CN109846886A - Nvp-hsp990在制备治疗癫痫的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及NVP‑HSP990在制备治疗癫痫的药物中的用途；具体地，本发明涉及NVP‑HSP990在制备治疗哺乳动物癫痫的药物中的用途；优选地，所述药物为用于口服给药的药物。

Description

NVP-HSP990在制备治疗癫痫的药物中的用途

技术领域

本发明涉及癫痫治疗药物的技术领域，尤其是，本发明涉及NVP-HSP990在制备治疗癫痫的药物中的用途。

背景技术

癫痫是一组由不同病因所引起的，脑部神经元高度同步化异常放电所导致，以反复性、发作性、短暂性、通常是刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。癫痫是最常见的神经系统疾病之一，根据世界卫生组织(WHO)及国际抗癫痫联盟(ILAE)的统计数据，全球大约有50,000,000人患有癫痫，其中发展中国家占85％，每年约有240万的新确诊患者。

癫痫可以根据发病部位、发病症状等进行分类。一、与部位相关(局灶性、局限性和部分性)的癫痫和综合征：1.特发性(与年龄有关)：中央、颞区棘波的良性小儿癫痫、枕叶爆发的小儿癫痫、原发性阅读性癫痫；2.症状性：小儿慢性进行性部分性癫痫状态(Kojewnikow综合征)、以特殊状态诱发发作为特征的综合征、颞叶癫痫、额叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫；3.隐源性癫痫。二、全身性癫痫及综合征：1特发性(与年龄有关)：两性家族性新生儿惊厥、良性新生儿惊厥、良性婴儿肌阵挛癫痫、具有大发作的癫痫、醒觉时具有大发作(GTCS)的癫痫、其他全身性特发性癫痫、以特殊状态诱导发作的癫痫；2隐源性和/或症状性(与年龄有关)：West综合征(婴儿痉挛)、Lennoi-Castaut、肌阵挛站立不能性癫痫、肌阵挛失神性癫痫；3症状性：(1)非特殊性病因：早期肌阵挛性脑病、早期婴儿伴有爆发抑制脑电图的癫痫性脑病、其他症状性全身性癫痫；(2)特殊综合征：合并其他疾病的癫痫发作，包括由发作以及以发作为主要症状的疾病。三、不能确定为局限性或全身性的癫痫及综合征：1兼有全身性和局限性发作：新生儿发作、婴儿严重肌阵挛性癫痫、慢波睡眠中持续性棘慢复合波癫痫、获得性癫痫失语(Landau-Kleffner综合征)、其他不能确定的癫痫；2未能确定为全身性或局限性者：在临床及脑电图所见不能确定为全身性或局限性的全身强直-阵挛性发作，如睡眠GTCS。四、特殊综合征：与疾病相关的发作：热性惊厥、孤立发作或孤立癫痫状态、仅发生于剂型代谢性或中毒状况的发作，如酒精中毒、药物、子痫和非酮性高血糖。

虽然新型的抗癫痫药物不断出现，但仍有约30％的患者在应用足量的各类抗癫痫药物后仍不能有效控制发作，成为难治性癫痫。药物难治性癫痫导致癫痫患者的死亡率大幅升高，其猝死比例在癫痫发作导致死亡的总人数中可高达65％，给社会带来的医疗、经济负担远远高于一般的癫痫综合征。长时间的癫痫发作，也给患者带来巨大的心理负担，约有10％-20％的患者并发精神障碍，主要表现为抑郁、焦虑、精神分裂症，大大减低了患者的生活质量。因此，阐明难治性癫痫患者的发病机制、开发新型有效的抗癫痫治疗方法及药物靶点，将填补难治性癫痫的治疗缺口，达到减少和降低癫痫患者死亡率的目标。

颞叶癫痫是一种遗传与环境共同作用而导致的复杂疾病，是最常见的药物难治性癫痫。根据致癫灶的不同分为外侧颞叶癫痫与内侧颞叶癫痫，后者所占比例最高可至80％。除遗传缺陷外，患者在出生后一年的时间内往往会出现被认为是诱发因素的既往史，例如:热惊厥(新生儿高烧引起的全身或局部抽搐)、病毒感染和外伤等。

内侧颞叶癫痫的疾病发生过程具有较为明显的阶段性特点。目前有理论认为，患者在自身遗传易感性的基础上，遭遇热惊厥等初始诱发性事件，经历几年甚至更长时间的潜伏期后(无癫痫发作的时期)，患者最终产生起源于颞叶的自发性癫痫异常放电，称为慢性期癫痫发作。潜伏期被认为是建立日后自发性异常放电环路的关键时期，也是临床用药的黄金时期，若能够找到参与潜伏期促进癫痫发生的关键调控分子及通路，就有可能在未来针对相关分子设计靶向药物进行预防性治疗。星形胶质细胞可以通过摄取和释放谷氨酸的方式维持神经微环境中正常的谷氨酸水平，其中谷氨酸转运蛋白Glt1(Glutamatetransporter 1)发挥最主要的谷氨酸清除功能。Glt1是一种星形胶质细胞特异性表达的膜整合蛋白，通过主动运输的方式将胞外谷氨酸向胞内运输，使神经微环境中的谷氨酸浓度维持在正常范围内。胞内的谷氨酸在谷氨酰氨合成酶(Glutamine synthetase,GS)的作用下转化成谷氨酰胺并进入代谢途径。Glt1还能够通过快速清除突触后膜上受体的谷氨酸来避免神经元兴奋过度。在Glt1的作用下，可使胞内外的谷氨酸浓度差高达10,000倍。研究已证实Glt1是脑内最主要的谷氨酸内向转运载体，负责近80％的谷氨酸清除作用。

证据表明，Glt1在多种神经系统疾病中异常表达下调，导致星形胶质细胞严重丧失谷氨酸清除能力，这可能是谷氨酸异常累积的重要原因。针对难治性内侧颞叶癫痫患者的研究发现，Glt1的mRNA和蛋白质均在患者的致癫灶(硬化海马组织)中下调。AD与癫痫具有一定的共病现象，多项研究证实AD患者大脑中也具有兴奋性毒性造成的神经元损伤，同时在AD患者的尸检脑组织中发现Glt1的蛋白水平明显下降。对ALS患者尸检脑组织的研究发现Glt1蛋白的丢失程度高达90％，后续的功能研究表明，病理状态下Glt1的异常内化和蛋白质降解可能是导致其蛋白量不足的重要原因。此外，研究人员还在结节性硬化症的模型小鼠中也观察到Glt1下调的现象。

动物水平的功能研究为Glt1的丢失与疾病表型之间的关系提供了确凿证据。首先，Glt1的转基因小鼠具有抗癫痫发作的能力，表现为在致癫药物的诱导下(匹罗卡品，为毒蕈碱乙酰胆碱受体的激动剂，通过腹腔注射的方式可用于建立癫痫的啮齿类动物模型)，Glt1转基因小鼠海马神经元的死亡比例降低，苔状纤维发芽程度以及其它海马硬化相关的病理表型得到缓解，同时Glt1转基因小鼠的自发性慢性癫痫发作次数也降低约50％。相反，通过注射反义RNA的方法抑制Glt1的表达，可导致小鼠颅内的谷氨酸大量累积，诱发神经退行性病变，小鼠逐渐瘫痪。这些研究表明，星形胶质细胞通过其特异性表达的Glt1分子发挥重要的神经保护功能，Glt1的缺失足以使神经系统出现兴奋性毒性损伤。因此，星形胶质细胞的谷氨酸转运功能是治疗难治性癫痫的潜在靶标。

目前常见的抗癫痫药物大都靶向离子通道，通过阻滞电压依赖性的钠离子通道、钙离子通道，或增加GABA的水平来抑制神经过度兴奋。此类药物对内侧颞叶癫痫患者治疗无效，提示其不同于一般癫痫综合征的致病机制。从2005年起，研究人员逐渐将目光转向胶质细胞，目前越来越多的实验证据指出星形胶质细胞的异常在内侧颞叶癫痫发病过程中起到关键作用。Tian G.F.等的体外研究发现，星形胶质细胞胞内钙信号的激活可促进星形胶质细胞向周围环境释放谷氨酸，进而导致神经元产生类似于癫痫样放电的异常动作电位。Ortinski P.I.等的研究发现星形胶质细胞增生会导致局部神经抑制功能受损，并推测星形胶质细胞的谷氨酸缓冲能力受损是一种可能的作用机制。2011年发表在NatureMedicine上的研究证实了脑内胶质瘤所释放的大量谷氨酸是患者伴发癫痫的直接原因。上述实验证据表明，星形胶质细胞的谷氨酸调节能力对神经系统兴奋性具有十分重要的影响。前文中提到，Glt1蛋白在内侧颞叶癫痫患者的致癫灶中下调，且动物实验证实Glt1基因的纯合敲除鼠表现出严重的自发性癫痫发作，而Glt1的转基因小鼠具有较高的癫痫发作阈值。

综上所述，Glt1的异常缺失在内侧颞叶癫痫发病过程中可能起到关键性的致病作用，因此以内侧颞叶癫痫为研究对象，既能找寻靶向Glt1的抗神经兴奋性毒性的药物，又有希望从星形胶质细胞的谷氨酸调控角度来理解难治性癫痫的发病机理，开发出新的药物。

在本发明人之前的专利ZL 201510146512.3中，公开了一种Hsp90抑制剂17AAG在小鼠颞叶癫痫模型上的治疗效果。然而，该17AAG存在血脑屏障透过性低、药物毒性大的缺点。本领域中仍需要一种新的无毒性、有效地治疗癫痫的药物。

发明内容

本发明人意想不到地发现一种称为NVP-HSP990的新型Hsp90抑制剂在超低口服剂量下可治疗小鼠颞叶癫痫和食蟹猴颞叶癫痫模型的癫痫异常放电，大大降低了现有技术中已知的Hsp90抑制剂17AAG在癫痫治疗中的毒性作用。

NVP-HSP990，化学式C₂₀H₁₈FN₅O₂

其英文名称为：

2-amino-7-(4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl)-4-methyl-7,8-dihydropyrido(4,3-d)pyrimidin-5(6H)-one

中文名称为：

2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7,8-二氢吡啶(4,3-d)嘧啶-5(6H)-酮。

其具有式(I)的结构式：

一方面，本发明提供NVP-HSP990在制备治疗哺乳动物癫痫的药物中的用途。

根据本发明所述的用途，其中所述药物为用于口服给药的药物。

根据本发明所述的用途，其中所述癫痫为颞叶癫痫；优选地，所述颞叶癫痫为难治性癫痫。

在本发明进一步的方面，NVP-HSP990作为活性成分抑制癫痫发作次数。

根据本发明所述的用途，其中所述哺乳动物选自小鼠、大鼠、猴、犬或人，优选人。

在另一方面，本发明提供了一种用于口服给药的药物组合物，其含有治疗有效量的NVP-HSP990和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂，其中所述药物组合物用于治疗癫痫。

附图说明

图1A至图1C显示用不同浓度(0、2、4、8、20、40、200或400nM)的五种不同的Hsp90抑制剂处理星形胶质细胞后的蛋白质免疫印迹结果。这些图显示了不同处理剂量下GLT1蛋白水平的变化，其中Hsp70的升高反应Hsp90的抑制程度。HSP90本身几乎不发生变化，ACTIN蛋白用作内部参照。

图2A至图2E显示用不同口服剂量的五种不同Hsp90抑制剂口服给药处理正常小鼠。连续三天以图示剂量给正常小鼠口服五种抑制剂，在口服最后一次的24小时后处死小鼠，解剖得到双侧海马，研磨成蛋白裂解液，并进行蛋白质印迹实验，检测GLT1、HSP90、HSP70和ACTIN蛋白的水平。

图3A至图3D显示对癫痫小鼠口服给药NVP-HSP990后检测GLT1水平变化的结果。隔天一次，连续对癫痫小鼠口服相应剂量的NVP-HSP990抑制剂连续三次(n＝3/每种剂量)，在最后一次给药后24h解剖小鼠的海人酸注射侧海马(致癫灶)，提取蛋白质进行蛋白质印迹检测。发现对不同小鼠而言，给药剂量在0.05-0.1mg/kg时对GLT1的提升效果最高。图3A至图3C分别显示三只不同小鼠口服给药NVP-HSP990后的GLT1水平变化的结果；图3D显示三只小鼠组的平均变化倍数，统计学(单因素方差分析)处理结果表明，0.05、0.1和0.5mg/kg给药组显著增加GLT1蛋白水平。

图4A至4C显示口服NVP-HSP990抑制颞叶癫痫小鼠的癫痫发作效果。图4A显示每只小鼠的癫痫发作基线和口服安慰剂(小鼠编号1-8)或NVP-HSP990(小鼠编号9-20)之后的平均每日癫痫发作情况。图4B显示安慰剂组和治疗组的总体统计情况。图4C显示一段癫痫发作的脑电示意图。

图5A至图5C显示NVP-HSP990治疗食蟹猴癫痫模型的实验。图5A显示每只食蟹猴在6次脑电检测时间点的尖波数量情况。图5B显示对照组在基线和安慰剂给药后，癫痫尖波的出现次数未发生显著改变。图5C显示NVP-HSP990治疗组在给药后第6次脑电检测时，几乎没有癫痫尖波。

图6A至图6C显示有效的口服抗癫痫剂量下，NVP-HSP990和17AAG对小鼠谷丙转氨酶(图6A)、天门冬氨酸氨基转移酶(图6B)和血小板(图6C)的影响。

具体实施方式

本发明人意想不到地发现，与其他Hsp90抑制剂(NVP-BEP800，NMS-E973，17-DMAG，Ganetespib)相比，NVP-HSP990的新型Hsp90抑制剂在超低口服剂量下，即可治疗小鼠颞叶癫痫模型和食蟹猴颞叶癫痫模型的癫痫异常放电。在以下实施例中证实了该新型Hsp90抑制剂的意想不到的技术效果。

如无具体指明，本发明所使用的实验材料均为现有技术中可商购的实验材料，如无具体说明，本发明所使用的实验方法为根据制造商的说明书进行的。

实施例1 NVP-HSP990促进体外星形胶质细胞GLT1蛋白水平的实验

利用原代培养的星形胶质细胞(出生一天的C57BL6品系乳鼠，剥离大脑皮层并去除附着的血管膜，通过胰酶消化后制备成单细胞悬液，按适当的数量种在预先使用多聚赖氨酸包被过的细胞培养皿上)，使用不同剂量的五种Hsp90抑制剂处理24小时后，收取细胞总蛋白，进行蛋白免疫印迹实验，对谷氨酸转运体GLT1进行定量，发现均可显著提高GLT1的蛋白水平。NVP-HSP990在20nM处理浓度下即可将GLT1蛋白水平提高约2.5倍以上(图1A)，而达到这一效果情况下的Ganetespib处理浓度需要达到40nM(图1B)、17DMAG(图1B)和NMS-E973(图1C)需要达到200nM，NVP-BEP800(图1C)未能显著提高GLT1蛋白水平。该体外细胞实验证实低浓度的NVP-HSP990即可实现最佳的效果。

实施例2 NVP-HSP990促进正常小鼠海马组织中GLT1蛋白水平的实验

在该实施例中我们利用正常小鼠(C57B6J，购买自维通利华公司)，通过灌胃针灌胃方法口服不同剂量的五种抑制剂检测在体内提高GLT1蛋白质的效果。每种药物按照0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg连续三天、每天一次通过口服给药方式，给予8周龄(约20g)小鼠相应的药物，最后一次给药24小时后立即处死小鼠收集大脑海马组织蛋白，进行蛋白质印迹检测。

实验结果表明NVP-HSP990在0.5mg/kg时即可显著提高海马组织中GLT1蛋白水平约2倍(图2A)。Ganetespib、NVP-BEP800和NMS-E973均在1mg/kg剂量下可以提高GLT1蛋白水平(图2C-图2E)，而17DMAG在10mg/kg时才能提高GLT1水平(图2B)。体内实验证实仅需要小剂量给药，NVP-HSP990就可以提高GLT1蛋白水平。

实施例3 NVP-HSP990提高癫痫小鼠海马组织中GLT1蛋白水平的实验

3.1模型小鼠的建立方法：我们使用的是单侧海马区注射海人酸诱导的内侧颞叶癫痫模型小鼠，该模型为经典且最常用的难治性颞叶癫痫模型。通过对8周龄的C57BL6小鼠单侧海马注射200ng海人酸，诱发首次持续时间为3小时左右的癫痫发作。我们在海人酸注射后第五周安装颅内海马EEG测量电极，并记录起源于海马的脑电(癫痫放电)。

3.2 NVP-HSP990对癫痫小鼠海马组织中GLT1蛋白水平的影响

进一步，我们选取NVP-HSP990对颞叶癫痫小鼠进行给药实验，给药和检测方法等同上述对正常小鼠的给药(每日上午8-9点给药)。

由于癫痫小鼠的血脑屏障发生破坏，我们发现仅需要给颞叶癫痫小鼠口服0.05-0.1mg/kg的NVP-HSP990即可显著提高GLT1蛋白水平(图3A-图3D)。相比于给药剂量为0的对照组，口服0.05-0.1mg/kg的NVP-HSP990可将GLT1蛋白水平提高约5-6倍(图3D)。

实施例4 NVP-HSP990抑制小鼠癫痫发作的实验

如上所述，在小鼠抗癫痫实验中，我们利用单侧海马注射海人酸的方法构建颞叶癫痫小鼠模型，并通过预埋电线的方式记录小鼠的癫痫发作，这一方法已被广泛报道，且专利申请人团队利用此模型发表过公开文献(Sha LZ,et al J Exp Med.2017Feb；214(2):547-563)。

在海人酸注射4-5周后，存活下来的小鼠均具有自发性癫痫发作(图4C)和海马硬化病理改变。我们测量每只小鼠15到27天的癫痫发作基线水平，统计出小鼠的基准癫痫发作频率。对照组基线的平均癫痫发作频率1.47次每天(最小值0.54-最小值3.6)，NVP-HSP990给药组给药之前的基线平均癫痫发作频率1.91次每天(最小值0.64-最大值5.26)，两组在基线发作频率上无显著差异(t检验，p＝0.4949)。

实验开始后，对照组给予药物溶剂(90％PEG400+10％DMSO)，实验组根据小鼠体重给予0.075mg/kg的NVP-HSP990，均通过灌胃针进行口服方式给药，治疗天数从20天到90天不等。如图4A所示，1-8号为对照组小鼠的发作情况，9-20号为NVP-HSP990给药组小鼠的癫痫发作情况。在对照组中，平均癫痫发作频率由基线的1.60次每天(SD值1.10)升高至给予安慰剂后的3.37次每天(SD值2.15)，升高但无统计学显著意义(p＝0.0568，t检验；图4B)。这一观测结果符合文献报道，癫痫小鼠模型的发作频率随着时间延长而逐步升高。在治疗组中，平均癫痫发作频率由基线的1.91次每天(SD值1.40)降低至给药后的0.36次每天(SD值0.32)，下降了81％，有显著统计学意义(p<0.0001,t检验；图4B)。NVP-HSP990口服给药具有抑制颞叶癫痫小鼠的自发性癫痫发作的效果。

实施例5 NVP-HSP990抑制食蟹猴癫痫模型的自发性癫痫放电实验

我们利用已建立的食蟹猴颞叶癫痫模型，检测NVP-HSP990口服给药对颞叶癫痫异常放电的抑制效果。食蟹猴颞叶癫痫模型的建立方法参考本专利申请人已公开发表的文献。采用五只食蟹猴，均已通过单侧海马反复注射海人酸的方法建模成功，食蟹猴在正式开始给药实验前，距离最后一次海人酸注射至少经过3个月的时间，这些癫痫食蟹猴具有稳定的、可检测的癫痫尖波放电。若药物能够抑制这些尖波放电，则认为能够治疗癫痫。

我们在癫痫小鼠水平治疗有效的口服剂量为0.075mg/kg，根据等效体表面积换算公式(Nair AB and Jacob S.J Basic Clin Pharm.2016Mar；7(2):27-31.)，对于食蟹猴(体重在3-6kg，年龄6-11岁)的给药剂量在0.018mg/kg以上。将NVP-HSP990粉末溶解于DMSO中制备成10mg/ml母液，根据每只食蟹猴的体重计算所需的溶液体积。母液溶解在100微升PEG400液体中，之后加入到充满淀粉的硬明胶胶囊内。固定住食蟹猴后，利用钳式开口器打开食蟹猴的嘴，将胶囊放入喉咙边缘，之后合上食蟹猴的嘴，迫使其下咽。对照组口服的胶囊中仅有100微升PEG400和对应体积的DMSO，而治疗组有真正的NVP-HSP990。与小鼠的治疗研究相同，食蟹猴的给药周期也为隔天一次。

我们分别测量了五只食蟹猴给药前2周、1周和给药前一天的脑电(图5A,1-3时间点)，并计算脑电开始测量后第10分钟到第40分钟共计30分钟的尖波数量。在给药后第一个月、第二个月和第三个月分别测量脑电，同样比较脑电开始测量后第10分钟到第40分钟的尖波数量。结果发现给药剂量在0.05mg/kg几乎完全抑制了癫痫尖波放电(图5A，第3-6只食蟹猴在第6次时间点的情况；图5C)。相比之下，给予安慰剂组的尖波数量没有变化(图5B)。

实施例6有效的口服抗癫痫剂量下，NVP-HSP990对小鼠没有显著药物毒性，17AAG则有明显的毒性

我们设计了三组小鼠(C57BL6品系，10周龄，均为公鼠)，每组8只。其中一组仅仅服用药物的溶剂作为对照组，另一组服用17AAG(30mg/kg)，最后一组服用(0.075mg/kg)。每只小鼠隔天灌胃一次，连续服用六次后，通过眼眶取血方式取血，并进行血常规和血液生化指标检测。血常规检测了白细胞数、红细胞数、血红蛋白、红细胞比积、红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白、红细胞平均血红蛋白浓度、红细胞体积分布宽度、血小板数、平均血小板体积、中性粒细胞数、嗜酸细胞数、中间细胞数、嗜碱细胞数、淋巴细胞数共15项指标。血生化检测了总胆红素、血清总蛋白、血清白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白、谷丙转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、肌酸激酶、尿素氮、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖共15项指标。结果发现，与对照组相比，17AAG给药组的血小板数量显著下降(图6C)。谷丙转氨酶和天门冬氨酸氨基转移酶的水平显著升高(图6A、6B)，说明17AAG就有一定的血液毒性和肝毒性。相反，NVP-HSP990没有任何指标异于对照组(图6A-图6C)。

在本研究中，我们治疗食蟹猴癫痫的有效口服剂量为0.05mg/kg，此剂量根据换算公式，给予人的治疗剂量约为0.016mg/kg，按一般体重60kg计算，每名患者的服药剂量为0.97mg/次。在已报道的NVP-HSP990用于治疗肿瘤的一期临床试验中(Br J Cancer.2015Feb 17；112(4):650–659.)，受试者接受了2.5mg-60mg/次/周的口服治疗，产生剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity)的剂量是50mg。尽管我们的给药频率是一周三次，但剂量远小于50mg/次/周。食蟹猴在给药3个月后没有肉眼可见的行为异常。

这组结果充分说明，NVP-HSP990具有肠胃吸收效果好、血脑屏障透过率高、与HSP90分子结合能力强的特点。作为一种潜在的抗癫痫药物，能够在极低的作用剂量下发挥抗癫痫效果，具有很强的临床应用前景。

Claims (7)

1.NVP-HSP990在制备治疗哺乳动物癫痫的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物为用于口服给药的药物。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述癫痫为颞叶癫痫。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述颞叶癫痫为难治性癫痫。

5.根据权利要求3所述的用途，其中NVP-HSP990作为活性成分抑制癫痫发作次数。

6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述哺乳动物选自小鼠、大鼠、猴、犬或人。

7.一种用于口服给药的药物组合物，其含有治疗有效量的NVP-HSP990和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂，其中所述药物组合物用于治疗癫痫。