CN109758478A - 间充质干细胞在制备中风治疗剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及间充质干细胞在制备中风治疗剂中的用途。优选的,所述间充质干细胞为脐带间充质干细胞。优选的,所述治疗剂为间充质干细胞与生理盐水的混合液。所述治疗剂为静脉滴注剂。所述治疗剂的用量与用药对象的体重正相关;所述治疗剂使用多次,每次的用量为间充质干细胞个数/体重=50万个/kg~150万个/kg;治疗剂的最大剂量小于15000万个间充质干细胞。本发明提出了脐带间充质干细胞治疗剂的在对于中风治疗的用途上的安全性及有效性,且公开了此治疗剂的使用方法,为脐带间充质干细胞治疗中风的临床应用提供理论与实践基础。
Description
技术领域
本发明涉及干细胞领域,具体涉及间充质干细胞在制备中风治疗剂中的用途。
背景技术
随着世界人口老龄化的加剧,神经退行性疾病的发病率越来越高。据估计,到2040年,全世界受神经退行性疾病影响的人数将会加倍,达到约四千万人。而且,这类疾病普遍被认为是进展性的且无法治愈的,目前尚未发现公认的可改善长期愈后的治疗方法或可治愈该类疾病的方案。目前有三种发病率最高的慢性、年龄相关的神经退行性疾病,即中风、帕金森病和阿尔茨海默氏症疾病。
美国心脏协会2008年搜集的数据显示美国每年新发病和复发的中风人数为78万,其中大约60万人为第一次发作。2005年,在美国20岁及以上的成年人中,估计中风发病人数为5800万,导致年死亡人数大于15万人,其中有4800万幸存者。中风仅次于癌症和心脏病,是我国第三大致死性疾病。中风数据显示发病率可能在不断增加。从1988年至1997年,经过年龄调整的中风住院率增长了18.6%(从每十万人中的560人增加至664人),而总的中风住院率增加了38.6%(从每年592811人增加至每年821760人)。据2017年的数据,中国脑卒中现患人数为1300万,每年给中国社会造成400亿的经济负担。
中风的发病率近些年来有年轻化的趋势,虽然大部分患者得到抢救避免了死亡,但中风引起的后遗症使生活质量大打折扣,这些后遗症包括:麻木、嘴歪眼斜、中枢性瘫痪、周围性瘫痪、偏瘫、失语、认知能力丧失、生活自理能力丧失等等。我国中风患者早已超过千万,50-70%脑梗存活者留下不同程度的致残性后遗症,其中四分之三的人丧失劳动能力,1/6长期卧床或住院,生活不能自理,神经功能损害持续终生。在中青年患者中,偏瘫是最典型的的后遗症。由于患者丧失了劳动能力,不仅不能创造社会价值,还需要别人照顾,极大地影响社会生产力。中风偏瘫治疗的关键是恢复受损脑神经的功能,但传统医学一直以来没有找到有效的办法,只能通过营养疗法、物理治疗和康复治疗延缓疾病恶化的进程,对神经细胞的再生无计可施。
在过去的几十年,针对干细胞生物学领域的研究得到了进步和加强并为干细胞的作用和病理生理反应提供了重要的信息。干细胞在很多组织上都可以找到,如脐带、大脑、脂肪组织、肌肉和眼睛,也可以从许多不同的组织中分离出来,如胚胎、胎儿、胎盘、脐带血。多份近期的报告显示从成人脐带中提取的人类间充质细胞在培养时可以分化成含有完整神经外胚层标记(包括巢蛋白和otxl)的同系神经元干细胞。除了可以分化成不同类型的细胞,替换受损细胞帮助大脑修复之外,脐带间充质干细胞还能分泌血管生成素、细胞因子和营养因子帮助和刺激其他各种细胞的生长。在分泌细胞因子和营养因子之后,细胞性活动通过储存血液、解救处于危险状况的细胞、刺激剩余的细胞群修复和产生新细胞和突触连接,可能带来一些益处。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明公开了脐带间充质干细胞在制备中风治疗剂中的用途。
本发明所采用的技术方案如下:
间充质干细胞在制备中风治疗剂中的用途。
优选的,所述间充质干细胞为脐带间充质干细胞。
优选的,所述治疗剂为间充质干细胞与生理盐水的混合液。
其进一步的技术方案为,所述治疗剂为静脉滴注剂。
其进一步的技术方案为,所述治疗剂的用量与用药对象的体重正相关;所述治疗剂使用多次,每次的用量为间充质干细胞个数/体重=50万个/kg~150万个/kg;治疗剂的最大剂量小于15000万个间充质干细胞。
优选的,每次治疗剂的用量为间充质干细胞个数/体重=50万个/kg、100万个/kg或者150万个/kg。
优选的,治疗剂的最大用量为2500万个间充质干细胞~10000万个间充质干细胞。
优选的,治疗剂的最大用量为:2500万个间充质干细胞、5000万个间充质干细胞或者10000万个间充质干细胞。
其进一步的技术方案为,所述治疗剂的用药方法是:
(1)将每次治疗用量的干细胞溶于100ml的生理盐水中;
(2)使用0.1ml的治疗剂皮试;
(3)如果皮试无异常反应,将一次用量的治疗剂50分钟内静脉滴注完毕。
本发明的有益效果如下:
在患有中风的啮齿动物身上的研究表明人脐带间充质干细胞可以提高大脑缺血区域的血管生成,可能原因是血管内皮生长因子和血管内皮生长因子感受器2的增加使临近组织和循环血管内皮前提细胞分化和移行的内皮细胞增加。脐带间充质干细胞还有抗炎症、调节免疫(如降低免疫系统T细胞的含量)的功能和免疫特异性,这些特点使脐带间充质细胞可以用于异体移植而不需要使用免疫抑制药物。脐带间充质干细胞另外一个重要的特点是它们在缺血的环境下有很强的生存能力,这使间充质赶细胞在治疗缺血性的脑部疾病时可能特别有用。此外,这种特性对于治疗与年龄相关的神经退行性疾病也有益处。这些神经退行性疾病通常伴有因神经功能减退和/或动脉粥样硬化引起的脑血管灌注丢失或减少。
脐带间充质干细胞可以分化成多种细胞,相对比较容易扩散且有较好的免疫特性,这使脐带间充质干细胞在治疗神经退行性疾病有广阔的前景。本发明基础脐带间充质干细胞的这些优势,提出了脐带间充质干细胞治疗剂的在对于中风治疗的用途上的安全性及有效性,且公开了此治疗剂的使用方法,为脐带间充质干细胞治疗中风的临床应用提供理论与实践基础。
具体实施方式
实施例1,动物实验。
实施例1的操作步骤如下:
步骤1、大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型的的建立:
10%水合氯醛溶液400mg/kg,腹腔注射麻醉动物。大鼠仰卧位固定,颈部正中切开皮肤,钝性分离各层组织,暴露右侧颈总动脉(CCA)。分离至颈内动脉(internal carotidartery,ICA)、颈外动脉(external carotid artery,ECA)分叉后一段,仔细分离避免损伤迷走神经和气管,置线备用。
于颈内、颈总动脉处用动脉夹夹闭,颈外动脉近心端及远心端结扎,中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线,将尼龙线由颈外动脉插入,插入后用0号丝线结扎,以防止出血,打开颈内动脉处动脉夹,将尼龙线插入颈内动脉,继续插入至颅内,插入深度约18.5±0.5mm至微感阻力,使尼龙线头端通过MCA起始处,到达较细的大脑前动脉,此时即实现右侧大脑中动脉的血流阻塞,结扎ICA以固定尼龙线和防止出血,逐层缝合,尼龙线残端留lcm长于皮外。手术组只进行术前麻醉和血管分离术,不结扎及导入线栓。手术过程中室温保持在24-25℃,生物机能实验系统进行动物呼吸及心电监测。
步骤2、局部脑血流量测定
大鼠俯卧位固定于立体定位仪上,开颅窗并清理手术视野,以前囟为坐标原点,选取前囟后1-2mm、右侧2-4mm为测定点,周围直径约2-3mm区域用牙科钻打薄,保持硬脑膜的完整并避开较大的血管,定位并固定好探头座。
将动物从定位仪取下并使其仰卧位于手术台上,进行MCAO手术,当线插入ICA后先不插入颅内,稳定LDF读数后,记录5min内血流值,以其平均值作为脑血流的基础值(baseline value)。把线插入颅内,当血流值突然下降至基础值的10%-20%时,提示中脑动脉血流已被阻断。每组MCAO前的血流值为本组的基础值(100%),手术后血流值均以此基础值的百分率表示。
步骤3、神经行为学检查
采用Bederson’s评分法
动物于给药前及处死前进行神经行为学观察,参照Zea Longa的方法,提鼠尾离开地面约1尺,观察两前肢状况;将大鼠置于水平地面,推动其双肩,观察两侧抵抗力有无差异;大鼠置于地面,观察其行走情况。采用四级评分法(0-5分),分数越高,说明其神经行为损伤越严重。
(1)行为完全正常者,记0分;
(2)提起鼠尾离开地面,手术对侧前肢内旋、内收者,记1分;
(3)大鼠至地面,用手挤压两侧检查其抗力,手术对侧抗力下降者,记2分;
(4)大鼠至地面,观察其行走,围绕手术对侧转圈者,记3分;
(5)损伤极其严重,已无法自主活动者,记4分。
选取其中脑损评分为2-3分的大鼠为合格模型,进入后续实验内容。将成功的大鼠模型单独分笼饲养,每日观察记录。
4、将评定为合格模型的大鼠平均分为3组,每组10只,分别为缺血对照组A、缺血1天移植组B和缺血7天移植组C。A组大鼠经尾静脉注射不含人源性脐带间充质干细胞的培养液1ml,B组大鼠在建模1天后经尾静脉注射含人源性脐带间充质干细胞1×104数量的培养液1ml,C组大鼠在建模7天以后经尾静脉注射含人源性脐带间充质干细胞1×104数量的培养液1ml。
5、NSS评分及大鼠脑组织观测:
分别于移植后的1、7、14天时间段对对照组和实验组进行NSS神经功能缺失量表评分,正常为0分,分值越高说明神经功能受损越严重,在细胞移植14天处死各组动物,取大脑组织常规切片经HE染色后镜检。
6、脑梗死体积的测定:
迅速将取出的脑组织置于-20℃冰箱,10min后置室温环境,将脑置于大鼠脑切片模具中,切除嗅球、小脑和低位脑干后按图谱所示间隔2mm冠状切五刀,切成6个大脑连续冠状粗切片。然后迅速将脑片置于5ml含2%TTC的溶液中,37℃恒温、避光孵育30min,期间每隔5min将脑片翻动一次。经TTC染色后,正常组织呈玫瑰红色,梗死组织未被染色而呈白色。将每组脑片排列整齐,拍照保存,应用图像分析系统软件处理并作统计,计算每张脑片的梗塞面积,乘以每片脑片的厚度2mm,每只动物所有脑片梗塞面积乘以厚度相加,即为脑梗塞体积。梗塞体积以所占大脑半球的百分率来表示,以消除脑水肿的影响。
7、数据分析:
使用SPSS软件对数据进行配对T检验,结果以平均值±标准差来表示,P<0.05为有显著差异。
(1)A组大鼠NSS评分明显高于B组和C组(P<0.05),B组大鼠NSS评分明显高于C组(P<0.05);
(2)A组大鼠脑梗塞体积所占大脑半球的百分率明显高于B组或者C组(P<0.05),B组大鼠脑梗塞体积所占大脑半球的百分率明显高于C组(P<0.05);
实施例2,临床实验。
临床试验方案。
单剂量静脉注射脐带间充质细胞治疗缺血性中风的患者。
1、患者纳入标准:
(1)18岁或以上的男性、女性;
(2)临床诊断缺血性中风在6个月以上的患者;
(3)脑CT扫描与患者的功能性障碍表现一致的患者(CT或MRI为招募2个月内的检查结果);
(4)具有与第二部分的诊断相关的重要功能性或神经性障碍,患者因此而被限定在轮椅上或者需要家庭照料或帮助其日常生活活动;
(5)研究招募前2月病历中体现在神经或功能性缺陷方面无实质性改善者;
(6)NIHSS得分介于6与20之间者;
(7)寿命大于12个月者;
(8)具有理解并提供签署的知情同意书的能力者,或具有有能力且愿意代表患者做决定的指定法定监护人或合法配偶者;
(9)患者具有接受标准治疗后期的护理和参加所有既定日程的安全性有关的随访的合理期望;
(10)适宜的器官功能标准:
a)血清天门冬氨酸转氨酶(AST)不高于其正常上限的2.5倍;
b)血清谷草转氨酶(SGOT)不高于其正常上限的2.5倍;
c)血清丙氨酸转氨酶(ALT)不高于其正常上限的2.5倍;
d)血清谷丙转氨酶(SGPT)不高于其正常上限的2.5倍;
e)总血清胆红素不高于其正常上限的1.5倍;
f)凝血酶原时间(PT)不高于其正常上限的1.5倍;
g)部分促凝血酶原激酶时间(PTT)不高于其正常上限的1.5倍;
h)血清白蛋白不低于3.0g/dL;
i)绝对中性粒细胞数(ANC)不低于1500/μL;
j)血小板不低于150000/μL;
k)血红素不低于9.0g/dL;
l)血清肌酸酐不高于其正常上限的1.5倍;
m)血清淀粉酶或脂肪酶不高于其正常上限的1.0倍。
2、患者排除标准:
(1)有不可控的癫痫障碍史的患者;
(2)存在免疫系统缺陷障碍的患者;
(3)过去5年中有过癌症史的患者;
(4)在监察者或申办方者判断下,具有会对患者造成安全性风险的表现者,包括方面如下:重要的临床医学状况、精神状况、或者实验异常;
(5)实验初期CT显示过去12个月中有蛛网膜下腔出血或脑出血者。脑瘤患者可根据实际情况判断是否入选;
(6)治疗前3个月内曾为其他调查研究的药物或设备研究的参与者;
(7)过去1年中有过药物或酒精滥用史者;
(8)已知孕妇、身处哺乳期或孕检呈阳性(筛选时进行测试)的妇女,或者计划在研究期间怀孕的妇女;
(9)对牛产品或猪产品过敏者。
3、治疗方案:
研究对象将在各个中心的主要研究者或合格的次研究者的监察下接受治疗。
受试者分为三组,每组50位。
剂量递增治疗用以评估三个不同剂量的脐带间充质干细胞。研究对象按体重进行用药,每千克体重接受相同剂量的脐带间充质干细胞。病人的纳入将根据药量的递增逐一进行。三组受试者分别依次使用如下三种剂量。该研究中所有病人接受的剂量都不会超过最大剂量15000万细胞。
第一组剂量:间充质干细胞个数/体重=50万个/kg;
第二组剂量:间充质干细胞个数/体重=100万个/kg;
第三组剂量:间充质干细胞个数/体重=150万个/kg;
三组受试者分别依次使用的间充质干细胞最大数量依次为2500万,5000万,10000万。
4、治疗剂应用过程:
(1)在治疗前一天,在患者上肢寻找合适的静脉插入静脉点滴针头,注射生理盐水保证静脉通畅。
(2)在输液之前的一小时内,把单次治疗用量的脐带间充质干细胞溶解到100ml生理盐水并在50分钟之内完成静脉输入。
(3)在治疗前将使用0.1ml干细胞培养基(Bovine Growth Serum Hyclone)进行培养液皮试。
(4)如果皮试无异常反应,将一次用量的治疗剂50分钟内静脉滴注完毕。若病人在输液过程中有所反应,则将中断输液或根据反应程度放慢输液速度。研究人员应采取各种合适的治疗手段减轻病人的不适和保证其安全。输液中断之后,如果研究者认为病人没有危险而病人也同意,则可能重新开始输液。
(5)病人将留在医院的监护病房观察24个小时。当达到临床稳定时,让一个成人负责带病人出院回家,并根据评估安排进行监测。
5、同步辅助治疗和临床实践:
除非药物之间有相互作用,否则病人将继续他们的常规用药。在回家之后就应该根据临床指示进行康复训练(如进行体能、言语锻炼和/或职业疗法)。具体的康复方法将根据病人具体的评估结果、损伤程度、治疗方案及目标进行。
6、统计方法:
只要接受过任何数量(只是剂量的一部分)脐带间充质干细胞治疗的病人都将被包括在安全分析中。研究对象的安全数据分析将根据实际剂量水平(如每千克体重所使用的细胞数量)和全部剂量进行。不良事件的计算将依照《药事管理的标准医学术语集》(MedDRA)进行统计。结果将进行制表查看不良事件发生的频率、所影响的器官系统、严重程度以及与研究治疗的关系。对实验室检查的结果也将进行类似的评估。疗效评估所包含的病人应接受完整剂量的脐带间充质干细胞且在进行规定的随访评估(如有效人群随访)时符合随访要求。在做人群回访时将使用NIHSS,MMSE,BI和MS这些神经评估工具进行疗效分析。
该研究将依据《药物临床试验管理规范》(GCP)进行实施,包括将必要的文件进行存档。
制表查看不良事件发生的频率、所影响的器官系统、严重程度以及与研究治疗的关系。对实验室检查的结果也将进行类似的评估。疗效评估所包含的病人应接受完整剂量的脐带间充质干细胞且在进行规定的随访评估(如有效人群随访)时符合随访要求。在做人群回访时将使用NIHSS神经评估工具进行评估。
表1是治疗前后NIHSS评分比较(x±s)。
表1:
组别 | n | 治疗前 | 治疗后14d | 治疗后28d |
2500万剂量组 | 50 | 14.29±4.33 | 8.12±4.23* | 7.49±4.11# |
5000万剂量组 | 50 | 14.52±4.78 | 9.67±5.12* | 6.25±4.01# |
10000万剂量组 | 50 | 14.48±4.67 | 8.68±4.38* | 7.89±3.98# |
在表1中,2500万剂量组、5000万剂量组合10000万剂量组在治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);
三组在治疗后14d、28d NIHSS评分较治疗前均有明显好转(P<0.01)。
表2是临床疗效比较。
表2:
组别 | n | 基本痊愈 | 显著进步 | 进步 | 无效 | 恶化 | 显效率(%) | 总有效率(%) |
2500万剂量组 | 50 | 11 | 24 | 10 | 5 | 0 | 70.00 | 90.00 |
5000万剂量组 | 50 | 13 | 25 | 10 | 2 | 0 | 76.00 | 96.00 |
10000万剂量组 | 50 | 12 | 23 | 10 | 5 | 0 | 70.00 | 90.00 |
在表2中,2500万剂量组、5000万剂量组合10000万剂量组显效率和总有效率均有提升。
根据表1和表2的结果可知,三组受试者中,第二组受试者的NIHSS评分最为理想,且第二组受试者的显效率和总有效率均最高,所以以第二组受试者所获得的治疗方案,也就是每次治疗剂量为间充质干细胞个数/体重=100万个/kg,使用的间充质干细胞最大数量为5000万个的治疗剂量为最优选的治疗剂量。
以上描述是对本发明的解释,不是对发明的限定,本发明所限定的范围参见权利要求,在不违背本发明的基本结构的情况下,本发明可以作任何形式的修改。
Claims (9)
1.间充质干细胞在制备中风治疗剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述间充质干细胞为脐带间充质干细胞。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述治疗剂为间充质干细胞与生理盐水的混合液。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述治疗剂为静脉滴注剂。
5.根据权利要求1~4任一项所述的用途,其特征在于,所述治疗剂的用量与用药对象的体重正相关;所述治疗剂使用多次,每次的用量为间充质干细胞个数/体重=50万个/kg~150万个/kg;治疗剂的最大剂量小于15000万个间充质干细胞。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,每次治疗剂的用量为间充质干细胞个数/体重=50万个/kg、100万个/kg或者150万个/kg。
7.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,治疗剂的最大用量为2500万个间充质干细胞~10000万个间充质干细胞。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于,治疗剂的最大用量为:2500万个间充质干细胞、5000万个间充质干细胞或者10000万个间充质干细胞。
9.根据权利要求1~4任一项所述的用途,其特征在于,所述治疗剂的用药方法是:
(1)将每次治疗用量的干细胞溶于100ml的生理盐水中;
(2)使用0.1ml的治疗剂皮试;
(3)如果皮试无异常反应,将一次用量的治疗剂50分钟内静脉滴注完毕。
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季兴等: "间充质干细胞治疗老年中风患者60例临床分析", 《咸宁学院学报》 * |
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