CN109864985A - 治疗孕产妇产后抑郁的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗或预防妊娠、哺乳期妇女产后抑郁的药物组合物，其特征在于，包括维生素K2化合物或其药学上可接受盐和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。特别是，所述药物组合物还可促进子代大脑发育和/或提高子代学习能力。

Description

治疗孕产妇产后抑郁的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地说，涉及治疗妊娠哺乳期妇女产后抑郁，和/或促进子代的大脑发育和/或学习能力的药物组合物。

背景技术

抑郁症已成为引起死亡和丧失工作生活能力的十大疾病之一，世界卫生组织估计至2020年抑郁症将成为全球第二大疾病(Airan,R.D.,Meltzer, L.A.,Roy,M.,Gong,Y.,Chen,H.&Deisseroth,K.High-speed imaging reveals neurophysiological links tobehavior in an animal model of depression. Science 317,819-823(2007)；和Krishnan,V.&Nestler,E.J.The molecular neurobiology of depression.Nature 455,894-902(2008))。大约13％的女性在产后的12周内出现抑郁症状，产后1年内出现抑郁症状的高达19.2％ (Gaynes,B.N.,Gavin,N.,Meltzer-Brody,S.,Lohr,K.N.,Swinson,T.,Gartlehner,G.,Brody,S.&Miller,W.C.Perinatal depression:prevalence, screeningaccuracy,and screening outcomes.Evid Rep Technol Assess(Summ), 1-8(2005))，而再次妊娠后抑郁的复发率高达30％～50％(Alici-Evcimen,Y. &Sudak,D.M.Postpartumdepression.Primary Care Update for Ob/gyns 10, 210-216(2003))。产后抑郁不仅严重危及母亲健康，还会影响婴儿的身心健康、母子关系和家庭生活质量(Gao,W.,Paterson,J.,Abbott,M.,Carter,S. &Iusitini,L.Maternal mental health and child behaviourproblems at 2years: findings from the Pacific Islands Families Study.Aust N ZJ Psychiatry 41, 885-895(2007))。目前产后抑郁的病因仍不明确，治疗现状并不理想。

婴幼儿智力低下是多种原因引起的发育时期的脑功能异常，标准化智力测验所测试的智商(IQ)＜70，且多伴有社会适应功能障碍(Topcu,M. &Yalnizoglu,D.Developmental abnormalities and mental retardation: diagnosticstrategy.Handb Clin Neurol 111,211-217(2013))。儿童及青少年人群中，智力低下的发病率约为1.8％(Maulik,P.K.,Mascarenhas,M.N., Mathers,C.D.,Dua,T.&Saxena,S.Prevalence of intellectual disability:a meta-analysis of population-basedstudies.Res Dev Disabil 32,419-436 (2011))。研究结果显示，北京市0～6岁智力低下儿童患病率约为9.31‰(梁爱民等人.北京市0～6岁儿童智力低下的现患率调查.中国实用儿科杂志, 829-832(2006))，而在我国农村地区，1～4岁儿童智力低下检出率高达 1.9％～3.8％，边缘智力(IQ为70～79)检出率甚至高达10.4％(严双琴&陶芳标.儿童智力低下的早期干预及早期筛查.中国儿童保健杂志23, 153-155(2015))。智力低下不仅影响儿童的身心健康，而且带来了沉重的社会经济负担，严重影响国民素质，是不容忽视的社会问题。

优生优育是我国基本国策。如何提高人口素质是当前医学界的重要课题，而健康妊娠哺乳过程是保证人口素质的关键。妊娠哺乳期疾病是体内外多种因素共同参与，造成母体及胎儿生理机能出现异常，可引起的一系列相关疾病，如妊娠哺乳期骨质疏松(Pregnancy and Lactation-associated Osteoporosis，PLO)、产后抑郁(Postpartumdepression，PPD)、早产和妊娠期高血压等，甚至会影响到新生儿的大脑发育和智力水平，造成幼儿智力低下(Bhutta,A.T.,Cleves,M.A.,Casey,P.H.,Cradock,M.M.&Anand,K.J.Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were bornpreterm:a meta-analysis.JAMA 288,728-737(2002)；和Guxens,M.,Mendez, M.A.,Molto-Puigmarti,C.,Julvez,J.,Garcia-Esteban,R.,Forns,J.,Ferrer,M., Vrijheid,M.,Lopez-Sabater,M.C.&Sunyer,J.Breastfeeding,long-chain polyunsaturated fattyacids in colostrum,and infant mental development. Pediatrics 128,e880-889(2011))。伴随着我国“二孩政策”的全面放开，产后抑郁的发病人群逐年增加，极大地危害我国妇女儿童健康。

发明内容

本发明人令人惊奇地发现，一种维生素，维生素K2可以治疗产后抑郁，而且还可以促进子代的神经发育和学习能力。

本发明的一个目的是提供一种治疗或预防妊娠、哺乳期妇女产后抑郁的药物组合物，通过下面技术方案实现：

一种治疗或预防妊娠、哺乳期妇女产后抑郁的药物组合物，其特征在于，包括维生素K2化合物或其药学上可接受盐和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。

维生素K2是一系列含有2-甲基-1,4-萘醌母核及C3位带有数目不等的异戊二烯结构单元的萜烯侧链化合物的统称，根据萜烯侧链上碳元素的数目，可分为K2(5)、K2(15)、K2(25)、K2(35)等。本发明维生素K2的C3 位带有的异戊二烯结构单元数目没有特别限定。

维生素K2可以直接在市场上购买得到。

药物组合物可以任选地包括其他抗抑郁药物，例如，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，三环类抗抑郁药(TCA)，选择性五羟色胺(5-HT)再摄取抑剂。

在本发明的一种具体实施方案中，所述药物组合物还可促进子代大脑发育和/或提高子代学习能力。

在本发明的一种具体实施方案中，其中所述维生素K2为K2(10)、 K2(20)、K2(35)或K2(40)。

在本发明的一种具体实施方案中，其中所述维生素K2为天然的、合成的，或为维生素K1和维生素K3在肝中转化而成的维生素K2。

在本发明的一种具体实施方案中，维生素K2化合物或其药学上可接受盐的给药剂量由医师根据患者的病情、体重等多种因素决定，一般含量范围为：以维生素K2计，每人每天5μg～300mg；优选地，每人每天40 μg～100mg；更优选地，每人每天80μg～50mg。

所述药物组合物可以按照各种常规方式给药，优选地以口服方式给药。

本发明的另一个目的是提供一种促进产妇子代大脑发育和/或提高子代学习能力的药物组合物，通过下面技术方案实现：

一种促进产妇子代大脑发育和/或提高子代学习能力的药物组合物，其特征在于，包括维生素K2化合物或其药学上可接受盐和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。

在本发明的一种具体实施方案中，其特征为所述维生素K2、给药方式、给药剂量如上所述。

本发明的另一个目的是提供一种维生素K2化合物或其药学上可接受盐在制备治疗或预防妊娠、哺乳期妇女产后抑郁症，和/或促进子代大脑发育和/或提高子代学习能力的药物中的应用，通过下面技术方案实现：

一种维生素K2化合物或其药学上可接受盐在制备治疗或预防妊娠、哺乳期妇女产后抑郁症，和/或促进子代大脑发育和/或提高子代学习能力的药物中的应用。

在本发明的一种具体实施方案中，其特征为所述维生素K2、给药方式、给药剂量如上所述。

在本发明的一种具体实施方案中，其中所述维生素K2化合物或其药学上可接受盐与其他抗抑郁药物组合使用。其他抗抑郁药物如上所述。

在本发明的一种具体实施方案中，所述的药物组合物中所述可药用载体、稀释剂或赋形剂选自水溶性溶媒或油性溶媒、分散剂、等渗剂、防腐剂、增溶剂或者稳定剂中的一种或两种以上，其中，水溶性溶媒可选自蒸馏水、生理盐水、格林氏溶液或者磷酸盐缓冲溶液(PBS)等；油溶性溶媒可选自植物油，例如橄榄油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油或者玉米油等；分散剂可选自吐温20或吐温80、聚乙二醇、羧甲基纤维素、或者海藻酸钠等；等渗剂可选自氯化钠、甘油、山梨醇、或者葡萄糖等；增溶剂可选自水杨酸钠、帕洛沙姆或者醋酸钠等；防腐剂可选自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯甲酸钠、或者苯酚等；稳定剂可选自白蛋白等，如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等。此外，所述可药用载体、稀释剂或赋形剂还可选自生物可降解的材料，例如聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚天冬氨酸等。对于本领域的技术人员而言，可以应用已知的制剂技术来制备本发明的药物组合物，例如，将维生素K2化合物或其药学上可接受的盐与分散剂、和/或等渗剂、和/或防腐剂、和/或增溶剂、和/或稳定剂一起溶解、悬浮或乳化在水溶性溶媒或油性溶媒中(这里，引入Remington:the scienceand practice of pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins出版社， 2005年，作为参考)。

对于临床医师而言，在本发明的教导下，其可根据临床治疗效果的需要，调整或者修改每天给药的次数和剂量。

经实验证明，本发明的维生素K2化合物或其药学上可接受盐能抑制突触对五羟色胺类物质的摄取，增加突触间五羟色胺的含量，增加突触兴奋性，从而治疗孕产妇抑郁；同时还能促进子代的神经发育和学习能力。

附图说明

图1表示，正常饮食和维生素K2治疗组亲代开放臂停留时间(图2)显著优于低钙饮食组(P＜0.05)；

图2表示，正常饮食和维生素K2治疗组亲代静止不动时间(图3)显著优于低钙饮食组(P＜0.05)；

图3表示，正常饮食和维生素K2治疗组子代逃避潜伏期(图4)、

图4表示，水迷宫运动轨迹(图5)明显优于低钙组子代(P＜0.05)， *P＜0.05，低钙+维生素K2治疗组vs低钙+溶剂组 #P＜0.05，正常组vs低钙+溶剂组

图5表示，正常饮食和维生素K2治疗组子代大脑齿状回DCX表达(图5) 均明显优于低钙组子代。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明的可实施性，对于本领域的技术人员而言，根据现有技术的教导，在本发明实施方案的指导下，对其中的技术特征进行等同性修改或替换是显而易见的，仍然属于本发明请求保护的范围内。

实施例

材料与方法：

1.1主要试剂与仪器

维生素K2(Sigma公司，美国)；大鼠低钙饲料(北京科奥协力饲料有限公司，中国)；大鼠维持饲料(北京科奥协力饲料有限公司，中国)；双皮质素DCX一抗(abcom公司，中国)；双能X线骨密度仪(Hologic 公司,美国)；双能光学显微镜(Nikon公司，日本)；Micro-CT机(Siemens 公司,德国)。

1.2动物分组及给药

将维生素K2原料药溶于溶剂(食用油)中，配制为药物浓度10mg/ml 的溶液，治疗组按维生素K2药量(2mg/kg/d)每天口服，其余两组每天口服溶剂。

标准分笼饲养SD大鼠24只，SPF级，雌性，3月龄，体重280～350g 由北京大学医学部实验动物科学部[SCXK(京)2011-0012]提供,受孕后采用随机数字表法将24只SD大鼠随机分为3组(n＝8)：正常组(大鼠维持饲料+溶剂灌胃)、低钙饮食组(大鼠低钙饲料+溶剂灌胃)和维生素K2治疗组(大鼠低钙饲料+维生素K2，灌胃，2mg/kg/d)。分娩后，每组每窝保留6只仔鼠进行哺乳。哺乳后每组每窝随机选取两只仔鼠(n＝16)，进行子代认知学习能力检测。

实验例

1.3高架十字迷宫实验(Elevated plus maze)：

妊娠哺乳期后，对亲代大鼠进行高架十字迷宫实验，检测其抑郁、焦虑程度。将亲代大鼠缓慢放置于中岩区并面向开放臂，记录5min内大鼠进入开放臂和闭合臂的停留时间。通过计算进入开放臂停留时间，评估大鼠焦虑、抑郁样行为，开放臂停留时间降低提示焦虑抑郁样行为的出现。实验结果见图1。

1.4强迫游泳实验(Forced swim test)：

妊娠哺乳期后，对亲代大鼠进行强迫游泳实验，检测其产后抑郁程度。将亲代大鼠置于一装有水的透明玻璃圆桶中。桶直径为20cm，高30cm，水面离桶上沿10cm，水温为22±1℃。游泳时间为10分钟，记录在前5分钟内小鼠四肢明显运动和不明显运动(简单漂浮)的时间。用小鼠漂浮即不动时间(immobility)作为判断抑郁严重程度的指标之一。实验结果见图2

1.5Morris水迷宫实验(Morris water maze test)：

妊娠哺乳期后，对子代仔鼠进行Morris水迷宫实验，检测其学习认知能力。Morris水迷宫由直径130cm、高55cm的铁皮圆形蓄水池及逃避平台构成，水温保持在25℃。水池平均分为4个象限，站台位于第二象限中央并可任意方向转动。圆池位于光线良好的实验室内，包括相对固定的迷宫外视觉线索。迷宫上方安置带有显示系统的摄像机，同步记录大鼠运动轨迹。在进行水迷宫实验前1d，每只大鼠在无逃避平台的水迷宫池里自由游泳60s，排除有游泳能力缺陷大鼠。实验历时5d，每天训练4次,每次间隔15min。训练时实验者随机选择1个象限为入水点将大鼠放入水中，当大鼠爬到隐蔽平台上或到达60s时即停止实验。大鼠爬上隐蔽平台后让其停留10s；如果60s内大鼠没有找到平台，则引导其爬到隐蔽平台上，并让其停留10s。通过影像跟踪系统记录实验过程中大鼠的寻找平台潜伏期(Escapelatency,EL)行为，记录EL。实验结果见图3和图4

1.6大脑齿状回双皮质素DCX免疫组化染色

水迷宫实验后，三组子代仔鼠麻醉处死，心脏灌注固定,断头取脑,置于4％多聚甲醛固定,4℃过夜，脱水处理,置于石蜡中包埋,切片机对脑组织进行连续切片,片厚5μm。以1∶500体积稀释的兔抗DCX作为一抗, 以山羊抗兔Ig G为二抗,采用DAB染液对细胞和组织进行染色,对脑组织切片进行免疫组化染色,然后利用光学显微镜观察海马齿状回DCX(+) 细胞数量及形态。实验结果见图5

1.7统计分析：

使用SPSS 21.0进行统计分析。计量资料以均值±标准差表示，3组间比较使用one-way ANOVA,两两比较采用LSD。P<0.05为差异具有统计学意义。

实验结果：

实验结果见附图1-5及其说明。

结论：妊娠哺乳期骨质疏松不仅导致亲代大鼠产后抑郁样行为增加，还引起子代海马发育、认知、空间学习能力受损。补充维生素K2能够有效治疗产后抑郁，提高子代认知学习能力。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗或预防妊娠、哺乳期妇女产后抑郁的药物组合物，其特征在于，包括维生素K2化合物或其药学上可接受盐和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂，以及任选地包括其他抗抑郁药物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还可促进子代大脑发育和/或提高子代学习能力。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述维生素K2为K2(10)、K2(20)、K2(35)或K2(40)。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述维生素K2为天然的、合成的，或为维生素K1和维生素K3在肝中转化而成的维生素K2。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，维生素K2化合物或其药学上可接受盐的含量范围为：以维生素K2计，每人每天5μg～300mg；优选地，每人每天40μg～100mg；更优选地，每人每天80μg～50mg；所述药物组合物优选地以口服方式给药。

6.一种促进产妇子代大脑发育和/或提高子代学习能力的药物组合物，其特征在于，包括维生素K2化合物或其药学上可接受盐和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征为权利要求3-5任一项中所述的附加技术特征。

8.维生素K2化合物或其药学上可接受盐在制备治疗或预防妊娠、哺乳期妇女产后抑郁症，和/或促进子代大脑发育和/或提高子代学习能力的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征为权利要求3-5任一项中所述的附加技术特征。

10.根据权利要求8或9所述的应用，其中所述维生素K2化合物或其药学上可接受盐与其他抗抑郁药物组合使用。