凝胶。实施例9-12中可使用的合适的局部凝胶基质的实例是由PCCA制造的凝胶。如上对铜离子乳膏所解释的，当铜离子凝胶中的唯一活性成分是含铜离子的溶液时，铜离子凝胶将是有效的，但是，可以向局部乳膏凝胶中添加对被治疗的潜在病况无效的其他成分。优选地，提供在容器、瓶或管中使用的多种强度(即相对于铜离子凝胶的总重量为5％、10％、20％和30％的含铜离子的溶液)的总重量为至少70克，更优选80克的铜离子凝胶，铜离子凝胶可从该容器、瓶或管中分配。此外，可使用替代的含铜离子的溶液制备铜离子凝胶。铜离子凝胶可被制备为具有稀的、流体性的稠度，且这样的凝胶可用作铜离子浆液(serum)。

根据本公开的另一个方面，含铜离子的洗剂形式的局部铜离子治疗物，即铜离子洗剂，由含铜离子的溶液和合适的局部洗剂基质组成，如实施例13、14、15和16描述。实施例13-16使用实施例1的含铜离子的溶液，但铜离子洗剂可使用替代的含铜离子的溶液来制备。铜离子洗剂中含铜离子的溶液的量优选为铜离子洗剂的总重量的5重量％至30重量％。铜离子凝胶可被制备为具有稀的、流体性的稠度，且这样的凝胶可用作铜离子浆液。

实施例13

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部洗剂基质结合以形成铜离子洗剂，其中含铜离子的溶液占铜离子洗剂的总重量的5％。

实施例14

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部洗剂基质结合以形成铜离子洗剂，其中含铜离子的溶液占铜离子洗剂的总重量的10％。

实施例15

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部洗剂基质结合以形成铜离子洗剂，其中含铜离子的溶液占铜离子洗剂的总重量的20％。

实施例16

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部洗剂基质结合以形成铜离子洗剂，其中含铜离子的溶液占铜离子洗剂的总重量的30％。

多种局部洗剂基质可用作实施例13-16的铜离子洗剂中的含铜离子的溶液的载体。可使用的一种合适的局部洗剂基质是由PCCA制造的洗剂。如上对铜离子乳膏和凝胶所解释的，当铜离子洗剂中的唯一活性成分是含铜离子的溶液时，铜离子洗剂有效地抵抗被治疗的身体病况，但是，可以向局部洗剂基质中添加其他非活性成分。优选地，将提供在容器、瓶或管中使用的多种强度(即相对于铜离子洗剂的总重量为5％、10％、20％和30％的含铜离子的溶液)的总重量为至少70克，更优选80克的铜离子洗剂，铜离子洗剂可从该容器、瓶或管中分配。

根据本公开的另一个方面，含铜离子的泡沫剂形式的局部铜离子治疗物，即铜离子泡沫剂，由含铜离子的溶液和合适的泡沫基质组成。下面阐述的实施例17、18、19和20涉及根据本公开的该方面使用实施例1的含铜离子的溶液制备的铜离子泡沫剂或发泡溶液，然而，铜离子泡沫剂或发泡溶液可使用替代的含铜离子的溶液来制备。铜离子泡沫剂或发泡溶液中含铜离子的溶液的量优选为铜离子泡沫剂或发泡溶液的总重量的5重量％至30重量％。

实施例17

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部泡沫基质结合以形成铜离子泡沫或发泡溶液，其中含铜离子的溶液占铜离子泡沫或发泡溶液的总重量的5％。

实施例18

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部泡沫基质结合以形成铜离子泡沫或发泡溶液，其中含铜离子的溶液占铜离子泡沫或发泡溶液的总重量的10％。

实施例19

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部泡沫基质结合以形成铜离子泡沫或发泡溶液，其中含铜离子的溶液占铜离子泡沫或发泡溶液的总重量的20％。

实施例20

将适当量的含铜离子的溶液与生物相容性局部泡沫基质结合以形成铜离子泡沫或发泡溶液，其中含铜离子的溶液占铜离子泡沫或发泡溶液的总重量的30％。

多种局部泡沫基质可用作含铜离子的溶液的载体以形成铜离子泡沫或发泡溶液。根据实施例17-20中使用的泡沫基质，泡沫基质和含铜离子的溶液的结合可为泡沫形式。或者，可使用的一些泡沫基质当与含铜离子的溶液结合时将产生发泡溶液，且发泡溶液将通常要求适当的分配器以产生实际的泡沫。可使用的合适的局部泡沫基质的实例是由PCCA制造的泡沫剂。当使用作为实施例17-20中的泡沫基质时，得到发泡溶液且该发泡溶液需要泡沫分配器以产生泡沫。如上对铜离子乳膏、凝胶和洗剂所解释的，当铜离子泡沫剂中的唯一活性成分是含铜离子的溶液时，铜离子泡沫剂有效地抵抗被治疗的身体病况。然而，可以向局部泡沫基质中添加对于被治疗的病况无活性的其他成分。优选的是，在分配器中提供多种强度(即相对于铜离子泡沫剂或发泡溶液的总重量为5％、10％、20％和30％的含铜离子的溶液)的总重量为至少70克，更优选80克的铜离子泡沫剂或发泡溶液，铜离子泡沫剂可从该分配器中分配。

根据本公开的另一个方面，含铜离子的糊剂形式的局部铜离子治疗物，即铜离子糊剂，由含铜离子的溶液和合适的糊剂基质组成。下面阐述的实施例21涉及根据本公开的该方面使用实施例1的含铜离子的溶液制备的铜离子牙膏，但是，铜离子糊剂也可使用替代的含铜离子的溶液来制备。铜离子糊剂中含铜离子的溶液的量优选为铜离子糊剂的总重量的5重量％至30重量％。

实施例21

将适当量的含铜离子的溶液与牙膏基质材料结合以形成铜离子牙膏，其中含铜离子的溶液占铜离子牙膏的总重量的5％-30％。

实施例21中使用的牙膏基质材料可为商购可得的牙膏，包括以主要品牌出售和销售的任何牙膏。当每天使用根据实施例21制备的牙膏代替个人的普通牙膏时，其对于治疗口臭、牙龈肿痛、牙龈疾病、牙菌斑、生物膜和蛀牙是有利的。

根据本公开的另一个方面，含铜离子的溶液可与各种基质溶液结合以形成替代的铜离子溶液。下面阐述的实施例22涉及根据本公开的该方面使用实施例1的含铜离子的溶液制备的铜离子嗽口水，但是，铜离子溶液也可使用实施例2-4的替代的含铜离子的溶液来制备。替代的铜离子溶液中含铜离子的溶液的量优选为铜离子溶液的总重量的5重量％至30重量％。

实施例22

将适当量的含铜离子的溶液与嗽口水基质溶液结合以形成铜离子嗽口水，其中含铜离子的溶液占铜离子嗽口水的总重量的5％-30％。

实施例22中使用的嗽口水基质溶液可为商购可得的嗽口水，其包括以主要品牌出售和销售的任何嗽口水。当每天使用根据实施例22制备的嗽口水时，其对于治疗口臭、牙龈肿痛、牙龈疾病和蛀牙是有利的。

与具有洗剂、凝胶、泡沫剂和其他溶液的性质的载体有关的上述实施例特别适合用于制造具有铜离子肥皂性质的铜离子治疗物，通过使用含有肥皂组分的洗剂、凝胶、泡沫剂和其他溶液基质作为载体。可以将铜离子肥皂设计为用作身体肥皂或洗碗皂。

图1描述了装置10，其可用于分配铜离子治疗物，特别是处于其原始形式(例如从实施例1-4得到的形式)的含铜离子的溶液，和铜离子洗剂。装置10包括容器或瓶12，容器或瓶12用于容纳含铜离子的溶液并具有带排出孔16的喷雾泵喷嘴14。喷雾泵喷嘴14在向上远离容器12的方向上弹性偏斜(通常通过弹簧)，但是在向下朝向容器12的方向上可按压以进行喷雾泵动作。每次手动将喷雾泵喷嘴按压至足量(通常使用握住容器的手的一个手指)时，可预测量的含铜离子的溶液以喷雾或流的形式从排出孔16排出。容器12可包括可移去的保护盖18用于在使用之间被设置在喷雾泵喷嘴14上。在使用中，将排出孔16放置为以足够接近的距离对准待治疗的解剖组织，使得组织在从排出孔分配的喷雾或流的范围内。然后使用手指按压喷雾泵喷嘴14至足量，使得可预测量的含铜离子的溶液被递送或喷雾到解剖组织上。当然，喷雾泵喷嘴14可以被按压多次以将多份含铜离子的溶液的喷雾或流递送至组织。装置10也可适于以类似的方式分配铜离子洗剂，但是在这种情况下，铜离子洗剂通常以材料的带状、块状或流的形式分配。在后一种情况下，可直接将铜离子洗剂分配在待治疗的组织上，或分配在手的手掌或手指上，然后用手将洗剂施用到待治疗的组织上。铜离子洗剂可最适合用在皮肤上、外生殖区和直肠区上和阴道内。

图2示出了另一装置20，其用于分配铜离子治疗物，特别是处于其原始形式的含铜离子的溶液。装置20类似于装置10，并包括容器或瓶22，容器或瓶22具有带排出孔26的喷雾泵喷嘴24。然而，装置20还包括连接到喷雾泵喷嘴24的细长中空延伸部28。延伸部28具有与喷雾泵喷嘴24的排出孔26结合的第一端且具有带较宽端面的相对的第二端，所述较宽端面具有排出口29。优选地，如图2中的虚线所示沿着较宽端面设置多个排出口29以获得如虚线所示的更宽的喷雾形式。每次手动将喷雾泵喷嘴24手动按压至足量时，可预测量的铜离子治疗物以喷雾形式从延伸部28的端部的排出口29释放。在延伸部的第二端的较宽端面和多个排出口提供比装置10更宽的喷雾形式。装置20可设计为不具有喷雾泵喷嘴，具有可压缩以推动铜离子治疗物从(多个)排出口29排出的容器22。延伸部28可以选择性地可从喷雾泵喷嘴24拆卸/可连接至喷雾泵喷嘴24，以便易于装置20的储存。装置20可包括可移去的保护罩(未示出)用于在使用之间放置在喷嘴24上。装置20特别可用作用于分配铜离子治疗物以与嘴、喉和呼吸道内更深处的解剖组织接触的喷雾器。

图3中描述的装置30也可用于分配铜离子治疗物，特别是处于其原始形式的含铜离子的溶液。装置30包括可压缩的容器或瓶32，可压缩的容器或瓶32用于容纳铜离子治疗物并具有带排出孔36的锥形滴管或延伸部34，排出孔36连接至容器32上的帽。在使用中，放置容器32使得位于滴管尖端处的排出孔36面向待治疗的解剖组织。然后，用手指挤压容器32且，响应于该手指挤压，可预测量的铜离子治疗物的单个滴从排出孔36释放。或者，延伸部34可设计为以图3中虚线所示的喷雾形式排出铜离子治疗物，这将特别可用作鼻/耳朵喷雾。滴管/延伸部34的锥形构造有利于其放置在鼻孔(鼻腔)和耳朵(耳孔)中。容器32可包括可移去的保护罩38用于在使用之间设置在滴管34上。装置30特别可用于分配铜离子治疗物以与鼻子(鼻孔)、耳朵(耳孔)、皮肤和指甲内的解剖组织接触。

图4中示出了用于分配铜离子治疗物的另外的装置40。装置40包括容器或瓶42，容器或瓶42用于容纳铜离子治疗物并具有带刷子45的可移去的帽44，刷子45连接至帽的下面。通常，将帽44螺旋地拧到容器42的颈上。当将帽44设置在容器42上时，刷子45延伸到容器中并被设置在铜离子治疗物43内。当将帽44从容器42移去时，可使用手指和手操作帽44以使待治疗的解剖组织与刷子45接触以便使铜离子治疗物从刷子45沉积到解剖组织上。装置40将特别可用于将铜离子治疗物施用到皮肤和指甲上。刷子45可从帽44除去，在这种情况中，如果尺寸适当，装置40对于容纳铜离子溶液如铜离子嗽口水将是有利的。

示于图5中的装置50特别有用地用于分配乳膏、洗剂、凝胶和糊剂形式的铜离子治疗物。装置50包括可压缩管形式的容器52，容器52用于容纳铜离子治疗物并具有设置在管的开口端或颈56上的可移去的帽54。通常，将帽54螺纹连接至管的颈56上的外螺纹55上。帽54可任选地具有冲孔构造57，冲孔构造57可用于在首次使用之前穿透盖在开口颈56上的任选的密封物。除去帽54后，将冲孔构造57靠着密封物放置，并将帽54在管52的方向上推进以穿透密封物。密封物被穿透后，可以挤压管52，优选地从管的底部向上运作，使铜离子治疗物从管的开口颈56分配。装置50特别好地适用于将铜离子治疗物分配至手的手指或手掌上，随后用手将治疗物施用到解剖组织，特别是皮肤和外生殖区和直肠区的组织上。然而，可以直接将铜离子治疗物挤压到待治疗的解剖组织上。此外，当铜离子治疗物为糊剂或其他作为牙膏使用的合适的形式时，装置50特别好地适用于以常规方式将铜离子治疗物分配至牙刷上。如下面进一步解释的，装置50特别好地适合用阴道施药器使用。

图6和7描述了可用于分配铜离子治疗物的另外的装置60。装置60对于分配铜离子洗剂特别有利。装置60包括容器或瓶62，容器或瓶62用于容纳铜离子治疗物并具有设置在瓶的开口端或颈上的帽64。帽64为可移去的或不可移去的。帽64的顶表面由可旋转的部件或圆盘65形成，可旋转的部件或圆盘65沿着其侧边具有排出孔66。图6描述了处于其关闭状态的帽64，其中可旋转的部件65相对于帽64处于水平位置且排出孔66设置在帽64内且不暴露。如图7中的箭头所示，当在与排出孔66相反的位置向下朝向容器62按压可旋转的部件65时，帽64将呈现图7中示出的打开状态，其中可旋转的部件65以相对于帽64成一个角度设置且排出孔66在位于帽64稍上方的暴露位置。在使用中，将使用手的一个或多个手指施加的压力按压可旋转的部件65。如图7中所示，当帽64处于打开状态，可手动挤压容器62，以使其中的铜离子治疗物从排出孔66分配。通过在与排出孔相邻的位置向下按压可旋转的部件65使帽64回到关闭状态。装置60对于将铜离子治疗物分配到手的手掌上或手指(手或手指用于将治疗物施加到待治疗的解剖组织上)上是有利的，但装置60可用于直接将铜离子治疗物分配到待治疗的解剖组织上。

图8中所示的装置70是可用于分配铜离子泡沫形式的铜离子治疗物的装置的实例。装置70包括容器72，容器72用于容纳铜离子泡沫或发泡溶液并具有带排出孔76的弹性偏斜的泡沫泵分配器74。当泡沫泵分配器74以类似于装置10的方式按压至足量时，可预测量的铜离子泡沫通过排出孔76排出。如果需要，装置70可包括用于在铜离子治疗物从其中排出时产生泡沫的机构。装置70可具有可移去的保护盖78，用于在使用之间设置在泡沫泵分配器74上。装置70也可适于分配铜离子洗剂和凝胶。

图9描述了可用于将铜离子治疗物递送到阴道的阴道施药器81。阴道施药器81与在图10中所示的装置50一起时特别有用。另外，当铜离子治疗物为洗剂、乳膏或凝胶的形式时，阴道施药器81特别好地适合于使用。阴道施药器81包括空心筒83和可滑动地安装在空心筒83中的柱塞85。筒83具有限定排出口89的打开的前端，并具有后端壁，柱塞的杆91穿过后端壁。杆91的一端连接至内部法兰(flange)93，内部法兰93以与筒紧密、密封的关系设置在筒内。柱塞具有指状法兰95，指状法兰95与设置在筒83的外部的杆91的另一端连接，法兰95与手的一个手指或多个手指可啮合以便相对于筒83选择性地按压或撤回柱塞85。为了与装置50一起使用，筒83的前端设置有内螺纹97以与管52的颈56上的外螺纹55螺纹啮合。

图10所示为填充有来自装置50的管52的铜离子治疗物的阴道施用器81。如图10所示，将帽54从管52的颈56去除，并通过螺纹55和97的螺纹啮合将筒83的前端螺纹连接在颈56上。在该阶段，柱塞85相对于筒83充分撤回以使内部法兰93与筒83的后端壁邻接。然后使用来自手指的压力挤压管52以将98处表示的铜离子治疗物从管52的开口颈56分配至筒83。当将所述筒83的尺寸设定为特定剂量的铜离子治疗物时，可从管52分配足够量的铜离子治疗物以完全填满筒83内的从管56的颈部至与筒的后端壁邻接的内部法兰93的空间。或者，可在筒83上提供标记或其他标志99以指出来自管52的铜离子治疗物98应填充筒83至何处。优选填充从管的颈部至内部法兰的筒内空间对应于5克剂量的铜离子治疗物。筒83已被填充适量的铜离子治疗物98后，通过使螺纹97从螺纹55脱离使筒83脱离管52的颈56。为了分配来自施用器81的铜离子治疗物98，使用手指朝向筒83按压柱塞85的指状法兰95，从而使内部法兰93随着柱塞85相对于筒83被按压而推动铜离子治疗物98穿过排出口89。当指状法兰95遇到筒83的后端壁时，将从施用器中完全排出铜离子治疗物98。应理解的是，施用器81可以与用于向筒85供应铜离子治疗物的其他装置结合使用。也应理解的是，可提供预先填充有铜离子治疗物98的施用器81以供使用，在这种情况下，筒的前端将装配有可移去的帽或密封物。施用器81对于向阴道供应铜离子治疗物特别有利。因此，在按压柱塞85以从筒83排出铜离子治疗物98之前，筒83的前端将被引入阴道直至筒的后端位于阴道入口附近。然后，在按压柱塞85后，铜离子治疗物98从排出口89排到阴道内。

可用于将铜离子治疗物施用至解剖组织的另一种类型的施用器在图11中示为101。施用器101具有拭子的性质，其包括手柄103和在手柄103的末端的吸收材料体105。施用器101可与含铜离子治疗物的容器或瓶(如图4的装置40)结合使用。在从装置40的瓶42移除帽44后，可用用于操作施用器101的手握住施用器101的手柄103以将吸收材料体105浸入瓶42内的铜离子治疗物中。然后可将吸收材料体105轻轻地与待治疗的解剖组织接触，从而使吸附体105载有的铜离子治疗物沉积在待治疗的解剖组织上。施用器101最适用于将铜离子治疗物施用至皮肤、指甲、耳道、鼻孔、口腔和咽喉的局部区域。当然，应当理解的是，拭子施用器101可提供在密闭包装中，其中吸附材料体105预先提供有铜离子治疗物。

可用于将铜离子治疗物递送至阴道的另一种类型的载体是棉塞。所使用的棉塞可为商购的棉塞或与其类似的一种。棉塞可为具有施用器的一种棉塞，施用器包含筒，筒含有吸收性棉塞主体和柱塞，柱塞可在筒内滑动从而在以棉塞使用中众所周知的方式将前端引入阴道适当的距离后，从筒的打开的前端放置或喷射吸收性棉条主体。在这种情况下，在将施用器引入阴道并将吸收性棉塞主体从施用器喷射至阴道内之前，可通过筒的打开的前端向吸收性棉塞主体供应适量的铜离子治疗物。另一种合适的棉塞可为不具有施用器的一种棉塞，即指形棉塞，其中通过用手指推动吸收性棉塞主体将吸收性棉塞主体插入阴道中。在这种情况下，在吸收性棉塞主体插入阴道之前，将适量的铜离子治疗物简单沉积在吸收性棉塞主体上。在这两种情况下，除非棉塞将在吸收性棉塞主体被提供适量的铜离子治疗物之后立刻或不久插入阴道，否则棉塞应存放在密闭容器或包装中直至使用它时以避免铜离子治疗物的蒸发。应理解的是，已供应有铜离子治疗物的棉塞主体可提供在密闭容器或包装中，具有或不具有施用器，作为即用型商品。或者，可由使用者将适量的铜离子治疗物沉积在单独出售或与铜离子治疗物一起出售的棉塞的吸收性棉塞主体上。优选地，为棉塞主体供应的含铜离子溶液的量在5-10毫升的范围内。

图12示出了根据本公开的一个方面的棉塞110，其包括施用器111，施用器111具有中空筒113和中空柱塞115，和设置在筒113中的吸收性棉塞主体118(已向其提供了适量的铜离子治疗物)，棉塞主体的线120从柱塞115的后端延伸。柱塞115可在筒113内部朝向筒113滑动以推动棉塞主体118并使其从筒的打开的前端128喷射。筒113的前端128可为锥形以促进在阴道中的引入和前进，并且可设置有随着棉塞主体118经过阴道而扩大的裂缝。棉塞110提供在具有可移去的帽或盖124的密封容器或瓶122中。为了使用棉塞110，将盖124从瓶122移除并将棉塞110从瓶中移出。以使用棉塞的传统方式将棉塞110插入阴道中。更具体地说，通过抓紧筒113上的手指手柄126保持施用器111，并将筒的前端128插入阴道中。使施用器111前进至阴道直至抓住手指手柄126的手指触摸到阴道的入口。然后将柱塞115推入筒113中，从而导致棉塞主体118从筒的前端128喷射入阴道。然后从阴道撤回施用器111并将其丢弃，留下棉塞主体118在阴道中的适当位置。棉塞主体118在阴道中处于适当位置后，由棉塞主体携带的铜离子治疗物接触阴道的解剖组织并渗入到通常存在于阴道中的阴道分泌物中。在适当的时间通过抓住并拉动线120将棉塞主体118移出阴道。根据本公开的一个方面的棉塞的实例在下面实施例23和24中描述。

实施例23

通过向意图被引入阴道中的吸收性棉塞主体供应10毫升含铜离子溶液来制备用于将铜离子治疗物递送至阴道的棉塞。

实施例24

通过向意图被引入阴道中的吸收性棉塞主体供应10毫升含铜离子溶液来制备用于将铜离子治疗物递送至阴道的棉塞。

在实施例23和24中使用的含铜离子溶液是根据实施例1提出的方法得到的处于其原始形式的含铜离子溶液。然而，应理解的是，可提供其中棉塞主体被供应有替代的含铜离子溶液或其他形式的铜离子治疗物的棉塞。

可用于将铜离子治疗物递送至阴道和直肠的另一种载体是栓剂。栓剂常用在阴道和直肠(肛门)中作为分配多种活性成分或药物的手段。栓剂被制造为多种形状，包括卵形、球形、圆锥形和弹头形状，和多种尺寸。栓剂的重量通常在1至5克的范围内。栓剂可以是由合适的栓剂基质材料和活性成分或药物的混合物组成的固体。或者，栓剂可以被制造为具有包裹非固体活性成分或药物的栓剂基质材料的固体外壁。在栓剂中使用的栓剂基质材料使它们当暴露于阴道或直肠(直肠管或肛管)中存在的水分(体液)或热(体温)时溶解或熔融，从而将活性成分或药物释放入阴道或直肠中。合适的栓剂基质材料包括油脂(脂肪)基质材料，包括可可油(cocoa butter)、可可属油(theobroma oil)和合成甘油三酯，或水溶性或可混溶的基质材料，包括甘油凝胶、聚乙二醇(PEG)聚合物。优选地，基质材料是无毒、无刺激性、惰性且生物相容性的。可以以多种方式根据用于制备栓剂的常规方法(包括压缩成型和融合成型)制备适用于本公开的一个方面的栓剂。根据本公开的一个方面用作阴道和直肠栓剂的栓剂优选被制成两种不同的大小，即重3克的栓剂和重5克的栓剂，以适应不同大小的阴道和直肠解剖构造。基于活性成分(例如铜离子治疗物)的重量相对于栓剂的总重量的百分比，每个尺寸的栓剂可以制成不同的强度。优选地，栓剂中的含铜离子溶液的量在栓剂总重量的5％至30％的范围内。栓剂优选在塑料模具中形成，并且可在室温下储存。当包含在阴道和直肠栓剂中的仅有的活性成分是铜离子治疗物时，栓剂将有效地抵抗被治疗的身体病况。然而，阴道和直肠栓剂可包含相对于潜在病况或被治疗的病况而言无活性的另外的成分，如防腐剂、渗透添加剂、生物粘附剂和稳定助剂。可以使用手指将栓剂插入阴道和直肠，或栓剂可装备有施用器以有利于将其插入阴道和直肠中。根据本公开一个方面的阴道和直肠栓剂的实例在实施例25-32中阐述，实施例25-32利用了实施例1的含铜离子溶液。然而，实施例25-32中可使用其他含铜离子溶液。

实施例25

将栓剂基质材料与适量的含铜离子溶液结合，并将其模塑成总重量为3克的用于阴道或直肠应用的栓剂，其中含铜离子溶液占该栓剂总重量的5％。

实施例26

将栓剂基质材料与适量的含铜离子溶液结合，并将其模塑成总重量为3克的用于阴道或直肠应用的栓剂，其中含铜离子溶液占该栓剂总重量的10％。

实施例27

将栓剂基质材料与适量的含铜离子溶液结合，并将其模塑成总重量为3克的用于阴道或直肠应用的栓剂，其中含铜离子溶液占该栓剂总重量的20％。

实施例28

将栓剂基质材料与适量的含铜离子溶液结合，并将其模塑成总重量为3克的用于阴道或直肠应用的栓剂，其中含铜离子溶液占该栓剂总重量的30％。

实施例29

将栓剂基质材料与适量的含铜离子溶液结合，并将其模塑成总重量为5克的用于阴道或直肠应用的栓剂，其中含铜离子溶液占该栓剂总重量的5％。

实施例30

将栓剂基质材料与适量的含铜离子溶液结合，并将其模塑成总重量为5克的用于阴道或直肠应用的栓剂，其中含铜离子溶液占该栓剂总重量的10％。

实施例31

将栓剂基质材料与适量的含铜离子溶液结合，并将其模塑成总重量为5克的用于阴道或直肠应用的栓剂，其中含铜离子溶液占该栓剂总重量的20％。

实施例32

将栓剂基质材料与适量的含铜离子溶液结合，并将其模塑成总重量为5克的用于阴道或直肠应用的栓剂，其中含铜离子溶液占该栓剂总重量的30％。

图13示出了互相连接的包装或荚132的条带(strip)131，每个包装或荚132均包裹有含铜离子治疗物的阴道或直肠栓剂130。荚132通过穿孔线133彼此分离，使得荚132通过沿着穿孔线133撕开而彼此分离，如图13所示。每个荚132具有前壁和后壁135，在前壁和后壁之间保存有栓剂130。前壁和后壁135沿着它们的外围边缘彼此封闭。如在图14中所示，每个荚132装配有一对分别与前壁和后壁135连接的手指突出部(tab)134，能够使用手指在相反的方向拉动该手指突出部134以使相对的壁135分离并因此释放包含在其中的栓剂130。

图15示出了适用于将栓剂130递送至阴道或直肠的施用器181。施用器181与施用器81类似，但在筒183的前端不具有内螺纹。此外，施用器181的柱塞185在筒183的内部有两个内部法兰193a和193b，法兰193a控制柱塞相对于筒可被撤回的距离，法兰193b有助于当柱塞被按压至足量时从筒喷射栓剂。在使用中，将栓剂130手动定位在筒183的打开的前端，如图15所示。筒183的打开的前端的尺寸优选被设计为将栓剂130保持就位而无过度贴紧(snug)或绷紧。将柱塞185相对于筒183足量撤回，这与内部法兰193a与筒183的后端壁相邻接保持一致。然后将容纳栓剂的筒183的前端引入阴道或直肠(肛)管，并轻轻推施用器181至阴道或直肠管中直到握着筒183后端的手指邻近或接触到阴道或直肠管的入口。然后按压指状法兰195以将柱塞185朝着筒183推动并推入筒183中，如在图15中通过箭头所显示的，从而导致法兰193b衔接(engage)栓剂130并将其从筒的前端喷射入阴道或直肠管中。然后将施用器181从阴道或直肠管中移出，留下栓剂在阴道或直肠中。栓剂将在阴道或直肠中熔融或溶解，使得铜离子治疗物被释放以接触阴道或直肠管的解剖组织，并与阴道或直肠管中存在的体液混合。

可用于将铜离子治疗物递送至解剖组织的另一种类型的载体是身体擦拭巾。图16示出了包含在密封包装202中的身体擦拭巾200，密封包装202具有前壁和后壁203。身体擦拭巾200包含材料薄片，材料薄片当保持在前壁和后壁203之间时被设置为折叠状态，前壁和后壁203沿着它们的外围边缘密封。封闭在前壁和后壁203之间的身体擦拭巾200包含湿的(wet)或潮湿的(moist)铜离子治疗物。可用手指抓住前壁和后壁203的相应转角并将其往相反的方向拉，与荚132相似，以使前壁和后壁203分离并因此允许身体擦拭巾200从包装202中移出。图16示出了处于部分打开状态的包装202，其中前壁和后壁203的相应的转角部分已被彼此剥离从而提供获得身体擦拭巾200的开口。在移除包装202后，身体擦拭巾200可被展开至其全尺寸，该全尺寸显著大于其在折叠状态的尺寸，并且可用于擦拭待治疗的解剖组织，使铜离子治疗物被转移至解剖组织。身体擦拭巾200对于向皮肤和外生殖区和直肠区施用铜离子治疗物是有利的。

铜离子治疗物的另一种类型的载体是伤口敷料，如急救绷带、纱布垫或类似装置。这样的载体可选自用于可移除施用至皮肤以临时覆盖或保护皮肤受感染区域的可商购产品。图17描述了具有伤口敷料300性质的载体，其具有用于被放置以与皮肤接触的表面301。表面301包括用于被放置在伤口上的保护表面302，和表面302周围的粘合边界303。在使用中，铜离子治疗物，例如原始形式的含铜离子溶液，可自由喷洒在靠近皮肤施用或与皮肤接触施用的载体的表面302上。然后，当将载体的表面302靠近皮肤施用或与皮肤接触施用并且将载体保留在皮肤上适当位置一段时间后，铜离子与皮肤接触或被转移至皮肤上并提供上述治疗效果。当然，在密封包装中提供该类型的载体将是可能的，其中类似于身体擦拭巾200，载体被预先提供有铜离子治疗物或预先被铜离子治疗物处理。

铜离子治疗物的另一种类型的载体是皮肤贴片，如真皮贴片或经皮贴片，在图18中表示为400。皮肤贴片400具有被粘性边界402围绕的药物递送表面401，其含有铜离子治疗物。将贴片施用在皮肤上并保留在原处一段时间，并且药物递送表面与皮肤接触，使铜离子通过皮肤扩散，其中它们可局部作用或渗入毛细血管用于更广的全身作用。合适的经皮贴片的实例是由3M公司制造的经皮和微针3M递送系统。

铜离子治疗物的载体的一种另外的类型是缝合材料，在图19中表示为500，被医疗专业人员用来封闭或缝合外部或内部的切口或伤口，即“缝线”。在使用缝合材料500(可为常规缝合材料)前，可以将缝合材料500浸泡在含铜离子溶液中一段时间以用溶液覆盖或饱和缝合材料。缝合材料也可以储存在含有含铜离子溶液的密封包装中。然后，如图19中所示，当使用缝合材料500在解剖组织T中创建缝合或缝线时，溶液中的铜离子接触解剖组织并提供先前描述的治疗效果。

本文描述的含铜离子溶液和其他形式的铜离子治疗物可用在身体的多种区域的解剖组织上，包括身体的生殖-直肠区域(阴道、外阴、阴茎、阴囊、直肠(肛门)、直肠(肛)管和周围的解剖区域)、口腔-呼吸系统-耳部区域(口、喉、气道、鼻孔和耳朵)和皮肤区域(dermatological areas)(皮肤和指甲)。铜离子治疗物所提供的治疗效果包括活动性(active)疾病或现有疾病和其他不希望的身体病况的治疗和这种疾病和病况的预防。铜离子治疗物对于它们杀死或中和有害的或不希望的病原体和微生物的能力是特别有利的，该不希望的病原体和微生物包括细菌、病毒和真菌。虽然铜离子治疗物局部施用至解剖组织并对影响解剖组织的疾病和不希望的身体病况有局部效果，但是铜离子治疗物对疾病和不希望的身体病况也具有更广泛的全身效果。用铜离子治疗物实现的效果包括抗菌、抗微生物、防腐、抗真菌、抗病毒、抗病原、抗炎、杀精子、自由基中和、促进愈合和组织修复、预防生物膜和免疫增强效果。可以用铜离子治疗物治疗的影响生殖-直肠区的疾病和病况包括阴道炎，细菌性阴道病，痔疮，阴道干燥，阴道pH失衡，由淋病、衣原体、链球菌和葡萄球菌引起的细菌感染，由毛滴虫引起的原生动物感染，骨盆炎性疾病，由疱疹(I和II)、HPV和HIV引起的病毒性感染，由酵母、假丝酵母、鹅口疮和其他真菌引起的真菌感染，暴露于性传播疾病，和不希望的怀孕的风险(避孕)。可以用铜离子治疗物治疗的影响口腔-呼吸系统-耳部区的疾病和病况包括由淋病、衣原体、链球菌和葡萄球菌引起的细菌感染，由毛滴虫引起的原生动物感染，由疱疹(I和II)、HPV和HIV引起的病毒性感染，口腔溃疡(canker sore)，口疮(mouth sore)，口溃疡(mouth ulcer)，感冒，窦炎，鼻窦炎，咽喉痛，流鼻涕(nasaldischarge)，鼻塞(congestion)，流鼻水(runny nose)、支气管炎，过敏，哮喘(asthma)，扁桃体炎，气喘(wheezing)，打喷嚏，耳部感染，耳痛，耳中压力，咳嗽，声音嘶哑，喉炎，牙龈疼痛，牙周炎，口臭和蛀牙。可以用铜离子治疗物治疗的影响皮肤区域的疾病和病况包括由葡萄球菌、链球菌、肠杆菌、大肠杆菌和假单胞菌引起的细菌感染，由带状疱疹和相关的带状疱疹后神经痛(PHN)(一种可以跟随带状疱疹的慢性、疼痛病况)、疱疹(I和II)和HPV引起的病毒感染，真菌感染例如脚癣、癣菌病和脚趾甲真菌，脓疱病，酒渣鼻，牛皮癣，湿疹，疣，太阳/风伤害，干燥皮肤，老年斑，色素沉着，疤痕，水疱，疮，囊肿，面疱，割伤，划痕，烧伤，擦伤，开裂(splinters)，昆虫咬伤和蜇伤，动物咬伤和抓伤，溃疡，弹性或胶原蛋白损失，皱纹，皮肤松弛，痤疮，麻疹，水痘，和日常生活不可避免的病原体和微生物在皮肤上的存在。基于实验室测试结果，预计铜离子治疗物将在6小时以99.99％的杀死率杀死导致细菌性阴道病、淋病和衣原体的细菌，和引起疱疹(I和II)的病毒和HIV。因此，铜离子治疗物对于“治愈”本文描述的疾病和病况和阻止这样的疾病和病况发生和发展是充分有效的。相似地，铜已被证明有杀死葡萄球菌、链球菌、肠杆菌、毛滴虫、大肠杆菌和假单胞菌或使其不活跃的能力。铜离子治疗物在治疗多种异常或不希望的身体病况上是高度有效的，同时是安全且无毒的。特别地，铜的毒性极小以使世界卫生组织(WHO)已决定没必要为铜的摄入设置上阈限。因此铜离子治疗物可以被安全使用而不用关心服药过量或不当使用。此外，认为，到目前为止，没有发现细菌或其他有害微生物能够发展对铜的抵抗，相反，许多细菌和微生物已经发展了或正在发展对传统抗生素的耐药性。铜的多靶点效应使细菌耐药性非常不可能，因为铜很快地杀死细菌，并且几乎不会留下幸存者。因此，细菌没有时间“学习”如何抵抗铜的杀死效果也没有向大量幸存者种群传递任何知识的可能性。铜离子治疗物提供的用于治疗广泛疾病和身体病况的功效和安全的程度远超过可用于治疗相同病况的传统药物和非药物产品和药品。

实施例33

用3VM1001乳膏治疗骨关节炎相关的慢性疼痛

研究设计

这项研究是一项双盲、安慰剂对照、随机化的研究，使用2g的3VM1001乳膏，每日施用三次，用于治疗与膝骨关节炎相关的慢性疼痛，与作为安慰剂的非活性溶媒进行比较。实施例34中提供了3VM1001乳膏的组合物。将受试者以1：1的比例随机分配至两个治疗组中的一个，两个治疗组为(a)用3VM1001乳膏治疗或(b)用安慰剂(3VM1002)治疗。共招募了50名受试者，其中40名受试者可评估。

治疗阶段包括使用3VM1001乳膏或安慰剂对慢性疼痛进行总共90次自我施用的治疗。所有受试者将进行三(3)次研究拜访：初始筛查/入选(拜访1)，其可能在为期七天的两天内进行，以便拍摄膝关节射线照片并对其进行检查，在治疗开始后第7天的拜访(拜访2)和在治疗开始后第30天的最后一次拜访(拜访3)。拜访2和3可能会在截止日期的±3天进行。

以下总结了两个研究点之一的结果。

统计方法

主要疗效终点是时间平均的自我报告的视觉模拟量表(VAS)得分自基线的变化。次要终点包括以下内容：

1.拜访2和3的(VAS)得分自基线的变化。

2.时间平均的自我报告的WOMAC(西安大略省和麦克马斯特大学)疼痛次级得分自基线的变化。

3.整体疾病发病率自基线(第0天)到第30天的变化。

4.在骨关节炎中患者整体印象自基线的变化。

5.到研究结束时患者整体治疗满意度评估自基线的变化。

6.救援药物的使用。

通过首先使用梯形规则计算自基线的变化相对研究天数的曲线的曲线下面积(AUC)，来计算每个受试者的VAS自基线的按时间平均的平均变化。然后将AUC除以从第一次观察到最后一次观察的研究天数。这些按时间平均的均值通过包括治疗组的效果和基线VAS的协方差的单因素分析进行分析。所有研究天数的数据(包括超过30天的数据)都包括在按时间平均的均值的计算中。通过使最后一个值向前推进来首先输入截至第30天的所有缺失数据，来创建每日VAS得分自基线的平均变化。

拜访2和3的VAS得分自基线的变化各自通过包括治疗组的效果和基线VAS的协方差的单因素分析进行分析。

拜访2和3的WOMAC疼痛次级得分自基线的变化分别通过包括治疗组的效果和基线得分的协方差的单因素分析进行分析。对于自我报告的VAS得分，如上所述进行自基线的按时间平均的均值变化和日均值图。

通过Cochran-Mantel-Haenszel程序，通过为通过基线得分分层的5分制的每个有序结果指定统一分数(0-4)，来分析整体疾病等级自基线(第0天)至第30天的变化。

通过Cochran-Mantel-Haenszel程序，通过为7分制的每个有序结果指定统一分数(0-6)，来分析在骨关节炎疼痛中患者整体印象自基线的变化。

通过Cochran-Mantel-Haenszel程序，通过为5分制的每个有序结果指定统一分数(0-4)，来分析患者整体治疗满意度评估自基线至研究结束的变化。

通过计算每个受试者服用一剂或多剂救援药物的天数来分析救援药物的使用。对于过早终止或不是正好30个日志日的受试者，通过将他们服用救援药物的天数除以他们有日志数据的天数并乘以30来将他们服用救援药物的天数标准化为30天。通过双样本t检验分析这些数据。

初级和所有次级分析均为双侧分析，并在显著性水平为5％时进行测试。

结果

表1总结了两个治疗组的人口统计学数据。

在人口统计学上，这两个组是相当的。

表1：人口统计总结

表2总结了VAS和WOMAC得分自基线I的按时间平均的变化。VAS和WOMAC相对于安慰剂的平均改善分别为16.2和3.1。

表2：每日日志得分中自基线的按时间平均的平均变化

¹针对基线调整

VAS和WOMAC随时间自基线的平均变化分别如图20和21所示。在整个30天的治疗过程中都可以看到支持3VM1001的趋势。

表3总结了第7天和第30天VAS得分自基线的变化。在第7天和第30天，相对于安慰剂的平均改善分别为22.8和13.1。

表3：第7天和第30天的VAS得分

¹针对基线调整

表4总结了第7天和第30天WOMAC得分自基线的变化。在第7天和第30天，相对于安慰剂的平均改善分别为5.4和2.4。

表4：第7天和第30天的WOMAC总得分

¹针对基线调整

表5总结了对目前治疗的满意度；表6总结了进行治疗的改善；表7总结了疾病的整体评级。在每一个表中，3VM1001在整个治疗过程中均表现出始终如一的高分。

表5：对当前治疗的满意度

表6：治疗改善

表7：疾病的整体评级

表8总结了救援药物的使用。接受3VM1001的受试者中有30％服用至少一剂救援药物，而安慰剂受试者为50％。

表8：救援药物的使用

¹两个样本t检验

²Wilcoxon秩和检验

表9总结了不良事件。所有事件均被评为轻度，并且所有事件均被研究者评定为是远程的或无关的，除了头痛，其未评定因果关系。对于任何不良事件均未采取任何行动，除了细菌性皮肤感染，其似乎是运动损伤的结果而非3VM1001乳膏的结果，并且其导致患者终止该研究。

表9：不良事件总结

实施例34

铜离子原悬浮液的制备

通过在2L的0.9％氯化钠(通过加入0.016g无水磷酸二氢钠被缓冲至约pH 5)中培养16个铜条(3.625英寸×2.25英寸×0.3英寸)来制备含铜悬浮液。铜条被不锈钢棒分开，如图22所示。将0.9％氯化钠溶液置于加热至37℃的烘箱中的封闭硼硅酸盐玻璃容器中，并将铜条和不锈钢棒(每8个铜条6根棒)放入玻璃皿中并在同一个烤箱中加热至37℃。氯化钠溶液达到37℃的温度后，将铜条放入盐溶液中并培养24小时±30分钟。随后移除铜条和不锈钢棒(图23)，测量剩余的悬浮液并收集到干净的玻璃容器中用于立即使用，如图24-25所示。如图23-25所示，沉淀的铜盐在容器底部形成沉淀物。原悬浮液(包括沉淀物)的总测量体积为32盎司。

3VM1001乳膏的成分

该实施例提供了三个3VM1001产品的分析：用于生产3VM1001乳膏的原悬浮液；不使用磷酸钠制备的类似的原悬浮液以及3VM1001乳膏本身。原悬浮液是液相和固相的组合。如果静置，固相将在原容器的底部形成沉淀物。所进行的分析的部分目的是评估原悬浮液和乳膏的液相中存在的铜的量。

表10：原悬浮液和3VM1001乳膏的铜组分

表10显示，与原悬浮液相比，在乳膏中铜在液相中的溶解度高于20倍。Cu主要以11.5μg/mL存在于乳膏的液相中，相比之下，含磷酸盐的原悬浮液为500ppb(0.5μg/mL)。因此，与原悬浮液相比，3VM1001乳膏中液相中存在的铜的量显著增加。这种溶解度增加是令人惊讶且出人意料的。因为溶解的铜预期具有比固体沉淀物大得多的生物利用度，所以该发现为3VM1001乳膏的治疗效果提供了基本原理。

为了制备3VM1001乳膏，将原悬浮液与乳膏基质如VersaBase混合。除非另有说明，否则3VM1001乳膏含有30％的原悬浮液。还制备并测试了具有较低百分比的原悬浮液和相应较高百分比的乳膏基质的更稀的乳膏，例如3VM100120％(20％原悬浮液)、3VM1001 10％(10％原悬浮液)和3VM1001 5％(5％原悬浮液)。VersaBase的组成显示在下表11中。

磷酸盐的使用提供了沉淀物中更高的总铜浓度(37μg/mL，相比之下，在不含磷酸盐的原液中为约10μg/mL)。参见表10。以30％浓度在乳膏中使用磷酸盐原液(预计产生终浓度为约11μg/mL[37μg/mL的30％])产生了在液相中浓度为11.5μg/mL的铜膏产品。

表11：VersaBase乳膏定量组分

LUXSOL凝胶的成分

为了制备用于本公开的凝胶，将原悬浮液与凝胶基质如VersaBase凝胶组合。VersaBase凝胶由以下成分组成：

·水

·丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物

·巴巴芦荟叶汁粉末

·尿囊素

·EDTA二钠

·甲基氯异噻唑啉酮

·甲基异噻唑啉酮

除非另有说明，否则LUXSOL凝胶包含30％的原悬浮液。还制备并测试了具有较低百分比的原悬浮液和相应较高百分比的凝胶基质的更稀的乳膏，例如LUXSOL凝胶20％(20％原悬浮液)、LUXSOL凝胶％(10％原悬浮液)和LUXSOL凝胶5％(5％原悬浮液)。

LUXSOL栓剂的组分

为制备栓剂，将原悬浮液与包含氢化植物油和PEG-8二硬脂酸酯的栓剂基质组合。

除非另有说明，否则LUXSOL栓剂包含30％的原悬浮液。还制备并测试了具有较低百分比的原悬浮液和相应较高百分比的栓剂基质的更稀的栓剂，例如LUXSOL栓剂20％(20％原悬浮液)、LUXSOL栓剂％(10％原悬浮液)和LUXSOL栓剂5％(5％原悬浮液)。

实施例35

在对Sprague Dawley大鼠每日4次局部施用30天，然后进行2周的恢复期后，评估了3VM1001乳膏的全身和皮肤毒性和毒代动力学(toxicokinetics)。

本研究的目的是在对Sprague Dawley大鼠每日4次局部施用30天，然后进行2周的恢复期后，评估试验品的全身和皮肤毒性和毒代动力学。

将总共92只大鼠(46只雄性和46只雌性)随机分成2个治疗组，包括溶媒对照组(组1)和一个试验品组(组2)。每组包括具有2个列队(主要和恢复)的毒性部分和毒代动力学(TK)部分。动物接受局部施用溶媒乳膏(组1)或试验乳膏(3VM1001乳膏—组2)，每日4次，连续30天。在研究第1天(对照组取1个时间点，测试组取6个时间点)和第30天(对照组取1个时间点，测试组取7个时间点)从TK动物收集用于TK分析的血液样品。在无治疗的2周期间后第31天对主要研究动物(10只动物/性别/组)实施安乐死，并在第44天对恢复的动物(5只动物/性别/组)实施安乐死。

表12：

注意：试验品的实际密度被确定为1g乳膏＝～1.1mL而不是如所要求保护的1mL；基于所提供的CoA(浓度：给药前17μg铜/g，给药后15μg铜/g)计算实际剂量水平。

^a标称铜浓度。

^b剂量从0.3mL/kg/剂增加至0.33mL/kg/剂(方案修正2)。

^c目标剂量水平(μg Cu/kg/天)＝3.6(μg Cu/kg/剂)×4(次/天)。

^d解释说明参见表6。

在研究期间，所有动物均给予适当的剂量。任何动物都没有计划外的死亡或明显的濒死。在体格检查、临床观察或剂量部位Draize得分期间没有表明试验品暴露的不利影响的结果。动物每天正常饮食，并且在研究期间体重增加，在任意时间点组间体重没有显著差异。临床病理参数(血液学、血清化学)之间的组间差异为低级，与正常的生物学变化一致。器官重量没有显著差异(仅雄性恢复动物的肾脏重量更高)，并且没有可归因于试验品暴露的总体或微观病理学结果。

TK结果表明，连续30天每天四次局部施用3VM1001乳膏后没有Cu吸收或积累。组23VM1001乳膏(试验)动物中的可量化的血清Cu浓度类似于或小于组1 3VM1002乳膏(溶媒对照)中的可量化的血清Cu浓度。3VM1002与3VM1001具有相同的成分，除了它缺少铜离子

总之，连续30天每天四次向Sprague Dawley大鼠局部施用3VM1001乳膏的无可见作用水平(no observable effect level)大于或等于18μg铜/kg/天。

实施例36

本研究的目的是向Hanford小型猪局部施用3VM1001乳膏，然后进行2周恢复期后，评估全身和皮肤毒性和毒代动力学。

用溶媒对照(3VM1002乳膏—组1)或试验品(3VM1001乳膏(含铜，Cu)—组2)连续治疗两组小型猪，每组包含12只动物(每种性别6只动物)，局部施用，每日4次，连续30天。每组每种性别两只动物接着进行无治疗的另外2周。通过体格检查、临床观察、体重和体重变化、剂量部位Draize得分、临床病理学(血液学、凝血、血清化学和尿分析)、心电图、眼科学、器官重量和组织病理学评估动物的毒性迹象。在研究第1天和第30天评估毒代动力学特征。

表13

注意：试验品的实际密度被确定为1g乳膏＝1.1mL而不是所要求保护的1g乳膏＝1mL；基于所提供的CoA(浓度：给药前17μg铜/g，给药后15μg铜/g)计算实际剂量水平。

^a标称铜浓度。

^b剂量在第3天从0.3mL/kg/剂增加至0.33mL/kg/剂(方案修正2，附录I)。

^c目标剂量水平(μg Cu/kg/天)＝3.6(μg Cu/kg/剂)×4(次/天)。

^d解释说明参见表6。

在研究期间，所有动物均给予适当的剂量。任何动物都没有计划外的死亡或明显的濒死。在体格检查、临床观察或剂量部位Draize得分期间没有表明试验品暴露的不利影响的结果。动物通常每天食用提供的所有食物，并且在研究期间体重增加，在任意时间点组间体重没有显著差异。没有关于心电图或眼科评估的与试验品相关的发现。临床病理参数(血液学、凝血、血清化学和尿液分析)方面的组间差异为低级，与正常的生物学变化一致。器官重量没有显著差异，并且没有可归因于试验品暴露的总体或微观病理学结果。

在研究第1天和第30天以及终止日第31天和第44天在测试动物中在7个时间点测定对照动物(给药后1小时)的血清Cu浓度(TK)。TK结果表明，连续30天每天四次局部施用3VM1001乳膏后没有Cu吸收或积累。组23VM1001乳膏(试验)动物中的可量化的血清Cu浓度类似于或小于组13VM1002乳膏(溶媒对照)中的可量化的血清Cu浓度。

总之，连续30天每天四次向小型猪局部施用3VM1001乳膏的无可见作用水平大于或等于18μg铜/kg/天。

实施例37

评估了由0.9％生理盐水(其中添加了0.8g/L NaPO₄用于调节pH)中的46μg/mL铜组成的悬浮液(在本文中称为3VM1000)在有或没有外源代谢激活系统的条件下，在短期孵育(3小时)和长期孵育(22小时)期间，在HPBL中诱导染色体畸变的可能性。

在存在和不存在Aroclor^TM 1254诱导的大鼠肝S9微粒体部分的情况下，用试验品、阳性对照或溶媒对照处理HPBL培养物。培养基中的盐水浓度为10％v/v。在测距测定(range-finding assay)中测试的3VM1000浓度范围为培养物中的1％-10％v/v，直至最高可行浓度剂量为所提供溶液的10％。在每个处理中，在以10％处理结束时观察到沉淀物。基于在测距测定中观察到的细胞毒性(即，有丝分裂指数的降低)，在染色体畸变测定期间使用的浓度范围为培养物中的2％-10％v/v。

选择用于评估畸变测定中的染色体畸变的浓度基于沉淀物，并且如下：a)3小时处理，无代谢活化，4％、6％(没有沉淀物的最高测试浓度)和8％(有沉淀物的最低测试浓度)；b)22小时处理，6％、8％(没有沉淀物的最高测试浓度)和10％(有沉淀物的最低测试浓度)；c)3小时处理，有活化，2％、4％(没有沉淀物的最高测试浓度)和6％(有沉淀物的最低测试浓度)。分析了这些培养物以及溶媒和每种处理条件的1个浓度的阳性对照的畸变。从总共300个中期细胞(如果可能)或≥50个异常细胞针对每个浓度对结构染色体畸变进行打分。每个浓度在400个中期细胞中评估数目畸变。

在任何测定条件下均没有注意到具有结构染色体畸变的细胞百分比或具有大于1个畸变的细胞百分比的统计学显著差异。此外，与溶媒对照相比，在任何处理中在数目畸变(多倍体或核内复制)方面均没有与试验品相关的统计学显著增加。来自溶媒、阴性和阳性对照的数据证明了该测试系统的有效性和灵敏度。

在该测试系统的条件下，在有或没有代谢活化的情况下，3VM1000被认为对于诱导HPBL中的结构畸变而言是阴性的。此外，在3VM1000处理的培养物中未观察到数目畸变(多倍体或核内复制)的统计学显著增加。

实施例38

本研究的目的是评估在连续3天通过口服管饲法施用治疗物后，试验品诱导大鼠骨髓中多染性红细胞(PCE)产生微核的可能性。该测定评估了化合物的体内致裂活性(clastogenic activity)和/或有丝分裂器的破坏。

通过管饲法每天一次连续3天向3个组(组2至组4)的Crl:CD(SD)大鼠口服施用溶媒(0.9％氯化钠，USP)中的3VM1000。组2、组3和组4的剂量水平分别为0.046、0.153和0.46mg/kg/天。并行的溶媒对照组(组1)以类似的方案接收溶媒。阳性对照组(组5)在研究第2天接受单次口服剂量的60mg/kg环磷酰胺一水合物(CPS)，次日进行计划好的安乐死。所有组的剂量体积均为10mL/kg。每组由6只动物/性别组成。所有动物在研究第3天，第1-4组给药后约18-24小时安乐死，第5组给药后约24小时安乐死，并在骨髓收集后丢弃。

每天两次观察所有动物的死亡率和濒死率。在适应期间每周(±2天)一次、随机分配当天、研究第0天(给药前)、研究第2天(给药的最后一天)和计划的安乐死当天，进行详细的体格检查，并记录个体体重。在给药时和给药后1-2小时进行临床检查。在适应期间每周(±2天)一次、随机分配当天、研究第0天和计划的安乐死当天，记录个体食物重量。在计划的安乐死时(研究第3天)对6只动物/性别/组中的5只收集骨髓用于微核评估。在计划的安乐死时，将所有动物在不进行尸体剖检的情况下丢弃。在研究第3天收集最终骨髓样品后，制备骨髓涂片，并对编码的载玻片的多色、正常色和微核多色红细胞计数。

所有动物均存活至计划的安乐死。没有与测试物品相关的临床观察或对体重或食物消耗的影响。与溶媒对照组相比，3VM1000未造成微核化多色红细胞(MN-PCE)的平均数量的增加。在任何试验品处理组中均未发现骨髓细胞毒性(多色红细胞与总红细胞的比例(PCE：TE比例)降低)。因此，3VM1000符合在该测定条件下对骨髓细胞毒性和致裂性的阴性反应的标准。

基于该研究的结果，每天一次向Crl：CD(SD)大鼠口服施用3VM1000连续3天导致在剂量水平高达0.46mg/kg/天时诱导骨髓微核的阴性反应。

实施例39

本研究的目的是确定3VM1001乳膏在皮肤局部施用(诱导暴露)，然后对年轻成年豚鼠施用激发剂量之后，产生皮肤致敏反应的潜力。

本研究用三十九(39)只健康雌性年轻成年豚鼠进行。二十一(21)只动物施用3VM1001乳膏，七(7)只动物施用DNCB(二硝基-氯-苯)作为阳性对照，十一(11)只动物施用3VM1002乳膏(溶媒乳膏)作为阴性对照。在提出的实验中有两个试验期(诱导期和激发期)。在诱导期(第1天)，每只动物在侧翼区域上局部施用试验物质或对照物质6±0.5小时。对于两个对照组和该试验组，每周进行三(3)次相同的程序连续三(3)周。对于激发期(第32天)，使用闭合贴片(occlusion patch)向试验动物和对照动物的未处理侧腹区域局部施用适当量的试验物质或对照物质6±0.5小时。在去除激发期贴片后24±2小时和48±2小时对皮肤刺激打分。

在任一打分时间点(24或48小时)，均没有观察到与施用试验乳膏或对照乳膏有关的皮肤刺激。

总之，3VM1001乳膏在本研究条件下不会引起皮肤过敏反应。

实施例40

在体外测试中，3VM1001显示出抗变形链球菌的≥99.99％的抗菌活性。

生物体准备

将储备培养物转移到适当的生长培养基中并在固体培养基上传代培养三次。

接种物悬浮液的制备及微生物种群的测定

在测试开始和完成时，通过标准微生物程序一式两份地对接种物悬浮液进行计数。通过标准微生物程序制备适当的稀释液并计数

-为了从琼脂平板制备接种物悬浮液，用缓冲磷酸盐稀释液洗涤来自琼脂表面的微生物生长。

-制备生物体的10^-1、10^-2、10^-3、10^-4、10^-5、10^-6、10^-7、10^-8、10^-9、10^-10稀释液。

-将1.0ml每种稀释液涂在生长培养基上。将平板在有氧条件下于37℃孵育48小时。

-孵育48小时后对平板观察生长。

-计数菌落。

选择携带最少10⁸cfu/mL微生物群的接种物悬浮液。将最终的接种物悬浮液充分混合，然后添加到测试材料中。

步骤

每种浓度一式两份进行测试。将每个回收样品一式两份铺板。接种的微生物群体含有至少10⁶cfu/mL。在开始实际测试之前，筛选样品的无菌性。通过用95％乙醇彻底擦洗，用95％乙醇冲洗，并在生物安全罩内风干来对所有液体容器消毒。将10克测试样品加入无菌玻璃管中。将0.1ml生物体悬浮液直接加到含有10ml无菌磷酸盐缓冲液的测试样品管和对照管上。彻底涡旋管以混合生物体，并放置在设定在37℃的培养箱中保持指定的接触时间。

孵育1小时和6小时后，取出1ml等分试样并加入到管中的9ml无菌DE中和培养液中。将悬浮液涡旋并制备10倍系列稀释液。将来自每种稀释液的1ml的等分试样一式两份铺板，并将平板在37℃下在有氧条件下培养48小时。计数菌落，并计算活细胞的浓度。通过在哥伦比亚CNA琼脂上生长来鉴定存活的生物。通过生化测试(过氧化氢酶阴性、氧化酶阴性)鉴定生物，并通过革兰氏染色检测哥伦比亚CNA琼脂上革兰氏阳性球菌的生长。

结果

表14：3VM1001乳膏显示出抗变形链球菌的≥99.99％的抗菌活性。

结论

在接触1小时或6小时后，3VM1001显示出抗变形链球菌ATCC#25175的≥99.99％的抗菌活性。

实施例41

3VM1001乳膏显示出抗阴道加德纳菌的≥99.99％的抗菌活性。

总结：

使测试材料与已知生物种群在指定温度下接触特定暴露时间。在指定暴露时间下监测测试材料的活性，并计算存活的生物。计算相对于初始种群或测试空白的减少百分比。

测试材料：

3VM1001，5％、10％、20％或30％。用5％、10％、20％或30％原悬浮液根据实施例34制备乳膏。

测试方法：

步骤与实施例40中描述的相同，不同之处在于通过以下方法鉴定存活的生物：在巧克力琼脂上生长、在MacConkey琼脂上不生长以及生化测试(过氧化氢酶阴性、氧化酶阴性)。

结果：

表15：3VM1001乳膏显示出抗阴道加德纳菌的≥99.99％的抗菌活性

结论：

在接触6小时时，5％、10％、20％和30％的3VM1001乳膏显示出抗阴道加德纳菌ATCC#49145的≥99.99％的抗菌活性。

实施例42

LUXSOL凝胶显示出抗阴道加德纳菌的≥99.99％的抗菌活性。

测试材料：

LUXSOL凝胶5％、凝胶10％、凝胶20％、凝胶30％。用5％、10％、20％或30％原悬浮液根据实施例34制备凝胶。

测试方法：

步骤与实施例41中描述的相同。

结果：

表16：LUXSOL凝胶显示出抗阴道加德纳菌的≥99.99％的抗菌活性。

结论：

在接触6小时时，LUXSOL凝胶5％、10％、20％和30％各自显示出抗阴道加德纳菌ATCC#49145的≥99.99％的抗菌活性。

实施例43

LUXSOL栓剂显示出抗阴道加德纳菌的>99.99％的抗菌活性。

测试材料：

LUXSOL栓剂5％、10％、20％和30％。根据实施例34制备LUXSOL栓剂，其具有5％、10％、20％或30％的原悬浮液。

测试条件：

步骤与实施例41中描述的相同。

结果：

表17：LUXSOL栓剂显示出抗阴道加德纳菌的>99.99％的抗菌活性。

结论：

在接触6小时时，包含5％、10％、20％或30％的铜溶液的LUXSOL栓剂显示出抗淋病奈瑟氏菌ATCC#49145的>99.99％的抗菌活性。

实施例44

3VM1001乳膏显示出抗淋病奈瑟氏菌的≥99.99％的抗菌活性。

测试材料：

3VM1001乳膏，根据实施例34用30％原悬浮液制备。

测试方法：

步骤与实施例41中描述的相同。

结果：

表18：3VM1001乳膏显示出抗淋病奈瑟氏菌ATCC#49226的≥99.99％的抗菌活性

结论：

在接触6小时时，3VM10001乳膏显示出抗淋病奈瑟氏菌ATCC#49226的≥99.9％的抗菌活性。

实施例45

LUXSOL凝胶显示出抗淋病奈瑟氏菌的≥99.99％的抗菌活性。

测试材料：

LUXSOL凝胶30％。根据实施例34制备LUXSOL凝胶。

测试方法：

步骤与实施例41中描述的相同。

结果：

表19：LUXSOL凝胶显示出抗淋病奈瑟氏菌的≥99.99％的抗菌活性。

结论：

在接触6小时时，LUXSOL凝胶显示出抗淋病奈瑟氏菌ATCC#49226的≥99.99％的抗菌活性。

实施例46

LUXSOL栓剂显示出抗淋病奈瑟氏菌的>99.99％的抗菌活性。

测试材料：

LUXSOL栓剂。根据实施例34制备栓剂。

测试条件：

步骤与实施例41中描述的相同。

结果：

表20：LUXSOL栓剂显示出抗淋病奈瑟氏菌的>99.99％的抗菌活性

结论：

在接触时间为6小时时，LUXSOL栓剂显示出抗淋病奈瑟氏菌ATCC#49226的≥99.99％的抗菌活性。

实施例47

3VM1001乳膏显示出抗柯氏动弯杆菌柯氏亚种(Mobiluncus curtisiisubsp.Curtisii)的>99.99％的抗菌活性。

测试材料：

3VM1001乳膏，根据实施例34制备。

测试条件：

步骤与实施例41中描述的相同。

结果：

表21：3VM1001显示出抗柯氏动弯杆菌柯氏亚种(Mobiluncus curtisiisubsp.Curtisii)的>99.99％的抗菌活性。

结论：

在接触6小时时，3VM1001乳膏显示出抗柯氏动弯杆菌柯氏亚种ATCC#35241的≥99.99％的抗菌活性。

实施例48

3VM1001乳膏显示出抗阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)的>99.99％的抗菌活性。

测试材料：

根据实施例34制备的3VM1001乳膏。

测试条件：

步骤与实施例41中描述的相同。

结果：

表22：3VM1001乳膏显示出抗阴道阿托波氏菌的99.99％的抗菌活性。

结论：

在接触时间为6小时时，3VM1001乳膏显示出抗阴道阿托波氏菌ATCC#BAA-55的99.99％的抗菌活性。

实施例49

3VM1001乳膏显示出抗沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)的99.99％的抗菌活性。将沙眼衣原体(血清型K)在35-37℃(36.0℃)下暴露于3VM1001乳膏6小时。证实了沙眼衣原体(血清型K)的完全灭活。

实施例50

3VM1001乳膏显示出抗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的99.99％的抗病毒活性。将HIV-1在35-37℃(36.0℃)下暴露于3VM1001乳膏6小时。证实了测试病毒的完全灭活。证实了病毒滴度降低≥99.99％。病毒滴度的对数减少≥4.00log₁₀。

实施例51

LUXSOL凝胶显示出抗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的99.99％的抗病毒活性。将HIV-1在35-37℃(36.0℃)下暴露于LUXSOL凝胶6小时。证实了测试病毒的完全灭活。证实了病毒滴度降低≥99.99％。病毒滴度的对数减少≥4.00log₁₀。

实施例52

Luxsol栓剂显示出抗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的99.99％的抗病毒活性。根据实施例34，将HIV-1在35-37℃(36.0℃)下暴露于LUXSOL栓剂6小时。证实了测试病毒的完全灭活。证实了病毒滴度降低≥99.99％。病毒滴度的对数减少≥4.00log₁₀。

实施例53

3VM1001乳膏显示出抗白念珠菌(Candida albicans)的99.53％的抗菌活性。

测试材料：

3VM1001乳膏，根据实施例34用30％原悬浮液制备。

测试方法：

步骤与实施例41中描述的相同。

结果：

3VM1001乳膏30％显示出抗白念珠菌的99.53％的抗菌活性。

结论：

在接触时间为6小时时，3VM1001显示出抗白念珠菌ATCC#10231的99.53％的抗菌活性。

实施例54

将适当量的含铜离子的悬浮液(例如3VM1000)与牙膏基质材料结合以形成铜离子牙膏，其中含铜离子的溶液占铜离子牙膏的总重量的5％至30％。

牙膏基质材料可为商购可得的牙膏，包括以主要品牌出售和销售的任意牙膏。当每天使用根据实施例54制备的牙膏代替一个人的常规牙膏时，它对于预防生物膜(牙菌斑)、治疗口臭、牙龈肿痛、牙龈疾病和蛀牙是有利的。

实施例55

使用3VM1000含铜离子的悬浮液作为漱口水以预防两个个体中的生物膜形成(牙菌斑)。具体而言，在一年内，使用一汤匙的3VM1000作为漱口水，每天一次，持续一分钟。每三个月进行的口腔检查显示，在整个治疗过程中，两个个体均99-100％无牙菌斑。

Claims (60)

1.一种治疗引起关节疼痛和/或肿胀的病况的方法，其包括每天1-3次向需要这种治疗的人局部施用含铜离子的药学上可接受的制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病况是骨关节炎。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述关节是膝关节、臀关节、肘关节、手关节、脊柱或脚趾。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述关节是膝关节。

5.根据权利要求1所述的方法，其中患者达到的VAS得分比基线VAS得分低至少15个单位。

6.根据权利要求5所述的方法，其中患者达到的VAS得分比基线VAS得分低至少25个单位。

7.根据权利要求1所述的方法，其中患者达到的WOMAC得分比基线WOMAC得分低至少4个单位。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的制剂是乳膏、洗剂、凝胶或泡沫。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药学上可接受的制剂是乳膏。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述乳膏是3VM1001。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述药学上可接受的制剂在液相中包含至少10μg/mL的铜离子。

12.根据权利要求8所述的方法，其中所述药学上可接受的制剂在液相中包含约11.5μg/mL的铜离子。

13.根据权利要求1所述的方法，其中每天1-5次施用所述药学上可接受的制剂。

14.根据权利要求13所述的方法，其中每天2-3次施用所述药学上可接受的制剂。

15.根据权利要求14所述的方法，其中每天3次施用所述药学上可接受的制剂。

16.根据权利要求1所述的方法，其中在每次施用时施用1-10g所述药学上可接受的制剂。

17.根据权利要求16所述的方法，其中在每次施用时施用1-5g所述药学上可接受的制剂。

18.根据权利要求17所述的方法，其中在每次施用时施用1-3g所述药学上可接受的制剂。

19.根据权利要求18所述的方法，其中在每次施用时施用2g所述药学上可接受的制剂。

20.根据权利要求19所述的方法，其中每天3次局部施用2g所述药学上可接受的制剂。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述药学上可接受的制剂是乳膏。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述乳膏是3VM1001。

23.一种包含铜离子的药学上可接受的制剂，其用于治疗引起关节疼痛和/或肿胀的病况。

24.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中所述病况是骨关节炎。

25.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中所述关节是膝关节、臀关节、肘关节、手关节、脊柱或脚趾。

26.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中所述关节是膝关节。

27.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中患者达到的VAS得分比基线VAS得分低至少15个单位。

28.根据权利要求27所述的药学上可接受的制剂，其中患者达到的VAS得分比基线VAS得分低至少25个单位。

29.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中患者达到的WOMAC得分比基线WOMAC得分低至少4个单位。

30.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中所述药学上可接受的制剂是乳膏、洗剂、凝胶或泡沫。

31.根据权利要求30所述的药学上可接受的制剂，其中所述药学上可接受的制剂是乳膏。

32.根据权利要求31所述的药学上可接受的制剂，其中所述乳膏是3VM1001。

33.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中所述药学上可接受的制剂在液相中包含至少10μg/mL的铜离子。

34.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中所述药学上可接受的制剂在液相中包含约11.5μg/mL的铜离子。

35.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中每天1-5次施用所述药学上可接受的制剂。

36.根据权利要求35所述的药学上可接受的制剂，其中每天2-3次施用所述药学上可接受的制剂。

37.根据权利要求36所述的药学上可接受的制剂，其中每天3次施用所述药学上可接受的制剂。

38.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中在每次施用时施用1-10g所述药学上可接受的制剂。

39.根据权利要求38所述的药学上可接受的制剂，其中在每次施用时施用1-5g所述药学上可接受的制剂。

40.根据权利要求39所述的药学上可接受的制剂，其中在每次施用时施用1-3g所述药学上可接受的制剂。

41.根据权利要求40所述的药学上可接受的制剂，其中在每次施用时施用2g所述药学上可接受的制剂。

42.根据权利要求23所述的药学上可接受的制剂，其中每天3次局部施用2g所述药学上可接受的制剂。

43.根据权利要求42所述的药学上可接受的制剂，其中所述药学上可接受的制剂是乳膏。

44.根据权利要求43所述的药学上可接受的制剂，其中所述乳膏是3VM1001。

45.一种通过向需要这种治疗的人施用包含铜离子的制剂来预防生物膜形成的方法。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述制剂是通过将磷酸盐缓冲盐水与铜金属一起培养而制备的悬浮液。

47.根据权利要求45所述的方法，其中所述生物膜是牙菌斑。

48.根据权利要求46所述的方法，其中每天一次施用所述悬浮液。

49.根据权利要求46所述的方法，其中每天一次施用一汤匙包含铜的悬浮液。

50.根据权利要求46所述的方法，其中所述悬浮液是3VM1000。

51.根据权利要求46所述的方法，其中每天一次施用一汤匙3VM1000以预防牙菌斑的形成。

52.根据权利要求45所述的方法，其中所述制剂预防选自由以下组成的组的物种形成生物膜：变形链球菌、阴道加德纳菌、淋病奈瑟氏菌、动脉短杆菌、阴道阿托波氏菌和沙眼衣原体。

53.一种包含铜离子的制剂，其用于预防生物膜。

54.根据权利要求53所述的制剂，其中所述制剂是通过将磷酸盐缓冲盐水与铜金属一起培养而制备的悬浮液。

55.根据权利要求53所述的制剂，其中所述生物膜是牙菌斑。

56.根据权利要求54所述的制剂，其中每天一次施用一份所述悬浮液。

57.根据权利要求54所述的制剂，其中每天一次施用一汤匙所述悬浮液。

58.根据权利要求54所述的制剂，其中悬浮液是3VM1000。

59.根据权利要求54所述的制剂，其中每天一次施用一汤匙3VM1000以预防牙菌斑的形成。

60.根据权利要求54所述的制剂，其中所述悬浮液预防变形链球菌形成生物膜。