CN109912443A - 一类苄胺基氟比洛芬类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类新型的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤等疾病；

Description

一类苄胺基氟比洛芬类化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一类新型的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤等疾病。

背景技术

神经退行性疾病是指由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病总称，包括阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森氏病（Parkinson’s disease,PD）、亨廷顿氏病（Huntington disease, HD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateralsclerosis, ALS）和多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）等，其发病机制与氧化应激、神经炎症及相应的损伤密切相关。氧化应激是由活性氧（Reactive oxygen species, ROS）自由基介导的，包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基等。在正常生理条件下，ROS生成水平与机体抗氧化能力处于动态平衡状态，当ROS的产生超过细胞抗氧化能力则会发生氧化应激（Oxidative stress），而大脑对氧化应激尤为敏感，从而诱发多种神经系统疾病。另有研究发现，血管性痴呆、HIV相关痴呆病、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等也与机体的氧化应激和神经炎症相关。

阿尔茨海默症（老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。随着全球人口老龄化进程的加快，其发病率呈明显上升趋势，据Alzheimer's Disease International在2013年12月公布的《阿尔茨海默症的全球影响：2013-2050》报告中指出，AD将成为未来几十年全球面临的最大健康挑战，到2030年，患者人数将由2013年的4400万上升到7600万，到2050年，这一数值将达到惊人的1.35亿。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会和家庭带来沉重负担。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发兼具AD症状改善和病程改变的新型AD治疗药物。

AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，其发病机制至今还未完全阐明。但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、脑血管内的血小板聚集、金属离子代谢紊乱、Ca²⁺平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧（ROS）和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等。但这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。

近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。显然，研发可同时作用于AD病理过程中多个环节的治疗药物是目前的必然选择。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物”（Multitarget-directed Ligands,MTDLs）策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类化合物也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。

氟比洛芬（flurbiprofen）是临床上广泛使用的非甾体抗炎药之一，具有高效、低毒、耐受性好以及副作用小等优点。研究显示，氟比洛芬为非选择性COX抑制剂，对COX-1和COX-2均有抑制作用，且能抑制小胶质细胞过度激活，减轻神经系统炎症反应。其异构体(R)-氟比洛芬（tarenflurbil）由于缺乏COX-1抑制活性，故胃肠道不良反应大大减少，而且可通过调节γ-分泌酶活性，降低脑内Aβ _1-42水平，进一步减少Aβ _1-42聚集。最新研究还显示(R)-氟比洛芬能够显著降低3xTg转基因小鼠海马区Tau蛋白水平，提高认知能力，具有较好的治疗AD前景。然而III期临床试验结果表明，(R)-氟比洛芬并不能改善中度AD患者的认知下降和日常行为能力，其原因可能与氟比洛芬脂溶性差，难以透过血脑屏障（BBB）进入中枢，以及该药物作用机制单一，无抗氧化应激和金属离子络合性质，以及抑制Aβ聚集活性低等因素有密切关系。显然，在以氟比洛芬为先导物的结构修饰中，发现可同时具有抗氧化应激、金属离子络合、抑制β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、以及抗神经炎症反应的多靶点氟比洛芬类化合物有可能对治疗和/或预防神经退行性相关疾病取得突破。

发明内容

本发明目的在于公开一类苄胺基氟比洛芬类化合物（I）及其药学上可接受的盐；

本发明另一目的在于公开该类苄胺基氟比洛芬类化合物（I）及其药学上可接受的盐的制备方法；

本发明的又一目的在于公开包含该类苄胺基氟比洛芬类化合物（I）及其药学上可接受的盐的药物组合物；

本发明再一目的在于公开该类苄胺基氟比洛芬类化合物（I）及其药学上可接受的盐具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤等疾病。

本发明所提供的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）的化学结构通式为：

式中：R₁表示H、C₁~C₁₂烷基；ArCH₂NH在相应苯环2-位或4-位；Ar表示，R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地表示H、OH、C₁~C₁₂烷基、C₁~C₁₂烷氧基、苄氧基、卤素、氰基、硝基、NR₆R₇、CH₂NR₆R₇；R₆和R₇各自独立地表示H、C₁~C₁₂烷基、苄基；NR₆R₇也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C₁~C₁₂烷基所取代的哌啶基、4-位被苄基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C₁~C₁₂烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基所取代的哌嗪基；所述化合物为R构型、S构型、或R构型和S构型的任意比例混合物；上述术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。

本发明所公开的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）及其药学上可接受的盐可通过以下方法制备得到：以相应的芳甲醛类化合物（1）和氨基氟比洛芬类化合物（2）为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下直接缩合，得相应的芳亚甲胺基氟比洛芬类化合物（3）；所得化合物3在适当溶剂和还原剂存在条件下将碳氮双键还原，得相应的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）；以手性氨基氟比洛芬类化合物（2）为起始原料，按照上述方法即可制备得到相应的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）的光学异构体，其反应式如下：

式中：Ar和R₁的定义以及胺基在苯环上的位置与化学结构通式（I）相同。

对于上述合成路线，其具体制备方法描述如下：

步骤A)：芳甲醛类化合物（1）和氨基氟比洛芬类化合物（2）在无溶剂或有溶剂条件下直接缩合，得相应的芳亚甲胺基氟比洛芬类化合物（3）；其中，反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈或C_5-8烷烃，优选溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；化合物（2）：化合物（1）的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~3.0；反应温度为0℃~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为1~24小时。

步骤B)：由步骤A)得到的芳亚甲胺基氟比洛芬类化合物（3）在适当溶剂和还原剂存在条件下将碳氮双键还原，得相应的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）；其中，反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈或C_5-8烷烃，优选溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿或甲苯；所用还原剂为：LiAlH₄、NaAlH₄、LiHAl(OMe)₃、NaH₂Al(OCH₂CH₂OCH₃)₂、或金属硼氢化物，优选还原剂为：LiBH₄、NaBH₄或KBH₄；化合物（3）：还原剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0；反应温度为0℃~120℃，优选反应温度为20℃~100℃；反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为1~24小时。

按照上述方法所得之苄胺基氟比洛芬类化合物（I）分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐，所述的酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、C_1-6脂肪羧酸（如：甲酸、乙酸、丙酸等）、三氟乙酸、硬脂酸、扑酸、草酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、羟基马来酸、丙酮酸、谷氨酸、抗坏血酸、硫辛酸、C_1-6烷基磺酸（如：甲基磺酸、乙基磺酸等）、樟脑磺酸、萘磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或1,4-丁二磺酸。

本发明的起始原料——氨基氟比洛芬类化合物（2）可用本领域常见的技术制得，即：以氟比洛芬或其衍生物（消旋体或光学活性体）为原料，先经硝化反应，所得硝基物再还原为氨基即得。

本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种苄胺基氟比洛芬类化合物（I）或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品；所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，苄胺基氟比洛芬类化合物（I）或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比5%～99.5%，其余部分为占总重量比95%以下。

本发明所公开的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）及其药学上可接受的盐进行了如下的生物活性筛选。

（1）苄胺基氟比洛芬类化合物（I）与金属离子络合作用的测定

用甲醇溶解CuCl₂·2H₂O、ZnCl₂、FeSO₄·7H₂O、AlCl₃及待测化合物，配成75 μmol/L的溶液，向96孔板中加入100μL待测化合物溶液和100μL金属离子溶液，混匀，室温静置30 min，在Varioskan Flash Multimode Reader仪上记录混合物在200-600 nm范围内的紫外吸收曲线，并以100μL待测化合物溶液和100 μL甲醇混合液为对照，观察金属离子与待测化合物混合液的最大吸收峰的红移现象及最大吸收峰的强度。测定结果表明，氟比洛芬对上述金属离子均无络合作用，而本发明实施例中所公开的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）均表现出对铜离子和铝离子有选择性络合作用。

（2）苄胺基氟比洛芬类化合物（I）的抗氧化活性（ORAC-FL方法）

参照文献（Qiang, X.M. et al.Eur. J Med. Chem.2014, 76, 314-331）所报道的方法进行测定，即：6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸（Trolox）用pH7.4的PBS缓冲液配成10-80 μmol/L的溶液，荧光素（fluorescein）用pH7.4的PBS缓冲液配成250 nmol/L的溶液，2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐（AAPH）使用前用pH7.4的PBS缓冲液配成40 mmol/L的溶液。向96孔板中加入50-10 μmol/L的化合物溶液和荧光素溶液，混匀，37°C孵育15min，加入AAPH溶液，使每孔总体积为200 μL，混匀，立即置于Varioskan Flash Multimode Reader仪中，在485 nm激发波长和535 nm发射波长下连续测定90 min。计算出荧光衰减曲线下面积AUC，其中以1-8μmol/L的Trolox作为标准，以不加待测样品为空白，化合物的抗氧化活性结果表达为Trolox的当量，其计算公式为：[(AUC Sample-AUC blank)/(AUC Trolox-AUCblank)]´[(concentration of Trolox/concentration of sample)]，每个化合物每次测定3个复孔，每组实验独立重复三次。测定结果表明，对照药氟比洛芬的抗氧化活性小于Trolox的0.1倍，而本发明实施例中所公开的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）的抗氧化活性为Trolox的0.8-4.0倍，说明该类化合物具有较强抗氧化活性；试验研究进一步发现苄胺基氟比洛芬类化合物（I）的手性中心对化合物的抗氧化活性基本无影响。

（3）苄胺基氟比洛芬类化合物（I）对Aβ _1-42自身聚集的抑制活性

参照文献（Qiang, X.M. et al.Eur. J Med. Chem.2014, 76, 314-331）所报道的方法进行测定，即：预处理后的Aβ _1-42用DMSO配成储备液，使用前用pH7.4的PBS缓冲液稀释至50μM；待测化合物用DMSO配成2.5 mM储备液，使用前用pH7.4的PBS缓冲液稀释至相应浓度，取20μL的Aβ _1-42溶液+20μL的待测化合物溶液、20μL的Aβ _1-42溶液+20μL的PBS缓冲液（含2%DMSO）于96孔板中，37°C孵育24h，然后加入160μL含有5μM硫黄素T的50mM的甘氨酸-NaOH缓冲液（pH=8.5），振摇5s后立即用多功能酶标仪在446 nm激发波长和490 nm发射波长下测定荧光值；Aβ _1-42+待测化合物的荧光值记为IF_i，Aβ _1-42+PBS缓冲液的荧光值记为IF_c，只含有PBS缓冲液的荧光值记为IF₀，化合物抑制Aβ _1-42自身聚集的抑制率为：100-(IF_i-IF₀)/(IF_c-IF₀)*100；每个化合物每个浓度测定三个复孔，以姜黄素为阳性对照。测定结果表明，本发明实施例中所公开的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）对Aβ _1-42自身聚集均具有显著抑制活性，在20.0 µM浓度下对Aβ _1-42自身聚集的抑制率在22.0%～61.5%之间；而临床上广泛使用的抗AD药物：多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚以及氟比洛芬在20.0 µM浓度下对Aβ _1-42自身聚集的抑制率均小于10%。

（4）苄胺基氟比洛芬类化合物（I）对Cu²⁺诱导的Aβ _1-42聚集的抑制活性

将CuCl₂用HEPES缓冲液配成75 μM溶液，用HEPES缓冲液将化合物储备液（2.5 mM）和200 μM的Aβ _1-42储备液稀释至75 μM，分别取20μL Cu²⁺溶液+20μL Aβ _1-42溶液+20μL待测化合物溶液、20μL Cu²⁺溶液+20μL Aβ _1-42溶液+20μL HEPES缓冲液以及60μL HEPES缓冲液于96孔板中，混匀，37°C孵育24 h，然后加入190μL含有5μM硫黄素T的50mM的甘氨酸-NaOH缓冲液（pH=8.5），振摇5s后立即用多功能酶标仪在446nm激发波长和490nm发射波长下测定荧光值；Cu²⁺+Aβ _1-42+待测化合物的荧光值记录为IF_i，Cu²⁺+Aβ _1-42+HEPES缓冲液的荧光值记录为IF_c，只含有HEPES缓冲液的荧光值记录为IF₀，化合物对Cu²⁺诱导的Aβ _1-42聚集的抑制率为：100-(IF_i-IF₀)/(IF_c-IF₀)*100。每个化合物每个浓度测定三个复孔，以姜黄素为阳性对照。测定结果表明，本发明实施例中所公开的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）在25.0 µM浓度下对Cu²⁺诱导的Aβ _1-42聚集的抑制率在26.0%～86.0%之间；而姜黄素和氟比洛芬在相同浓度下的抑制率分别为52.5%和6.2%。

（5）苄胺基氟比洛芬类化合物（I）对神经炎症的抑制活性

（a）化合物和脂多糖（LPS）对BV-2细胞活性的影响

取对数生长期的BV-2细胞配成细胞悬液接种于96孔板，置37°C，5%CO₂细胞培养箱内培养24 h待细胞贴壁后换为无血清的新鲜培养液90 μL，分别加入各浓度待测化合物10 μL预孵育30 min，每个浓度3个平行孔，同时设空白对照组；然后加或不加LPS，置37°C，5%CO₂细胞培养箱内继续培养24 h，加入MTT溶液，37°C孵育4 h，弃去上清液，每孔加入200 μLDMSO溶液，轻微振荡10 min后，用酶标仪在490 nm处测定OD值，计算各受试样品不同浓度所测得OD值的均值，并按下列公司计算细胞存活率：细胞存活率（%）= 给药组OD均值/对照组OD均值×100%。测试结果表明，本发明实施例中所公开的所有苄胺基氟比洛芬类化合物（I）和LPS在不超过25 μM浓度下均未显示出细胞毒性（抑制率小于<5%）。

（b）苄胺基氟比洛芬类化合物（I）对LPS诱导的BV-2细胞释放NO的影响

取对数生长期的BV-2细胞配成细胞悬液接种于96孔板，置37°C，5%CO₂细胞培养箱内培养24 h待细胞贴壁后换为无血清的新鲜培养液90 μL，分别加入各浓度待测化合物10 μL预孵育30 min，每个浓度3个平行孔，同时设空白对照组；然后加入LPS刺激，置37°C，5%CO₂细胞培养箱内继续培养24 h，取不同处理组细胞培养上清液，加入等体积的Griess试剂I和等体积的Griess试剂II，室温避光反应10 min，在540 nm处测定吸光度以检测细胞上清液中NO水平（具体操作按照NO检测试剂盒说明书进行）。测试结果表明，本发明实施例中所公开的所有苄胺基氟比洛芬类化合物（I）在0.5 μM至25 μM浓度范围内均显示出较强的抑制LPS诱导的BV-2细胞NO生成作用（在2.5 μM浓度下的抑制率均超过20.0%），并具有明显的量效关系；且它们的抑制活性较相同浓度下的氟比洛芬显著增强（n=3，p<0.05），表明本发明实施例中所公开的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）具有显著的抗神经炎症活性。试验还进一步发现，化合物（I）的手性中心对化合物的抗神经炎症活性无显著影响；并且将化合物（I）的取代基ArCH₂NH从相应苯环的2-位或4-位迁移到苯环的3-位时，所得相应化合物的抗神经炎症活性显著降低，具有统计学意义。

具体实施方式

通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

实施例1 芳亚甲胺基氟比洛芬类化合物（3）的制备通法

在反应瓶中加入2.4 mmol相应的芳甲醛类化合物（1）、2.0 mmol相应的氨基氟比洛芬类化合物（2）和20 ml乙醇，搅拌均匀后，升温回流搅拌反应2.0～12.0小时（反应进程用TLC监测）；反应结束后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得相应芳亚甲胺基氟比洛芬类化合物（3），收率46.5%-83.8%，其化学结构均经¹H-NMR确证。

实施例2 苄胺基氟比洛芬类化合物（I）的制备通法

将1.0 mmol实施例1所制备得到的相应芳亚甲胺基氟比洛芬类化合物（3）和16 ml四氢呋喃加入反应瓶中，室温搅拌均匀后，加入3.0 mmol硼氢化钠，继续室温搅拌反应1.0～15.0小时（反应进程用TLC监测）；反应结束后，用10%盐酸水溶液调节反应液pH至强酸性，再用饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至等电点，减压蒸除四氢呋喃，残余液中加入20 mL去离子水，用60 mL二氯甲烷分三次萃取，有机层合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得相应苄胺基氟比洛芬类化合物（I），收率60.2-85.6%，其化学结构均经¹H-NMR和ESI-MS确证；所得目标物的纯度经HPLC测定均大于96.5%。采用上述通法制备得到的目标物结构如下：

（1）当Ar表示、ArCH₂NH在苯环4-位时的化合物（I）：

；

（2）当Ar表示、ArCH₂NH在苯环2-位时的化合物（I）：

；

（3）当Ar表示、ArCH₂NH在苯环4-位时的化合物（I）：

；

（4）当Ar表示、ArCH₂NH在苯环2-位时的化合物（I）：

实施例3 苄胺基氟比洛芬类化合物（I）与酸成盐制备通法

在反应瓶中加入按照上述实施例2所得之苄胺基氟比洛芬类化合物（I）1.0 mmol和丙酮20 ml，搅拌均匀后加入3.0 mmol相应的酸，升温回流搅拌反应20分钟，反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用常规方法重结晶，即得相应的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）的盐，其化学结构经¹H NMR和ESI-MS确证。

Claims (7)

1.一类苄胺基氟比洛芬类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：

式中：R₁表示H、C₁~C₁₂烷基；ArCH₂NH在相应苯环2-位或4-位；Ar表示，R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地表示H、OH、C₁~C₁₂烷基、C₁~C₁₂烷氧基、苄氧基、卤素、氰基、硝基、NR₆R₇、CH₂NR₆R₇；R₆和R₇各自独立地表示H、C₁~C₁₂烷基、苄基；NR₆R₇也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C₁~C₁₂烷基所取代的哌啶基、4-位被苄基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C₁~C₁₂烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基所取代的哌嗪基；所述化合物为R构型、S构型、或R构型和S构型的任意比例混合物；所述“卤素”是指F、Cl、Br或I。

2.如权利要求1所述的苄胺基氟比洛芬类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类苄胺基氟比洛芬类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、C_1-6脂肪羧酸、三氟乙酸、硬脂酸、扑酸、草酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、羟基马来酸、丙酮酸、谷氨酸、抗坏血酸、硫辛酸、C_1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或1,4-丁二磺酸的盐。

3.如权利要求1-2任一项所述苄胺基氟比洛芬类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：

式中：Ar和R₁的定义以及胺基在苯环上的位置与化学结构通式（I）相同；

步骤A)：芳甲醛类化合物（1）和氨基氟比洛芬类化合物（2）在无溶剂或有溶剂条件下直接缩合，得相应的芳亚甲胺基氟比洛芬类化合物（3）；

步骤B)：由步骤A)得到的芳亚甲胺基氟比洛芬类化合物（3）在适当溶剂和还原剂存在条件下将碳氮双键还原，得相应的苄胺基氟比洛芬类化合物（I）；

按照上述方法所得之苄胺基氟比洛芬类化合物（I）分子中含有氨基，该氨基呈碱性，与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐。

4.如权利要求3所述苄胺基氟比洛芬类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤A)中，反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈或C_5-8烷烃；化合物（2）：化合物（1）的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为0℃~150℃；反应时间为30分钟~48小时。

5.如权利要求3所述苄胺基氟比洛芬类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤B)中，反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈或C_5-8烷烃；所用还原剂为：LiAlH₄、NaAlH₄、LiHAl(OMe)₃、NaH₂Al(OCH₂CH₂OCH₃)₂或金属硼氢化物；化合物（3）：还原剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为0℃~120℃；反应时间为30分钟~48小时。

6.一类药物组合物，其特征在于包含如权利要求1-2任一项所述的苄胺基氟比洛芬类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

7.如权利要求1-2任一项所述的苄胺基氟比洛芬类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，这类神经系统相关疾病为：血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤。