CN109790140A - 二萜类衍生物作为抗癌剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于对映‑贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A合成的一组衍生物，以及合成这种二萜类衍生物的方法。具体地，这种合成的二萜化合物的化学实体，其用于制备治疗肿瘤或癌症的药物。

Description

二萜类衍生物作为抗癌剂的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年9月21日提交的美国非临时专利申请序列号15/710,842和2016年9月27日提交的美国非临时专利申请序列号15/277,700的优先权，这两个专利申请的公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及基于对映-贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A合成的一组衍生物，以及合成这种二萜类衍生物的方法。本发明还涉及这种合成的二萜化合物的化学实体，其用于制备预防、治疗和/或延缓肿瘤或癌症进展的药物。
背景技术
癌症尤其是恶性癌症是导致死亡的主要原因之一，占全世界总体死亡率的约13％。虽然目前有许多化学治疗方法可用，但其中很多方法治疗指数窄并且可能引起严重的副作用。此外，化疗耐药性是许多癌症患者的医疗管理中的主要问题。因此，迫切需要发现和开发新的和强效的抗癌药物。
植物是发现和开发抗癌化合物的良好来源。紫杉醇和长春碱是已被提取出来作为治疗癌症的植物生物碱的天然化合物的主要实例。它们都对靶向微管细胞骨架的各种类型的癌细胞发挥强大的抗增殖作用；不过经常伴有副作用，副作用在患者中的发生率在30％以上。常见的副作用包括低血细胞计数、脱发、腹泻、周围神经病变、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、低血压、异常出血、疲劳等等。尽管如此，当使用紫杉醇和/或长春碱或其他主要的抗癌药物来治疗恶性肿瘤时，耐药性仍是主要障碍。
在过去的几十年中，许多药理学研究集中在二萜的给药上，二萜是一类由两个萜烯单元组成的植物衍生化合物。萜烯实际上是基于通式(C5H8)n的一组芳族有机不饱和烃。含有贝壳杉烷骨架的二萜被称为一类具有四环或四元环系的二萜类化合物。前缀ent-表示所有手性中心的构型反转；因此，对映-贝壳杉烷是贝壳杉烷的对映异构体。尽管如此，对映-贝壳杉烷二萜通常被认为是生物活性成分。到目前为止，已经对从香茶菜属(Isodon)物种(唇形科(Lamiaceae))中分离的数百至数千种对映-贝壳杉烷二萜类化合物进行了深入研究，因为它们具有广泛的理想的生物活性，包括细胞毒性、抗菌作用和抗炎作用。
本发明的一个目的是提供基于对映-贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A合成的、用于治疗肿瘤或癌症的一组衍生物，以及合成这种二萜类衍生物的方法。
本申请的本部分或任何其他部分中的任何参考文献的引用或识别，不应被解释为承认这样的参考文献可用作本申请的现有技术。
发明内容
因此，本发明的目的涉及基于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的二萜化合物、其衍生物或化学变体，和/或其药学上可接受的盐或前药，它们单独或者与一种或多种其它药学上可接受的抗癌剂组合在药物制剂中，用于治疗或延迟患者中肿瘤或癌症的进展。本发明还涉及一种或多种所述二萜化合物的组合作为临床抗肿瘤剂或抗癌剂的用途，特别是在治疗或延迟患者的癌症进展中的用途。本发明还涉及由含有一种或多种化合物的植物材料或提取材料制备的提取物或级分用于治疗或延迟患者的癌症进展的用途：
在本发明的第一方面，提供了一种式(IV)的化合物：
其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；或者当R1和R2中的一个为羟基时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环基，而R及R1和R2中的另一个与它们所连接的碳原子一起形成杂环基；
当R选自-OR5和-OC(O)R5时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个R6取代的杂环基；或者
当R选自-OR7和-C(O)R7时，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)，R3和R4都是羟基；
R5独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R8取代；
R6独立地选自氢，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，任选地被1、2、3、4或5个R8取代的烃基，任选地被1、2、3、4或5个R8取代的杂环基，-OR9，-C(O)R10，-C(O)N(R9)R10，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-S(O)2R9，-S(O)2N(R9)R10和-N(R9)R10；
R7选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R8取代；
R8独立地选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，氧代基，-OR9，-C(O)R10，-C(O)N(R9)R10，-C(O)OR9，-OC(O)R10，-S(O)2R9，-S(O)2N(R9)R10，-N(R9)R10；
R9和R10各自独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
或其对映异构体；
或其药学上可接受的盐或前药。
在本发明第一方面的第一实施方案中，提供了一种式(IV)化合物，其中所述化合物是光学纯的立体异构体。
在本发明第一方面的第二实施方案中，提供了式(IV)化合物，其中所述化合物是对映异构体。
在本发明第一方面的第三实施方案中，提供了一种式(IV)化合物，其中所述化合物是外消旋体。
在本发明第一方面的第四实施方案中，提供了一种式(IV)化合物，其中所述化合物是非对映异构体。
在本发明第一方面的第五实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(IV)化合物及其药学上可接受的载体。
在本发明第一方面的第六实施方案中，提供了一种式(IV)化合物，其中所述化合物分别选自具有下式的FA2、FA3或FA4：
或其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的第二方面，提供了一种使用式(IV)化合物和/或其衍生物或化学变体和/或它们与一种或多种其他药学上可接受的抗癌剂的组合在有需要的受试者中治疗、预防和/或延缓癌症进展的方法。
在本发明第二方面的第一实施方案中，提供了一种使用式(IV)化合物和/或其衍生物或化学变体和/或它们与一种或多种其他药学上可接受的抗癌剂的组合治疗、预防和/或延缓癌症进展的方法，其中所述受试者是人。
在本发明第二方面的第二实施方案中，提供了一种使用式(IV)化合物和/或其衍生物或化学变体和/或它们与一种或多种其他药学上可接受的抗癌剂的组合治疗、预防和/或延缓癌症进展的方法，其中所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、口腔表皮样癌和黑色素瘤癌。
在本发明的第三方面，提供了一种治疗和预防癌症发展和进展的方法，该方法包括将式(IV)化合物给予有需要的受试者，其中所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、口腔表皮样癌和黑色素瘤癌。
在本发明第三方面的第一个实施方案中，提供了一种治疗和预防癌症发展和进展的方法，该方法包括给予式(IV)化合物，其中所述受试者是人。
在本发明的第四方面，提供了一种根据式(I)、式(II)或式(III)的化合物：
其中
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，烷氧基，任选地被1、2、3、4或5个R3取代的烃基，或任选地被1、2、3、4或5个R3取代的杂环基；
R3独立地选自氢，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，任选地被1、2、3、4或5个R4取代的烃基，任选地被1、2、3、4或5个R4取代的杂环基，-OR5，-C(O)R6，-C(O)N(R5)R6，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2N(R5)R6和-N(R5)R6；
R4独立地选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，氧代基，-OR5，-C(O)R6，-C(O)N(R5)R6，-C(O)OR5，-OC(O)R6，-S(O)2R5，-S(O)2N(R5)R6，-N(R5)R6；
R5和R6各自独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R选自R7和(C＝O)R7；
式(I)中的R7独立地选自氢和任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的烃基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，而式(II)中的R7是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的烃基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，这意味着式(II)中R不是氢原子；
或其对映体；
或其药学上可接受的盐或前药。
在本发明第四方面的第一实施方案中，提供了式(I)、(II)或(III)的化合物，其中所述化合物是光学纯的立体异构体。
在本发明第四方面的第二实施方案中，提供了式(I)、(II)或(III)的化合物，其中所述化合物是对映异构体。
在本发明第四方面的第三实施方案中，提供了式(I)、(II)或(III)的化合物，其中所述化合物是外消旋体。
在本发明第四方面的第四实施方案中，提供了式(I)、(II)或(III)的化合物，其中所述化合物是非对映异构体。
在本发明第四方面的第五实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物及其药学上可接受的载体。
在本发明第四方面的第六实施方案中，提供了式(I)、(II)或(III)的化合物，其中所述化合物选自分别具有以下的化学式的FA2，FA3或FA4：
或其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的第五方面，提供了一种使用式(I)、(II)或(III)的化合物和/或其衍生物或化学变体和/或它们与一种或多种其他药学上可接受的抗癌剂的组合在有需要的受试者中治疗、预防和/或延缓癌症进展的方法。
在本发明第五方面的第一实施方案中，提供了使用式(I)、(II)或(III)的化合物和/或其衍生物或化学变体和/或它们与一种或多种其他药学上可接受的抗癌剂的组合治疗、预防和/或延缓癌症进展的方法，其中所述受试者是人。
在本发明第五方面的第二实施方案中，提供了一种使用式(I)、(II)或(III)的化合物和/或其衍生物或化学变体和/或它们与一种或多种其他药学上可接受的抗癌剂的组合治疗、预防和/或延缓癌症进展的方法，其中所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、口腔表皮样癌和黑色素瘤癌。
在本发明的第六方面，提供了一种治疗和预防癌症发展和进展的方法，该方法包括将式(I)、(II)或(III)的化合物给予有需要的受试者，其中所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、口腔表皮样癌和黑色素瘤癌。
在本发明的第七方面，提供了一种从Flexicaulin A(FA)合成式FA1、FA2、FA3或FA4或Pseudoirroratin A(PA)的化合物的方法，该方法包括以下合成方案：
方案1：
方案2：
在本发明第七方面的第一实施方案中，其中在所述合成方案1下，所述FA1由以下步骤合成：
向flexicaulin A(FA,110mg,0.28mmol)于无水丙酮(12mL)中的溶液加入无水CuSO4(447mg,2.8mmol)和催化TsOH·H2O(5mg)，形成混合物；
在室温下在N2保护下搅拌该混合物24小时；
用Et3N(0.5ml)碱化该混合物并通过Celite过滤，得到澄清溶液；
用乙酸乙酯洗涤Celite，并将该澄清溶液与事先分离的有机相合并，然后用无水Na2SO4干燥；
从澄清溶液和有机相的所述组合蒸发残余溶剂；和
使用1:1比例的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到109mg白色固体FA1，收率90％。
在本发明第七方面的第二实施方案中，其中在所述合成方案1下，所述FA2由以下步骤合成：
在冰水浴中，向FA1(84.5mg,0.2mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液加入DMP·3AcOH(254mg,0.6mmol)和NaHCO3(168mg,2.0mmol)，形成混合物；
在室温下在N2保护下搅拌该混合物过夜；
通过Celite过滤该混合物，然后用CH2Cl2洗涤，并用无水Na2SO4干燥；
从该混合物中除去溶剂；和
使用3:1比例的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到73mg白色固体FA2，收率85％。
在本发明第七方面的第三实施方案中，其中在所述合成方案1下，所述FA3由以下步骤合成：
在室温下，向FA2(90mg,0.21mmol)于MeOH(25mL)中的溶液滴加2N HCl(1ml，浓HCl稀释于MeOH中)和H2O(0.5ml)，形成混合物，然后搅拌过夜；
从该混合物蒸发溶剂；
使用1:1比例的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到68mg白色固体FA3，收率84％。
在本发明第七方面的第四实施方案中，其中在所述合成方案1下，所述PA由以下步骤合成：
在室温下，向FA3(15mg,0.038mmol)于THF(16mL)中的溶液滴加LiOH(1ml,0.12M)水溶液，形成混合物，然后在N2保护下搅拌过夜；
直到该混合物变成黄色，用水淬灭该混合物并用乙酸乙酯萃取有机相；
将有机相与水相合并，然后用Na2SO4干燥并真空蒸发；和
使用1:1比例的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6mg白色固体PA，收率45％。
在本发明的第八方面，提供了一种活性药物成分(API)，其用于制备在有需要的受试者中预防、治疗和/或延迟肿瘤或癌症进展的药物组合物，其根据本文所述的合成方法合成。
本领域技术人员将理解，本文描述的发明除了被具体描述的那些实施方案之外，还可作出变化方案和修改方案。
本发明包括所有这些变化方案和修改方案。本发明还包括说明书中单独或共同提及或指出的步骤和特征的全部，以及所述步骤和特征的任何和所有组合，或者所述步骤和特征的任何两个或多个。
在本说明书全文中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”或其语法变体将被理解为暗示涵括所规定的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。还要指出的是，在本公开中，特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包含”或其语法变体等术语可以具有美国专利法中赋予它们的含义，例如，它们可以表示“包括”或其语法变体等；并且诸如“基本上由......组成”或其语法变体的术语具有美国专利法中赋予它们的含义，例如，它们允许未明确叙述的要素，但排除现有技术中发现的要素或者影响本发明的基本或新颖特征的要素。
此外，在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或其语法变体将被理解为暗示涵括所规定的整数或整数组，但是不排除任何其他整数或整数组。
在本文所述的任何化合物的合成方法中，除了明确记载时间或操作顺序之外，在不脱离本发明的原理的前提下，所述步骤都可以以任何顺序进行。权利要求中叙述到首先执行某个步骤，随后执行其他几个步骤，应理解为意指该第一步骤在任何其他步骤之前执行，但其他步骤可以以任何合适的顺序执行，除非在其他步骤内进一步叙述顺序。例如，叙述“步骤A、步骤B、步骤C、步骤D和步骤E”的权利要求要素应被解释为意指首先执行步骤A，最后执行步骤E，而步骤B、C和D可以在步骤A和E之间以任何顺序执行，并且该顺序仍然落在要求保护的方法的字面范围内。给定的步骤或子步骤还可以重复执行。
此外，具体的步骤可以同时执行，除非明确的权利要求语言叙述到它们应分开执行。例如，要求保护的做X的步骤和要求保护的做Y的步骤可以在单个操作中同时进行，并且所得到的方法将落入要求保护的方法的字面范围内。
本文使用的所选术语的其他定义可以在本发明的具体实施方式部分中找到，并且适用于全文。除非另外定义，否则本文使用的所有其他技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
通过阅读后续的描述，本发明的其他方面和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图说明
以下结合附图对本发明进行描述，本发明的上述和其他目的和特征将变得显而易见，其中：
图1显示flexicaulin A(FA)、pseudoirroratin A(PA)、FA1、FA2、FA3和FA4的化学结构。
图2显示通过将HCT-116细胞与0、0.25、0.5和1.0μg/mL的FA3温育48小时来诱导HCT-116细胞中的凋亡事件。通过流式细胞术分析，检测膜联蛋白V/FITC和碘化丙啶(PI)的染色百分比，Q1：坏死(左上象限)；Q2：晚期凋亡(右上象限)；Q3：活(左下象限)；Q4：早期凋亡(右下象限)。
图3显示携带HCT-116结肠癌细胞的裸鼠在给予介质或FA3或紫杉醇治疗后，在第21天，以肿瘤重量(g)表示的肿瘤生长减少(与介质治疗组比较，*p<0.05)。
图4显示携带HCT-116结肠癌细胞的裸鼠在给予介质或FA3或紫杉醇治疗21天后，以肿瘤体积(mm3)表示的肿瘤生长减少(与介质治疗组比较，*p<0.05)。
图5显示携带HCT-116结肠癌细胞的裸鼠在给予介质溶液或FA3(10mg/kg)或紫杉醇(10mg/kg)治疗21天后的体重变化。
图6显示携带HCT-116结肠癌细胞的裸鼠在给予介质或PA或紫杉醇治疗后，在第21天，以肿瘤体积(mm3)表示的肿瘤生长减少。
具体实施方式
本发明的范围不受本文所述的任何具体实施方案的限制。提供以下实施方案仅用于举例说明。
定义
二萜或二萜类
术语“二萜(diterpene)”或“二萜类(diterpenoid)”是指具有含20个碳的固定骨架并由牻牛儿基牻牛儿基二磷酸(GGPP)形成的化合物。二萜的实例包括对映-贝壳杉烯。
贝壳杉烯、贝壳杉烷和贝壳杉烯类
术语“贝壳杉烯(kaurene)”，“贝壳杉烷(kaurane)”或“贝壳杉烯类(kaurenoid)”是指包含如下所示的基本结构的化合物。结构骨架具有与6:6:6:5元环稠合的4环系统。环A和B在C-5和C-10处反式稠合。环B和C在C-8和C-9处顺式稠合。第四个环(环D)是五元环，在C-8和C-13与环C稠合。这四个环被四个甲基取代，其中两个在C-4处被取代，一个在C-10处被取代，一个在C-16处被取代。
Kaurene或kaurane或kaurenoid
对映-贝壳杉烯、对映-贝壳杉烷和对映-贝壳杉烯类
术语“对映-贝壳杉烯(ent-kaurene)”、“对映-贝壳杉烷(ent-kaurane)”或“对映-贝壳杉烯类(ent-kaurenoid)”是壳杉烯、贝壳杉烷和贝壳杉烯类的对映异构体。它们是指包含如下所示的基本结构骨架的化合物。
ent-kaurene或ent-kaurane或ent-kaurenoid
烃基
本文所用的术语“烃基”包括指代仅由氢和碳原子组成的部分(moiety)；这种部分可包含脂族和/或芳族部分。该部分可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烃基的实例包括C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；被芳基(例如苄基)或环烷基(例如环丙基甲基)取代的C1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。
烷基
本文所用的术语“烷基”和“C1-6烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基部分。该术语包括指代诸如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等基团。具体地，烷基部分可具有1、2、3或4个碳原子。
烯基
本文所用的术语“链烯基”和“C2-6链烯基”包括指代具有2、3、4、5或6个碳原子并且另外具有至少一个双键的直链或支链烷基部分，根据适用情况，该双键为E或Z立体结构。该术语包括指代诸如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等基团。
炔基
本文所用的术语“炔基”和“C2-6炔基”包括指代具有2、3、4、5或6个碳原子并且另外具有至少一个三键的直链或支链烷基部分。该术语包括指代诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等基团。
烷氧基
本文所用的术语“烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括指代-O-烷基，其中烷基是直链或支链并且包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语包括指代诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等基团。
环烷基
本文所用的术语“环烷基”包括指代具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环族部分。该基团可以是桥接或多环的环系统。更常见的是环烷基是单环的。该术语包括指代诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、双环[2.2.2]辛基等基团。
芳基
本文使用的术语“芳基”包括指代包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳族环系统。芳基通常是苯基，但可以是多环的环系统，具有两个或更多个环，其中至少一个是芳族的。该术语包括指代诸如苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等基团。
环状基团
“环状基团”是指环或环系统，其可以是不饱和的或部分不饱和的，但通常是饱和的，通常含有5至13个成环原子，例如5-或6-元环。该环或环系统可以被一个或多个烃基取代。环状基团包括碳环基部分和杂环基部分。
碳环基
本文所用的术语“碳环基”包括指代具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳环原子的饱和环部分(例如环烷基)或不饱和环部分(例如芳基)。具体地，碳环基包括3至10元环或环烯烃，并且具体地是5或6元环，其可以是饱和的或不饱和的。该环或环系统可以被一个或多个烃基取代。碳环部分例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、双环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等。
杂环基
本文所用的术语“杂环基”包括指代具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的饱和杂环部分(例如杂环烷基)或不饱和杂环部分(例如杂芳基)，其中至少一个环原子选自氮、氧、磷、硅和硫。具体地，杂环基包括3至10元环或环系统，更具体地是5-或6-元环，其可以是饱和的或不饱和的。该环或环系统可以被一个或多个烃基取代。
杂环部分例如选自环氧乙烷基、azirinyl、1,2-oxathiolanyl、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、pyrrolizidinyl、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、尤其是硫吗啉代、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4/V-喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、perimidinyl、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基等。
杂环烷基
本文使用的术语“杂环烷基”包括指代具有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和杂环部分。该基团可以是多环的环体系，但更常见的是单环的。该术语包括指代诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、indolizidinyl、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、quinolizidinyl等基团。环或环系统可以被一个或多个烃基取代。
杂芳基
本文使用的术语“杂芳基”包括指代具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫的芳族杂环环系统。该基团可以是具有两个或更多个环的多环环系统，其中至少一个环是芳族的，但更通常是单环的。该环或环系统可以被一个或多个烃基取代。该术语包括指代诸如嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、2,3-二氮杂萘基、2H-苯并吡喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等基团。
卤素
本文所用的术语“卤素”包括指代F、Cl、Br或I。
含卤素的部分
本文所用的词语“含卤素的部分”包括指代包含1至30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分，该部分包括至少一个卤素。该部分可以是烃基，例如C1-6烷基或C1-6烷氧基，或碳环基，例如芳基。
取代的
本文针对部分(moiety)所使用的术语“取代的”意指所述部分中的一个或多个、尤其是至多5个、更尤其是1、2或3个氢原子彼此独立地被相应数目的所描述的取代基取代。本文所用的术语“任选取代的”意指取代的或未取代的。当然，应理解，取代基仅处在它们在化学上可能出现的位置，本领域技术人员无需付出过多的努力就能够(无论是在实验上还是在理论上)确定某个具体的取代是否是可能的。
对映异构体
本文所用的术语“对映异构体”意指彼此呈镜像的两个立体异构体中的一个。
外消旋体
本文所用的术语“外消旋体”意指手性分子的等量的对映异构体的混合物。
非对映异构体
本文所用的术语“非对映异构体”意指一类不是对映异构体、但在一个或多个等同的手性中心具有不同的构型的立体异构体中的一个。非对映异构体的实例有差向异构体，其仅在一个手性中心的构型上不同。
立体异构体
本文所用的术语“立体异构体”意指一类具有相同的分子式和键合原子顺序、但其原子在空间中的三维取向不同的异构分子中的一个。
前药
前药是作为无活性(或低于完全活性)的化学衍生物施用的药物，其随后通常通过正常代谢过程在体内转化为活性药理剂。
独立地
当两个或更多个部分被描述为“各自独立地”选自一系列原子或基团时，这意味着这些部分可以相同或不同。因此，每个部分的身份(identity)独立于一个或多个其他部分的身份。
以下描述本发明的实施方案。本发明每个方面的优选特征在作必要修改后适用于其他方面中的每一个。此外，应当理解，每个实施方案中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供进一步的实施方案。
本发明的化合物
本发明涉及基于对映-贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A合成的一组衍生物，以及合成这种二萜类衍生物的方法。本发明还涉及这种合成的二萜化合物的化学实体，其用于制备治疗肿瘤或癌症的药物。
在一个示例性实施方案中，本发明提供式(IV)的化合物：
其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；或者当R1和R2中的一个为羟基时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环基，而R及R1和R2中的另一个与它们所连接的碳原子一起形成杂环基；当R选自-OR5和-OC(O)R5时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个R6取代的杂环基；或者当R选自-OR7和-C(O)R7时，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)，R3和R4都是羟基；R5独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R8取代；R6独立地选自氢，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，任选地被1、2、3、4或5个R8取代的烃基，任选地被1、2、3、4或5个R8取代的杂环基，-OR9，-C(O)R10，-C(O)N(R9)R10，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-S(O)2R9，-S(O)2N(R9)R10和-N(R9)R10；R7选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R8取代；R8独立地选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，氧代基，-OR9，-C(O)R10，-C(O)N(R9)R10，-C(O)OR9，-OC(O)R10，-S(O)2R9，-S(O)2N(R9)R10和-N(R9)R10；R9和R10各自独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或其对映异构体；或其药学上可接受的盐或前药。
在其他实施方案中，本发明提供式(I)、(II)或(III)的化合物：
其中R1和R2各自独立地选自氢，卤素，烷氧基，任选地被1、2、3、4或5个R3取代的烃基，或任选地被1、2、3、4或5个R3取代的杂环基；R3独立地选自氢，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，任选地被1、2、3、4或5个R4取代的烃基，任选地被1、2、3、4或5个R4取代的杂环基，-OR5，-C(O)R6，-C(O)N(R5)R6，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2N(R5)R6和-N(R5)R6；R4独立地选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，氧代基，-OR5，-C(O)R6，-C(O)N(R5)R6，-C(O)OR5，-OC(O)R6，-S(O)2R5，-S(O)2N(R5)R6，-N(R5)R6；R5和R6各自独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；R选自R7和(C＝O)R7；式(I)中的R7独立地选自氢和任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的烃基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，而式(II)中的R7是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的烃基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，这意味着式(II)中R不是氢原子；或其对映异构体；或其药学上可接受的盐或前药。
本发明化合物的实例包括以下所示的那些。当然，应理解，在适当的情况下，每种化合物可以是游离化合物、对映异构体、酸或碱加成盐或前药的形式。
实施例
根据先前的研究，已证明对映-贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A(FA)和pseudoirroratin A(PA)(图1)对多种肿瘤/癌细胞系发挥显著的抗增殖作用，且IC50值低。PA的抗增殖作用比FA更强效；然而，PA只能从非常少的来源中分离出来。为此，我们发现了一种从FA生成PA的简便的半合成方法。在半合成途径中，FA衍生物(即FA1-FA4)作为中间产物产生(方案1和方案2)。
方案1.从FA化学合成FA1、FA2、FA3和PA。
方案2.从FA2化学合成FA4。
因此，本发明人研究了高度相似的化合物FA、FA1、FA2、FA3、FA4和PA在四种常见的人癌细胞系HCT-116、A375、HT-29和PANC-1中的抗增殖作用。从磺酰罗丹明B测定结果来看，FA3的抗增殖作用比其合成骨架FA要强效得多，并且与其终产物PA非常相似(表1)。FA3被发现是所有FA中间体中最强效的。
表1.FA、FA衍生物和PA在各种人癌细胞系中的抗增殖活性。HCT-116和HT-29是人结肠直肠癌细胞系；A375是人黑色素瘤细胞系，PANC-1是人胰腺导管腺癌细胞系。
结果以IC50值(抑制细胞生长50％所需的浓度)表示，单位为ng/mL，数据获自六个单独的实验(每个实验n＝8)。
以浓度依赖性方式从经FA3处理的癌细胞获得了细胞凋亡程度的显著增加(图2)。重要的是，与主要抗癌药物紫杉醇相比，FA3的施用更充分地抑制了异种移植肿瘤的生长，该生长以重量(图3)和体积(图4)表示。重要的是，施用FA3达21天不会导致体重显著减轻(图5)。这样的结果意味着FA3不是一种对动物造成严重不良影响的有毒物质。另一方面，PA对移植小鼠体内肿瘤减少的抗肿瘤作用不如紫杉醇那么有效(图6)，尽管它在体外对癌细胞提供强烈的抗增殖作用。
总之，尽管起始骨架(FA)、终产物(PA)和中间体(FA1-FA4)在结构上具有高度相似性，但它们对肿瘤/癌细胞增殖或肿瘤生长的功效不同。
实验
FA1的合成：向flexicaulin A(FA,110mg,0.28mmol)在无水丙酮(12mL)中的溶液加入无水CuSO4(447mg,2.8mmol)和催化TsOH·H2O(5mg)。在室温下在N2保护下搅拌24小时后，将反应混合物用Et3N(0.5ml)碱化并通过Celite过滤，得到澄清溶液。用乙酸乙酯洗涤Celite饼，并与先前的有机相合并，然后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，使用1：1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化残余物，得到109mg白色固体FA1，收率90％。 1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)6.10(s,1H),5.42(s,1H),4.77(d,J＝12.3Hz,1H),4.41(d,J＝1.4Hz,1H),4.32(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),4.26(d,J＝4.16Hz,1H),4.16(d,J＝12.5Hz,1H),3.02(s,1H),2.34(ddd,J＝14.6,4.8,2.8Hz,1H),2.15-2.00(m,6H),1.81(q,J＝12.9Hz,1H),1.56(s,1H),1.54(s,3H),1.52-1.45(m,3H),1.25-1.23(m,4H),1.07(dd,12.9,1.9Hz,1H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.88-0.87(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3,δ)205.5,170.7,147.4,116.1,97.4,71.7,70.7,65.3,64.0,63.5,52.7,52.0,42.0,41.3,40.7,38.1,33.9,33.6,30.7,27.2,25.4,22.5,21.2,18.1。C25H36O6Na的HRMS(MALDI-TOF)m/z，455.2415；实测值455.2435[M+Na]+。
为了合成FA2，在冰水浴中，向FA1(84.5mg,0.2mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入DMP·3AcOH(254mg,0.6mmol)和NaHCO3(168mg,2.0mmol)。在室温下在N2保护下搅拌过夜后，将反应混合物通过Celite过滤，用CH2Cl2洗涤并用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后，使用3:1石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化残余物，得到73mg白色固体FA2，收率85％。 1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)6.24(s,1H),5.55(s,1H),4.98(d,J＝12.2Hz,1H),4.77(d,J＝1.2Hz,1H),4.36(q,J＝6.2Hz,1H),4.13(d,J＝12.1Hz,1H),3.23(s,1H),3.07(dd,J＝16.4,3.8Hz,1H),2.57(dq,J＝16.4,1.6Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.4,6.2,2.1Hz,1H),2.01(s,3H),1.98-1.94(m,1H),1.86(q,J＝12.8Hz,1H),1.61(d,J＝6.2Hz,1H),1.60(s,3H),1.50-1.40(m,3H),1.28(s,3H),1.25-1.18(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.94(s,3H),0.92(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3,δ)205.2,203.4,170.1,145.1,121.2,97.8,70.7,69.8,64.0,62.7,52.9,51.4,48.0,44.1,42.4,41.2,34.3,33.4(d),30.2,27.1,25.4,22.7,20.8,17.9。C25H34O6Na的HRMS(MALDI-TOF)m/z，453.2259；实测值453.2275[M+Na]+。
为了合成FA3，在室温下向FA2(90mg,0.21mmol)在MeOH(25mL)中的溶液滴加2NHCl(1ml，浓HCl稀释于MeOH中)和H2O(0.5ml)，搅拌过夜。蒸发溶剂后，使用1:1石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化残余物，得到68mg白色固体FA3，收率84％。 1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)6.24(s,1H),5.92(br,1H),5.57(s,1H),5.14,(s,1H),5.04(d,J＝12.5Hz,1H),4.48(q,J＝12.3Hz,1H),4.17(d,J＝12.4Hz,1H),3.54(br,1H),3.24-3.19(m,2H),2.47(dt,J＝15.8,1.4Hz,1H),2.04(dd,J＝13.2,3.1Hz,1H),2.01(s,3H),1.86-1.77(m,3H),1.51-1.42(m,3H),1.24-1.13(m,3H),0.97(s,3H),0.94(m,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3,δ)205.7,205.1,170.1,146.1,122.1,75.3,73.9,65.2,62.3,59.5,53.0,47.8,44.8,44.7,40.9,34.4,34.0,33.4,27.9,22.7,20.8,18.0。C22H30O6Na的HRMS(MALDI-TOF)m/z，413.1946；实测值413.1932[M+Na]+。
为了合成PA，在室温下向FA3(15mg,0.038mmol)在THF(16mL)中的溶液滴加LiOH水溶液LiOH(1ml,0.12M)。在N2保护下搅拌过夜后，反应溶液变为黄色，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，同时使用1：1石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6mg白色固体PA，收率45％。
PA:1H NMR(400MHz,Py-d5,δ)6.22(s,1H),5.42(s,1H),5.38(s,1H),4.96(brd,3H)4.84(dt,J＝11.2,3.6Hz,1H),4.16(d,J＝8.6Hz,1H),4.06(d,J＝8.2Hz,1H),3.38(d,J＝13.3Hz,1H),3.27(d,J＝9.2Hz,1H),3.22(dd,J＝13.7,9.0Hz,1H),2.28(s,1H),2.18(d,J＝13.8Hz,1H),2.13(d,J＝2.4Hz,1H),1.96(q,J＝12.4Hz,1H),1.59-1.53(m,1H),1.49(dd,J＝12.7,1.9Hz,1H),1.37(m,1H),1.24(d,J＝12.8Hz,1H),1.14-1.06(m,2H),0.82(s,3H),0.64(s,3H)。13C NMR(100MHz,Py-d5,δ)208.7,153.2,116.3,103.5,74.8,74.0,69.2,62.6,57.8,51.1,50.3,46.3,44.8,41.4,39.2,34.1,32.3,28.7,21.4,20.1。C20H28O5Na的HRMS(MALDI-TOF)m/z，371.1829；实测值371.1836[M+Na]+。
人结肠直肠癌HCT-116细胞和HT-29细胞常规维持在McCoy的5A培养基(Gibco)中，而人黑色素瘤A375细胞和人胰腺癌PANC-1细胞在补充有10％胎牛血清(Gibco)、1％青霉素-链霉素(Gibco)的DMEM(Gibco)中在5％CO2,95％空气调湿气氛中在37℃下培养。
对于磺酰罗丹明B测定，将不同的癌细胞以5×103个细胞/孔的密度接种在96孔板中，并与对映-贝壳杉烯二萜类化合物FA、FA1、FA2、FA3、FA4或PA的系列稀释液一起温育48小时。温育后，将细胞用50％三氯乙酸在4℃处理至少30分钟以固定蛋白质。用水洗涤细胞4次，然后完全干燥培养板。向每个孔中加入磺酰罗丹明B在1％乙酸中的0.4％溶液100μL。在室温下温育30分钟后，用1％乙酸洗涤细胞4次。用10mM Tris碱溶液(pH10，200μL/孔)完全溶解固定的蛋白质。使用酶标仪(Bio-rad)在515nm处测量样品的分光光度吸光度。
对于流式细胞术测定，将HCT-116细胞以1×105个细胞/孔的密度接种在6孔板中，与FA3的系列稀释液温育48小时。离心收集细胞，重悬于500μL的含有5μL碘化丙啶和5μL膜联蛋白V-FITC的结合缓冲液中，并在黑暗中温育15分钟。然后使用流式细胞仪(BD)分析细胞悬浮液的信号，寻找凋亡事件。
对于异种移植实验，将HCT-116细胞皮下植入雄性BALB/c裸鼠(n＝10/组)的右腹侧和左腹侧(1×106个细胞，100μL)中，裸鼠为SPF级和6-7周龄，体重20g-25g。通过每隔一天用卡尺测量两个垂直直径来监测肿瘤大小。当在注射HCT-116细胞后7天肿瘤形成至大约100mm3时，施用FA3或PA(20mg/kg，每隔一天通过腹膜内注射施用，共21天)。对于紫杉醇组，以10mg/kg向裸鼠注射紫杉醇，而介质组仅接受2.5％EtOH和Cremphor EL溶液，其为FA3、PA和紫杉醇的溶解溶液。在实验过程中的指定时间点记录小鼠的肿瘤体积和体重。肿瘤体积按体积＝长度×宽度2×0.5计算。在处死时评估肿瘤异种移植物的重量。
使用以下公式从小鼠剂量转换人当量剂量：D人＝D小鼠×k(k＝0.081)(Regan-Shaw等人(2007)；其公开内容整体并入本文)。因此，人体当量剂量为每隔一天1.62mg/kg。
数据以平均值±平均值的标准误差(S.E.M.)表示。通过单因素方差分析(ANOVA)测试实验组之间的统计学差异。P值<0.05被认为具有统计学意义。
为了清楚理解的目的，现已通过举例说明和实施例以一定的细节充分描述了本发明，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，可以通过在条件、制剂和其他参数的宽和等效的范围内修改或改变本发明来实施本发明，而不影响本发明或其任何具体实施方案的范围，并且这些修改方案或变化方案旨在被所附权利要求的范围所涵盖。已经使用的术语和词语用作描述的术语而非限制的术语，并且无意使用这些术语和词语来排除所显示和所描述的特征的任何等同物或其部分，而是应认识到在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应该理解，尽管已经通过优选实施方案和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文所公开的构思的修改方案和变化方案，并且这些修改方案和变化方案被认为是在本发明的范围内。
本文所用的“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是涵括性的或开放式的，而不是不排除另外的、未叙及的要素或方法步骤。本文所用的“由......组成”排除权利要求要素中未指明的任何要素、步骤或成分。本文所用的“基本上由......组成”不排除不实质上影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。在本文的每个实例中，术语“包含”、“基本上由......组成”和“由......组成”中的任何一个可以用其他两个术语中的任一个替换。
当本文公开了一群组的材料、组合物、组分或化合物时，应理解这些群组中的所有个体成员及这些群组的所有亚群组被单独公开。当在本文中使用马库什群组或其他群组时，该群组中的所有个体成员以及该群组可能的所有组合和子组合都旨在单独地包括在本公开中。除非另有说明，否则本文描述或示例的每种制剂或组分组合可用于实施本发明。当在说明书中给出范围，例如温度范围、时间范围或组成范围时，所有中间范围和子范围，以及所给出的范围中所包括的所有单个值，都旨在包括在本公开中。在本公开和权利要求中，“和/或”意指除此之外或者作为另一种选择。此外，以单数形式使用的术语也涵括复数形式。
本文引述的所有参考文献均以引用的方式整体并入本文，只要与本说明书的公开内容不矛盾。本文提供的一些参考文献通过引用并入，以提供关于起始材料来源、其他起始材料、其他试剂、其他合成方法、其他分析方法、其他生物材料、其他细胞和本发明的其他用途的详细信息。本文使用的所有标题仅为方便起见。本说明书中提及的所有专利和出版物表示本发明所属领域的技术人员的技术水平，并且通过引用并入本文，犹如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。本文引述的参考文献通过引用整体并入本文，以指示截至其公开或提交日的现有技术，并且如果需要，本文中可以使用该信息以排除现有技术中的具体的实施方案。例如，当要求保护物质的组合物时，应当理解，在申请人的发明之前本领域已知和可获得的化合物，包括本文引述的参考文献中提供了可实施性公开(enabling disclosure)的化合物在内，并不意图被包括在本文所要求保护的物质组合物中。
如果需要，本文讨论的不同功能可以以不同顺序执行和/或彼此同时执行。此外，如果需要，上述功能中的一个或多个可以是可选的或可以组合。
尽管已经结合各种实施方案和实施例描述了前述发明，但是应该理解，其他实施方案也在由所附权利要求及其等同物表达的本发明的范围内。此外，以上具体实施例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本公开的提示(reminder)。无须多说，相信本领域技术人员基于本文的描述可以最大程度地利用本发明。本文引述的所有出版物均通过引用整体并入本文。
工业实用性
本发明涉及基于对映-贝壳杉烷二萜类化合物flexicaulin A合成的一组衍生物，以及合成这种二萜类衍生物的方法。具体地，这种合成的二萜化合物的化学实体，其用于制备治疗肿瘤或癌症的药物。

Claims (15)

1.式(I)、(II)或(III)所示的化合物：
其中R1和R2各自独立地选自氢，卤素，烷氧基，任选地被1、2、3、4或5个R3取代的烃基，或任选地被1、2、3、4或5个R3取代的杂环基；
R3独立地选自氢，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，任选地被1、2、3、4或5个R4取代的烃基，任选地被1、2、3、4或5个R4取代的杂环基，-OR5，-C(O)R6，-C(O)N(R5)R6，-C(O)OR5，-OC(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2N(R5)R6和-N(R5)R6；
R4独立地选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，氧代基，-OR5，-C(O)R6，-C(O)N(R5)R6，-C(O)OR5，-OC(O)R6，-S(O)2R5，-S(O)2N(R5)R6，-N(R5)R6；
R5和R6各自独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R选自R7和(C＝O)R7；
式(I)中的R7独立地选自氢和任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的烃基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，而式(II)中的R7是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的烃基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或其对映异构体；
或其药学上可接受的盐或前药。
2.式(IV)所示的化合物：
其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；或者当R1和R2中的一个为羟基时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环基，而R及R1和R2中的另一个与它们所连接的碳原子一起形成杂环基；
当R选自-OR5和-OC(O)R5时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个R6取代的杂环基；或者
当R选自-OR7和-C(O)R7时，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)，R3和R4都是羟基；
R5独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R8取代；R6独立地选自氢，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，任选地被1、2、3、4或5个R8取代的烃基，任选地被1、2、3、4或5个R8取代的杂环基，-OR9，-C(O)R10，-C(O)N(R9)R10，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-S(O)2R9，-S(O)2N(R9)R10和-N(R9)R10；
R7选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R8取代；
R8独立地选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，氧代基，-OR9，-C(O)R10，-C(O)N(R9)R10，-C(O)OR9，-OC(O)R10，-S(O)2R9，-S(O)2N(R9)R10和-N(R9)R10；
R9和R10各自独立地为氢或选自烃基和杂环基，两者中的任一个任选地被1、2、3、4或5个独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
或其对映异构体；
或其药学上可接受的盐或前药。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是光学纯的立体异构体、对映异构体、外消旋体或者非对映异构体。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物如以下化学式之一所示：
6.根据权利要求1所述的化合物和/或其衍生物或化学变体单独地或者与一种或多种其他药学上可接受的抗癌剂组合在制备用于在有需要的受试者中治疗、预防和/或延缓癌症进展的药物中的用途。
7.根据权利要求2所述的化合物和/或其衍生物或化学变体单独地或者与一种或多种其他药学上可接受的抗癌剂组合在制备用于在有需要的受试者中治疗、预防和/或延缓癌症进展的药物中的用途。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、口腔表皮样癌和黑色素瘤癌。
9.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述受试者是人。
10.一种从Flexicaulin A(FA)合成式FA1、FA2、FA3或FA4或Pseudoirroratin A(PA)的化合物的方法，所述方法包括以下合成方案：
方案1：
方案2：
11.根据权利要求10所述的方法，其中在所述合成方案1下，所述FA1由以下步骤合成：向flexicaulin A(FA)于无水丙酮中的溶液加入无水CuSO4和催化TsOH·H2O，形成混合物；在室温下在N2保护下搅拌所述混合物24小时；
用Et3N碱化所述混合物并通过Celite过滤，得到澄清溶液；
用乙酸乙酯洗涤Celite，并将所述澄清溶液与事先分离的有机相合并，然后用无水Na2SO4干燥；
从澄清溶液和有机相的所述组合蒸发残余溶剂；和
使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到白色固体FA1。
12.根据权利要求10所述的方法，其中在所述合成方案1下，所述FA2由以下步骤合成：
在冰水浴中，向FA1于CH2Cl2(20mL)中的溶液加入DMP·3AcOH和NaHCO3，形成混合物
在室温下在N2保护下搅拌所述混合物过夜；
通过Celite过滤所述混合物，然后用CH2Cl2洗涤，并用无水Na2SO4干燥；
从所述混合物中除去溶剂；和
使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到白色固体FA2。
13.根据权利要求10所述的方法，其中在所述合成方案1下，所述FA3由以下步骤合成：
在室温下，向FA2于MeOH(25mL)中的溶液滴加Hcl的稀MeOH溶液和H2O，形成混合物，然后搅拌过夜
从所述混合物蒸发溶剂；
使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到白色固体FA3。
14.根据权利要求10所述的方法，其中在所述合成方案1下，所述PA由以下步骤合成：
在室温下，向FA3于THF中的溶液滴加LiOH水溶液，形成混合物，然后在N2保护下搅拌过夜；
直到所述混合物变成黄色，用水淬灭所述混合物并用乙酸乙酯萃取有机相；
将有机相与水相合并，然后用Na2SO4干燥并真空蒸发；
使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到白色固体PA。
15.一种活性药物成分，所述活性药物成分通过根据权利要求10所述的方法合成，供在用于在受试者中治疗、预防和/或延缓癌症进展的药物组合物中使用。
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