CN109911868B - 可追踪超小型纳米硒的制备及其在阿尔兹海默症中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可追踪超小型纳米硒的制备及其在阿尔兹海默症中的应用。该可追踪超小型纳米硒的制备方法包括如下步骤：将硒化铌加入到水中，搅拌均匀后在密闭条件中进行恒温处理，待处理结束后冷却至室温，静置，得到混合溶液；再将VC加入到混合溶液中，在密封条件下搅拌并进行超声处理，离心、洗涤，得到可追踪超小型纳米硒。本发明制备的可追踪超小型纳米硒可作为纳米探针，其通过脂筏介导的转胞吞作用透过血脑屏障，到达阿尔兹海默症的患病处，有效克服了复杂纳米药物的过早释放以及在血脑屏障中难渗透的缺点，达到快速进行阿尔兹海默症治疗的目的，并且通过荧光成像，可实时检测阿尔兹海默症的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物技术领域，特别涉及一种可追踪超小型纳米硒的制备及其在阿尔兹海默症中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是最常见的复杂中枢神经退行性疾病，其关键病理标志物是脑细胞外淀粉样斑块、细胞内神经原纤维缠结(NFT)和广泛的神经元损伤。AD的发病机制目前尚不清楚，在最新的报道研究中表明由于Aβ过度产生和聚集，产生大量活性氧例如H2O2。增加的活性氧会引起炎症反应、诱导Tau蛋白过度磷酸化并导致神经细胞功能障碍等。这些病理过程相互作用最终形成恶性循环，促使了AD的发生和进行。对于AD的病理性治疗，研发能够抑制Aβ聚集并减少炎症反应和Tau蛋白过度磷酸化的药物将是新的治疗AD的策略。
目前复杂体系的纳米药物作为一个强大的平台已经引起高度关注，在治疗癌症和艾滋病中研究较多。与复杂组分的纳米药物相比，超小型纳米粒子具有更优的生物功能，如延长循环时间，增强药物在病变组织中的积聚等。重要的是，通过调控纳米粒子的超小粒径，可以渗透穿过生物屏障如血脑屏障(BBB)，从而进行治疗阿尔兹海默症病等神经退行性疾病。一些研究表明纳米硒能够减少Aβ沉积并改善神经毒性作用。同时还具有抗Aβ淀粉样蛋白毒性、抑制炎症反应和改善抗氧化的神经保护等作用。然而目前纳米硒的合成方法大多较为复杂，且透过血脑屏障的穿透率较低，使其药物半衰期短等缺陷。因此我们希望合成一种超小型纳米硒，从而进一步能够改善其生物利用率，增加其在病变部位的血药浓度，并提高其脑靶向性和BBB的穿透性。
纳米药物进入体内后是否可以靶向透过血脑屏障并实现治疗效果，在目前的医学诊断治疗中，现有的诊断技术并不能满足高效准确的检测需求，而新型且高效的成像探针，可以利用分子影像学对疾病的异常结构和功能进行生理、生化水平的显像，能为疾病的诊治提供更为精确的信息。但是现有的纳米药物难以实现细胞、分子水平及活体内进行描述与测量，实时检测其药物效果及血脑屏障透过率。因此，为了实时评价治疗效果，进行纳米药物筛选，提供一种可追踪的纳米药物具有重要意义，但至今未发现有关可追踪的超小型纳米硒治疗阿尔兹海默症的报道。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种可追踪超小型纳米硒的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述方法制备得到的可追踪超小型纳米硒。
本发明的再一目的在于提供所述可追踪超小型纳米硒的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种可追踪超小型纳米硒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将硒化铌加入到水中，搅拌均匀，然后在密闭条件中进行恒温处理，待处理结束后冷却至室温，静置，得到混合溶液；
(2)将VC(维生素C)加入到步骤(1)中得到的混合溶液中，在密封条件下进行搅拌，然后进行超声处理，再离心、洗涤，得到可追踪超小型纳米硒。
步骤(1)中所述的硒化铌与水的质量比为1:10。
步骤(1)中所述的水优选为蒸馏水。
步骤(1)中所述的搅拌的时间8～12h；优选为12小时。
步骤(1)中所述的恒温处理优选为在高温反应釜中进行恒温处理。
步骤(1)中所述的恒温处理的条件为：60℃～100℃条件下处理2～4h；优选为：60℃条件下处理4小时。
步骤(1)中所述的静置的时间为6～24h；优选为6小时。
步骤(1)中所述的室温的温度优选为24～26℃。
步骤(2)中所述的VC与所述硒化铌的摩尔比为1:1～3:1。
步骤(2)中所述的搅拌的时间为10～30min；优选为10min。
步骤(2)中所述的超声的条件优选为：250W超声3h。
步骤(2)中所述的离心的条件为：10000～12000rpm离心10～15min；优选为：10000rpm离心15min。
步骤(2)中所述的洗涤为依次用无水乙醇和水进行洗涤；优选为用无水乙醇和水各洗涤三次以上。
所述的可追踪超小型纳米硒的制备方法，还包括将步骤(2)中得到的可追踪超小型纳米硒进一步除杂的步骤；具体为：将步骤(2)中得到的可追踪超小型纳米硒分散到乙醇中，搅拌回流去除杂质，再洗涤、冻干，得到除杂后的可追踪超小型纳米硒。
所述的搅拌回流的时间优选为24h。
所述的洗涤为用PBS缓冲液进行洗涤；优选为用PBS缓冲液洗涤三次以上。
一种可追踪超小型纳米硒，通过上述任一项所述的方法制备得到。
所述的可追踪超小型纳米硒作为纳米探针的应用。
所述的可追踪超小型纳米硒作为纳米探针在制备纳米药物中的应用。
一种荧光成像剂修饰的超小型纳米硒，通过如下方法制备得到：将荧光成像剂和上述可追踪超小型纳米硒加入到水中，室温搅拌，洗涤、离心、干燥，得到荧光成像剂修饰的超小型纳米硒。
所述的荧光成像剂优选为罗丹明。
所述的荧光成像剂与可追踪超小型纳米硒的摩尔比为1:1～5:1。
所述的可追踪超小型纳米硒的用量为按每毫升(mL)水配比0.02mg可追踪超小型硒化铌计算。
所述的搅拌时间为10～12h；优选为12h。
所述的离心的条件为：10000～12000rpm离心10～15min；优选为：10000rpm离心15min。
所述的干燥的条件为：150℃抽真空过夜。
所述的可追踪超小型纳米硒或所述的荧光成像剂修饰的超小型纳米硒在制备抑制Aβ多肽聚集，减少炎症反应，减少Tau蛋白过度磷酸化，诊断和/或治疗阿尔兹海默症(AD)的药物中的应用。
和现有技术相比，本发明的优点是兼具了药物治疗和实时检测功能，特异性靶向透过BBB的治疗功能，以及通过荧光成像检测了纳米药物治疗AD的功能。其中对AD患病环境的特异性治疗功能是因为本发明中包含的超小型纳米硒具有抑制Aβ聚集体形成的能力，同时具有对已形成的Aβ聚集体解聚作用。此外，透过BBB功能是因为本发明中的超小型纳米硒由于其体积小，并能通过脂筏介导的转胞吞作用透过血脑屏障，促使纳米探针迅速积累在脑部。最终合成的负载了罗丹明的超小型纳米硒，不仅可以特异性靶向大脑，而且具有检测成像能力，最终达到高效治疗AD的效果。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、本发明先通过硒化铌制作模板，先对硒化铌溶液进行高温高压前处理，然后加入VC超声搅拌制备得到超小型纳米硒，再将罗丹明修饰在超小型纳米硒表面，得到功能化纳米SeQDs。纳米探针主要通过脂筏介导的转胞吞作用透过血脑屏障，到达AD患病处，并通过可追踪成像功能确保其实现药物的靶向递送。最终达到防止氧化应激，减少淀粉样斑块和Tau过度磷酸化，以及降低炎症反应和保护神经细胞的治疗效果，在生物医学等中显示出巨大的应用前景。
2、本发明首次以超小型纳米硒粒子作为AD药物，负载罗丹明进行实时追踪，构建了多功能靶向治疗AD的纳米探针。该纳米探针具有体积小，溶解性好，比表面积大等优点，可在细胞、分子水平及活体内进行描述与测量。在活体内由其超小效应透过血脑屏障，促使其快速有效的积累在脑部，并对在AD病变环境进行改善，有效克服了复杂纳米药物的过早释放以及在血脑屏障(BBB)中难渗透的缺点，有效提高了纳米体系透过BBB的能力，而且通过荧光成像，实时检测了阿尔兹海默症的治疗效果。
3、本发明采用罗丹明负载超小型纳米硒可作为一种纳米探针，该纳米探针不仅能透过血脑屏障，还能在治疗过程中实现实时荧光成像，抑制Aβ的自发聚集，而且具有减少炎症反应和Tau蛋白过度磷酸化的治疗作用，且在治疗AD的过程中实时追踪其作用效果，不仅增强了治疗体系的稳定性、靶向性和生物相容性，而且在荧光成像作用下实现了药物在AD患病部位的治疗检测。
4、本发明中的超小型纳米硒具有高效的抑制抑制Aβ毒性、及减少导致炎症反应的高水平ROS和良好的生物相容性，其充分利用纳米硒的特性，使其快速靶向透过血脑屏障并特异性分布在大脑中，同时具备实时追踪药物治疗过程的作用，从而达到快速进行AD治疗的目的，可应用于制备具有识别诊断并治疗AD药物中。
5、本发明制备的罗丹明修饰的纳米探针是直接以硒化铌、VC和罗丹明为还原剂与修饰剂，制备过程绿色环保、操作简单，方法简易，产品可直接保存和使用。
附图说明
图1是超小型纳米硒的初步表征结果图；其中，图A和B是原子力显微镜(AFM)观察结果；图C为EDX(Horiba)检测结果；图D是高分辨投射电子显微镜检测结果。
图2是超小型纳米硒和纳米硒的进一步表征结果图；其中，图A为超小型纳米硒的TEM；图B是纳米硒的TEM；图C是两者的电位图；图D是两者的粒径。
图3是电子自旋共振(ESR)光谱图；其中，图A为单独SeQDs、单独H2O2以及SeQDs+H2O2的电子自旋共振光谱图；图B为SeQDs+H2O2+UV、SeQDs+UV、H2O2+UV和单独SeQDs的电子自旋共振光谱图。
图4是Aβ在超小型纳米硒作用下的降解效果图。
图5是纳米体系抑制Aβ聚集并降低细胞内过量活性氧的研究图；其中，图A为血脑屏障(BBB)体外模拟实验；图B为下层SHSY5Y细胞中纳米荧光分布结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。下列实施例中未注明具体实验条件的试验方法，通常按照常规实验条件或按照制造厂所建议的实验条件。除非特别说明，本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，均可通过市售获得。除非特别说明，本发明中所述的室温的温度为24～26℃，配置溶液均采用纯水配置。
实施例1：罗丹明修饰的超小型纳米硒的制备
(1)超小型纳米硒的合成：
将10mg的硒化铌加入到100ml蒸馏水中，并不断搅拌12h，得到分散均匀的溶液。将所得溶液加入总容积为150ml的带有内衬的高温反应釜中，然后将高温反应釜密封，恒温反应(温度为60℃)4小时后，让其自然冷却至室温，并静置6h。之后向溶液转移至烧杯中并加入2mL 40mM的VC(维生素C)，在密封条件下搅拌10min，并调节pH至8.0，超声3h(pH 8.0)，超声功率为250W。之后将溶液离心15min，转速为10000rpm，分别用无水乙醇和水各洗涤三次以上。将所得样品分散到30ml乙醇中，搅拌并回流24h去除残留的其他杂质。最终用PBS缓冲液(0.01mol/L，pH＝7.4)洗涤样品三次，然后冻干得到纳米颗粒，即为超小型纳米硒(SeQDs)。
(2)罗丹明修饰的超小型纳米硒的合成：
取4.4mg罗丹明和0.8mg超小型纳米硒溶于20ml水中，得到悬浮液；然后室温搅拌该悬浮液12h，再将溶液用蒸馏水洗涤三次并以10000rpm离心15min，离心后取固体，并将该粉末在150℃抽真空过夜，得到罗丹明负载的超小型纳米硒。
(3)罗丹明修饰的纳米硒的合成
①通过如下方法制备纳米硒：将1ml 25mM的亚硒酸钠和4mL 25mM的谷胱甘肽混合后加入20mg牛血清蛋白(BSA)，搅拌该悬浮液12小时，并将获得的纳米粒子离心、用蒸馏水洗涤3次，冻干储存，得到纳米硒。
②取4.4mg罗丹明和0.8mg上述纳米硒溶于20ml水中，得到悬浮液；然后室温搅拌该悬浮液12小时，再将溶液用蒸馏水洗涤三次并以10000rpm离心15min，离心后取固体，并将该粉末在150℃抽真空过夜后得到罗丹明修饰纳米硒(对照组)。
(4)超小型纳米硒表征
超小型纳米硒表征分别使用原子力显微镜(AFM)观察形貌。通过EDX(Horiba)检测硒元素组成，并使用高分辨投射电子显微镜检测超小型纳米硒的晶型结构。结果见图1：结果表明超小型纳米硒呈单分散球状形貌，粒径约为4nm，是较为稳定单一的药物载体六方相晶体硒。
实施例2：对照纳米表征
为了比较，制备了正常纳米硒(是实施例1(3)①制备)以研究粒径大小对血脑屏障的通透性影响。通过Malvern Zetasizer Nanzo ZS纳米粒度仪测量纳米粒子的尺寸分布和ζ电位。结果表明在pH＝7.4的PBS缓冲液中纳米硒和超小型纳米硒(实施例1(1)制备)的粒径分别为20nm，4nm。结果见图2：不同的电位和粒径变化说明了按照不同合成方法，我们成功制备了两种不同尺寸的纳米硒。
实施例3：超小型纳米硒对体外自由基清除作用
检测实施例1(1)中制备的超小型纳米硒(SeQDs)对过量自由基的清除作用，具体过程如下：将SeQDs加入到H2O2中(SeQDs+H2O2)，温育3分钟后收集最终反应物(即DEMPO/COH加合物)的电子自旋共振(ESR)光谱，同时以单独SeQDs以及H2O2为对照；其中，H2O2和SeQDs的终浓度分别为5mm和1mg/mL。同时，将SeQDs加入到H2O2后加紫外线照射(SeQDs+H2O2+UV)，以SeQDs加紫外线照射(SeQDs+UV)、H2O2加紫外线照射(H2O2+UV)、以及SeQDs为对照。结果见图3：实验结果显示，超小型纳米硒能有效消除H2O2氧化产生的强度。
实施例4：超小型纳米硒对Aβ的抑制作用
聚集的Aβ多肽(购于吉尔生化(中国，上海))的形貌同样通过原子力显微镜(AFM)观察。将超小型纳米硒(实施例1(1)制备)与Aβ多肽混合后共同孵育；同时以纳米硒(是实施例1(3)①制备)与Aβ多肽共同孵育、以及单独的Aβ多肽孵育为对照；其中，Aβ多肽的终浓度为20μM，超小型纳米硒和纳米硒的终浓度均为10μg/mL。在孵育1、3、5天后分别取10μL上述孵育液滴在新掰开的云母片上，室温干燥15min后用去离子水缓慢洗涤3次，并在空气中干燥过夜。样品图像在AFM上multi-mode SPM Nanoscope IV system(Veeco MetrologyGroup，USA)获得。
结果见图4：实验结果显示，我们发现两种纳米硒均可以有效抑制Aβ多肽聚集，并且超小型纳米硒呈现更优的抑制效果。有研究表明，具有大表面积的纳米粒子有助于抑制Aβ聚集。由于超小型纳米硒和纳米硒相比，有较小的粒径，能提供更大的表面积。大的表面积可以减弱干扰Aβ纤维早期的氢键形成，从而更有利于抑制Aβ多肽的聚集。
实施例5：罗丹明修饰的超小型纳米硒的追踪作用。
Transwell实验：将bEnd.3细胞(细胞购于ATCC)种在transwell板的上层小室中，将SHSY5Y细胞(购于ATCC)接种在下层小室中，孵育3天后，形成紧密单层(TEER达到200Ω)，然后将罗丹明修饰的纳米硒和超小型纳米硒分别加到上层小室中孵育2、4、6、8小时，然后检测不同时间内对应的TEER值。然后用PBS缓冲液清洗下室三次，加入4％的多聚甲醛溶液固定20min，用PBS缓冲液清洗2～3次后加入DAPI溶液在避光条件下孵育15min～20min。最后用PBS清洗在荧光显微镜下观察。
结果见图5：结果显示罗丹明修饰的超小型纳米硒具有更好的透过血脑屏障效率，在4小时的时候可以明显观察到罗丹明信号出现在下层细胞中，因此罗丹明修饰的超小型纳米硒具有药物追踪靶向透过血脑屏障的作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种可追踪超小型纳米硒在制备诊断和/或治疗阿尔兹海默症的药物中的应用，其特征在于：
所述的可追踪超小型纳米硒通过如下方法制备得到：
(1)将硒化铌加入到水中，搅拌均匀，然后在密闭条件中进行恒温处理，待处理结束后冷却至室温，静置，得到混合溶液；
(2)将VC加入到步骤(1)中得到的混合溶液中，在密封条件下进行搅拌，然后进行超声处理，再离心、洗涤，得到可追踪超小型纳米硒；
所述的治疗阿尔兹海默症为通过抑制Aβ多肽聚集，减少炎症反应，和/或减少Tau蛋白过度磷酸化实现。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
步骤(1)中所述的硒化铌与水的质量比为1:10；
步骤(2)中所述的VC与所述硒化铌的摩尔比为1:1～3:1。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
步骤(1)中所述的搅拌的时间8～12h；
步骤(1)中所述的恒温处理的条件为：60℃～100℃条件下处理2～4h；
步骤(1)中所述的恒温处理为在高温反应釜中进行恒温处理；
步骤(1)中所述的室温的温度为24～26℃；
步骤(1)中所述的静置的时间为6～24h；
步骤(2)中所述的搅拌的时间为10～30min；
步骤(2)中所述的超声的条件为：250W超声3h；
步骤(2)中所述的离心的条件为：10000～12000rpm离心10～15min；
步骤(2)中所述的洗涤为依次用无水乙醇和水进行洗涤。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：还包括将步骤(2)中得到的可追踪超小型纳米硒进一步除杂的步骤；具体为：将步骤(2)中得到的可追踪超小型纳米硒分散到乙醇中，搅拌回流去除杂质，再洗涤、冻干，得到除杂后的可追踪超小型纳米硒；
所述的洗涤为用PBS缓冲液进行洗涤。
5.一种荧光成像剂修饰的超小型纳米硒在制备诊断和/或治疗阿尔兹海默症的药物中的应用，其特征在于，所述的荧光成像剂修饰的超小型纳米硒通过如下方法制备得到：
将荧光成像剂和权利要求1～4任一项中所述的可追踪超小型纳米硒加入到水中，室温搅拌，洗涤、离心、干燥，得到荧光成像剂修饰的超小型纳米硒；
所述的荧光成像剂与可追踪超小型纳米硒的摩尔比为1:1～5:1；
所述的治疗阿尔兹海默症为通过抑制Aβ多肽聚集，减少炎症反应，和/或减少Tau蛋白过度磷酸化实现。
6.根据权利要求书5所述的应用，其特征在于：
所述的荧光成像剂为罗丹明；
所述的搅拌时间为10～12h；
所述的离心的条件为：10000～12000rpm离心10～15min；
所述的干燥的条件为：150℃抽真空过夜。
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| GR01 | Patent grant | ||
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