CN109745318A - L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用及评价方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供L‑型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用,以及一种评价L‑型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法。

Description

L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌 尿功能障碍的药物中的应用及评价方法
技术领域
本发明涉及L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用。
本发明还涉及一种评价L-型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法。
背景技术
膀胱泌尿功能障碍如尿频，尿急，夜尿，尿痛，膀胱过度活跃综合症，尿失禁，间质性膀胱炎，药物性膀胱炎(氯氨酮膀胱炎)等影响至少50％以上的>40岁人群。目前治疗手段有限，包括：控制液体摄人，药物控制，使用成人尿不湿，以及手术治疗。就药物而言，目前主要有：1.一线抗胆碱药，但目前口服剂型疗效有限且副作用大(大多最后放弃使用)； 2.近来有β3受体激动剂用于治疗，有一定疗效但副作用大；3.FDA最近批准了BOTOX用于膀胱局部注射治疗，通过局部麻痹膀胱神经末梢以治疗膀胱过度活跃。
L-型电压门控钙离子通道对于肌肉的收缩和舒展起到关键性的作用。正是基于该通道功能的重要性，其阻断剂如硝苯地平(nifedipine)广泛用于高血压的治疗。早在1978年硝苯地平就被报道尝试用于治疗尿急和尿失禁的病人，但试验结果发现硝苯地平虽然能抑制膀胱平滑肌的收缩，但它并不能增加膀胱的尿容量以减少排尿次数。相反，它却显著增加膀胱的残余尿量(尿滞留)。因此，L-型电压门控钙离子通道的阻断剂虽然被广泛用于心血管病的治疗，却被认为不适用于治疗泌尿功能障碍。
以前的研究存在两大误区：1.机械的把降低膀胱的活跃程度和降低膀胱平滑肌的收缩力等同起来。其实膀胱收缩力的降低可以直接导致尿潴留或排尿不尽，从而引起膀胱排尿频次增多容量减小，表现为膀胱过度活跃。2.没有认识到L-型电压门控钙离子通道在储尿期的作用。错误地认为储尿期膀胱平滑肌处于一种被动的舒展状态而不需要L-型电压门控钙离子通道的参与。其实在储尿期，膀胱存在一定的内压，表明膀胱平滑肌处于一种近似于等长收缩的状态。而L-型电压门控钙离子通道的阻断可能直接导致膀胱平滑肌无法承受不断增加的膀胱内压从而引起尿容量的减小而表现为膀胱活跃。基于这些错误的认识，目前对泌尿功能机理研究及药物的评价多侧重于细胞和组织水平，而缺少全面的评价体系，从而严重阻碍了对于相应药物调节泌尿功能的研究。
发明内容
针对上述现有的技术问题，本发明的目的就是提供一种L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的应用。
本发明的另一个目的在于提供一种L-型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用。
优选的，所述L-型电压门控钙离子通道激动剂是式(I)或式(II)的化合物：
优选的，所述L-型电压门控钙离子通道为Cav1.2。
优选的，所述哺乳动物为人、鼠、猪、猫或狗。
优选的，所述膀胱泌尿功能障碍包括尿频，尿急，夜尿，尿痛，膀胱过度活跃综合症，尿失禁，间质性膀胱炎，药物性膀胱炎。
一种评价L-型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法，该方法包括：
利用体外离体的平滑肌确定L-型电压门控钙离子通道激动剂增加膀胱平滑肌的收缩力；
给正常哺乳动物直接皮下注射L-型电压门控钙离子通道激动剂，观察它在在体条件下对膀胱功能的调节作用；
选择性地在哺乳动物平滑肌上敲除一个L-型电压门控钙离子通道基因，以观察由此引起的哺乳动物膀胱功能改变，同时注射L-型电压门控钙离子通道激动剂治疗；
在哺乳动物膀胱疾病模型中直接在膀胱中灌注L-型电压门控钙离子通道激动剂,以检验其对膀胱功能的调节和疾病的治疗作用。
优选的，所敲除的一个L-型电压门控钙离子通道基因是Cav1.2基因。
优选的，所述哺乳动物为人、鼠、猪、猫或狗。
优选的，所述膀胱泌尿功能障碍包括尿频，尿急，夜尿，尿痛，膀胱过度活跃综合症，尿失禁，间质性膀胱炎，药物性膀胱炎。
本发明的有益效果：
本发明采用上述技术方案以后，可以有效的增加膀胱尿容量和减少排尿频率，因此可作为一有效的用于治疗泌尿功能障碍的药物。
附图说明
图1是L-型电压门控钙离子通道激动剂Bay k8644增加膀胱平滑肌的收缩力的实验数据图。
图2是Bay k8644对正常小鼠膀胱功能的调节作用的实验数据图。
图3是Sm22αCre+Cav1.2+/-(选择性地在平滑肌敲除两个等位基因中的一个L-型电压门控钙离子通道Cav1.2)小鼠膀胱平滑肌收缩力显著降低的实验数据图。
图4是Bay k8644对Sm22αCre+Cav1.2+/-小鼠膀胱功能的调节作用的实验数据图。
图5是Bay k8644对小鼠膀胱病理模型的治疗作用的实验数据图。
具体实施方式
本发明包括调节膀胱平滑肌的收缩力的方法，该方法包括为需要的哺乳动物注射有效剂量的L-型电压门控钙离子通道激动剂，本实施例中，所述L-型电压门控钙离子通道主要为其亚单位Cav1.2。
本发明还涉及一种评价L-型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法。具体方法如下：
(1)利用体外离体的平滑肌确定L-型电压门控钙离子通道的激动剂能增加膀胱平滑肌的收缩力；
(2)给正常哺乳动物直接皮下注射L-型电压门控钙离子通道的激动剂以观察它在在体条件下对膀胱功能的调节作用；
(3)选择性地在哺乳动物平滑肌上敲除两个拷贝中的一个L-型电压门控钙离子通道 Cav1.2基因，以观察由此引起的哺乳动物膀胱功能改变，同时注射L-型电压门控钙离子通道的激动剂治疗。
(4)在哺乳动物膀胱疾病模型中直接在膀胱中灌注L-型电压门控钙离子通道的激动剂，以检验L-型电压门控钙离子通道的激动剂对膀胱功能的调节和疾病的治疗作用。
优选所述激动剂为Bay K8644和FPL 64176。
下面以小鼠为实验对象，具体阐述本发明实验过程：
1、L-型电压门控钙离子通道的激动剂Bay k8644和FPL64176能增加膀胱平滑肌的最大收缩力。
实验目的：为测试L-型电压门控钙离子通道的激动剂Bay k8644和FPL64176对膀胱平滑肌收缩力的影响，我们用肌电图测量离体肌条对Bay k8644和FPL64176的反应。
实验方法：12-16周大的雄性C57BL/6J小鼠的膀胱用于实验。去除内表皮以后的膀胱平滑肌被分成4条5-7毫米长和2-3毫米宽的肌条。肌条的一端通过6-0号丝线固定于架子上，另一端以6-0号丝线连至力传感器。肌条位于架子上的两个铂金电极之间并置于SI－MB4水浴系统中(World Precision Instruments,FL,USA)。肌条的力信号通过TBM 4M信号转换器转换成数字信号并被Powerlab放大通过Chart软件实时观察记录。在实验开始前，肌条在水浴中平衡至少一小时。水浴为37度的生理盐液(physiological saline solution,PSS)并持续通以95％的氧和5％的二氧化碳。我们以不同频率的电场刺激(1，2，5，10，20，50HZ，3S，50V) (Grass S48field stimulator,Grass Technologies,RI,USA)用来促使肌条内的神经纤维释放神经递质(模拟体内神经递质的释放)，从而引起肌条的收缩。
实验结果：如图1所示，膀胱平滑肌在不同频率的电场刺激下引起了显著的收缩力，但是在Bay k8644存在的条件下,随着Bay k8644浓度的增加，电场刺激的膀胱平滑肌的收缩力有了显著的增加，而这些电场刺激的和Bay k8644增加的膀胱平滑肌的收缩力能被硝苯地平所阻断，证明Bay k8644能增加膀胱平滑肌的收缩力并且由L-型电压门控钙离子通道所介导。在FPL64176存在的条件下也存在相同的效果。
2.Bay k8644对正常小鼠膀胱功能的调节作用。
实验目的：为了观察Bay k8644在体内调节小鼠膀胱功能的作用，我们对小鼠自主排尿印迹图进行了评价。
实验方法：把单个12-16周大的小鼠轻轻的放于标准的AN75聚碳酸酯鼠笼内。鼠笼内底表面上放有一张28.5厘米长x 17.5厘米宽的滤纸(Blicks Cosmos Blotting Paper,Cat#: 10422-1005)用以吸收小鼠排出的尿液。在实验的4小时内，小鼠无饮用水但能自由进食。4 小时后收集滤纸。滤纸上小鼠尿液的印迹含有自发荧光的物质，在紫外线(365nm)的照射下(UVP Chromato-Vue C-75system,UVP,Upland,CA)能够用于摄影成像(相机：EOSRebel T3)。成像图片用ImageJ软件分析定量，并进行统计分析。通过分析已知容量的尿液印迹斑点，我们得到1mm2的尿液等于0.283μl的尿液。在实验组中，小鼠在实验前被皮下注射4mg/kg 的Bay k8644，在对照组中，小鼠被皮下注射同等容量的溶剂。
实验结果：如图2所示，小鼠尿液印迹可以在紫外线下清楚的成像用于分析。我们的实验结果显示，与对照组相比，Bay k8644显著减少了小鼠4小时内尿液印迹斑点的数量同时显著增加了平均每个斑点的面积，表明Bay k8644显著减少了小鼠自发排尿的频次，同时显著增加了平均每次的排尿量。注射FPL64176也存在相同的效果。
3.Bay k8644对小鼠平滑肌单拷贝L-型电压门控钙离子通道Cav1.2基因选择性敲除引起的小鼠膀胱功能改变病理模型的治疗作用。
实验目的：为进一步验证L-型电压门控钙离子通道对膀胱功能的调节作用，并进一步测试Bay k8644对小鼠膀胱功能病理改变的治疗作用，我们利用平滑肌特异性表达的Cre重组酶选择性地敲除平滑肌中二个等位基因中的一个Cav1.2基因(杂合子)，以观察由此引起的膀胱功能改变以及Bay k8644对它的治疗作用。
实验方法：我们把Cacna1ctm3Hfm/J(Cav1.2loxP小鼠)和Sm22αCre(Sm22α驱动子控制的Cre重组酶)小鼠进行交配，从而得到Sm22αCre+Cav1.2+/-杂合小鼠,该小鼠一个拷贝的 Cav1.2基因在平滑肌里被选择性地敲除。12-16周大的小鼠用于实验研究：包括膀胱Cav1.2 的mRNA和蛋白水平的表达量，膀胱平滑肌的收缩力，以及它的排尿的表型和Bayk8644皮下注射对它排尿功能的治疗作用。
实验结果：如图3所示，定量PCR显示选择性单拷贝敲除平滑肌Sm22αCre+Cav1.2+/-的膀胱Cav1.2mRNA的表达量明显降低，同时western blot证实膀胱Cav1.2在蛋白水平的表达量也明显降低。与此相应，Sm22αCre+Cav1.2+/-膀胱平滑肌在不同频率的电场刺激下收缩力显著低于对照组小鼠，表明选择性单拷贝敲除平滑肌Cav1.2引起了其功能的改变(纯合子为致死表型)。
我们进一步对Sm22αCre+Cav1.2+/-小鼠自主排尿印迹图进行了评价，结果证明与正常对照相比，它们具有显著增多的排尿频次和显著减小的尿容量。而Bay k8644皮下注射(2mg/kg)能够显著减少排尿频次和增加尿容量，从而纠正此泌尿功能失调，如图4所示
4.Bay k8644和FPL64176对小鼠膀胱病理模型的治疗作用。
实验目的：(1)我们用局部膀胱内灌注的方法进一步确定Bay k8644和FPL64176对小鼠膀胱功能的调节作用是直接通过调节膀胱而非其他如中枢神经系统引起；(2)我们用Bay k8644和FPL64176对其他膀胱疾病模型进行治疗以确定它广泛的适应性。
实验方法：我们对小鼠膀胱人工灌注生理盐液或Bay k8644并同时用膀胱压力图实时观察它对膀胱功能的调节作用。膀胱压力图：小鼠以皮下注射1.4g/kg urethane麻醉，然后在下腹中线切1厘米长切口暴露膀胱，在膀胱的顶端植入PE50的细管并以8-0号尼龙线缝合固定。缝合小鼠腹腔，置小鼠于一固定装置中。膀胱插管通过一个三通接头连接于灌注泵和压力传感器，压力信号通过TBM 4M信号转换器转换成数字信号并被Powerlab放大通过Chart软件实时观察记录。生理盐液或Bay k8644可以通过灌注泵以25μl/min的速度向膀胱内灌注从而引起小鼠膀胱周期性的排尿反应。
实验结果：如图5所示，在对照生理盐液的灌注下，小鼠膀胱表现为周期性的充盈期，和排尿期(表现为升高的压力)。当在灌注的液体中加入100μg/ml的ketamine(氯氨酮)或者10μM的nifedipine(硝苯地平)时，膀胱的排尿行为发生了显著的变化，表现为显著增加的排尿频率和降低的收缩压力。当在灌注的液体中继续加入200nM的Bay k8644时，Bayk8644完全纠正了由氯氨酮和硝苯地平所引起的膀胱排尿异常。我们也在膀胱损伤模型(鱼精蛋白化学损伤，表现为膀胱过度活跃)和其它病理模型(腺苷受体A2b转基因小鼠模型，表现为膀胱过度活跃)中用Bay k8644灌注予以治疗，Bay k8644均能显著降低排尿频率增加尿容量，证明Bay k8644为一有效的用于治疗泌尿功能障碍的药物。FPL64176也存在相似的效果。

Claims (10)

1.L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述L-型电压门控钙离子通道激动剂是式(I)或式(II)的化合物：
。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述L-型电压门控钙离子通道为其亚单位Cav1.2。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述哺乳动物为人、鼠、猪、猫或狗。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述膀胱泌尿功能障碍包括尿频，尿急，夜尿，尿痛，膀胱过度活跃综合症，尿失禁，间质性膀胱炎，药物性膀胱炎。
6.一种评价L-型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法，该方法包括：
利用体外离体的平滑肌确定L-型电压门控钙离子通道激动剂增加膀胱平滑肌的收缩力；
给正常哺乳动物直接皮下注射L-型电压门控钙离子通道激动剂以观察它在在体条件下对膀胱功能的调节作用；
选择性地在哺乳动物平滑肌上敲除一个L-型电压门控钙离子通道基因，以观察由此引起的哺乳动物膀胱功能改变，同时注射L-型电压门控钙离子通道激动剂治疗；
在哺乳动物膀胱疾病模型中直接在膀胱中灌注L-型电压门控钙离子通道激动剂,以检验其对膀胱功能的调节和疾病的治疗作用。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所敲除的一个L-型电压门控钙离子通道基因是Cav1.2基因。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述哺乳动物为人、鼠、猪、猫或狗。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述膀胱泌尿功能障碍包括尿频，尿急，夜尿，尿痛，膀胱过度活跃综合症，尿失禁，间质性膀胱炎，药物性膀胱炎。
10.治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物，其特征在于：所述药物包含L-型电压门控钙离子通道激动剂。
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