CN109716104B - 用于获取组织的共配准正交荧光光声体积投影的仪器及其使用的方法 - Google Patents

用于获取组织的共配准正交荧光光声体积投影的仪器及其使用的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于获取研究对象的共配准正交荧光光声体积投影的仪器和方法。在一个实施例中，仪器包括填充有液体耦合介质的成像箱。对象定位机构被配置为将研究对象定位在耦合介质内并旋转研究对象。固定在成像箱中的光学激发单元被配置为在研究对象的表面处使用相同的光学激发光谱和相同的照射图案从而在研究对象内引起荧光和光声响应。未聚焦的光声换能器阵列安装在成像箱上。固定在成像箱上的光学检测器被配置对在对象内部产生的荧光源的平面投影进行配准。

Description

用于获取组织的共配准正交荧光光声体积投影的仪器及其使 用的方法
此申请包括受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人对本专利公开进行影印，就像它出现在专利和商标局文件或记录中，但在别的方面保留所有版权。
技术领域
本发明一般涉及小动物生物医学模型的成像领域。具体地，本发明涉及基于固有或诱导的光声或荧光对比度提供在活体内的内部结构、分子组成和功能过程的图像的装置和方法。
背景技术
非侵入性成像技术已被广泛用于人类疾病的小动物模型的开发和表征以及临床前研究期间新疗法的发现和评估。大规模体积成像模式(全身成像)对于那些任务非常有效，因为它允许同时评估所研究的生物体内的多个区域和器官。一些成熟的体内成像装置采用荧光法，并且允许对分子微环境和生理过程进行可负担的、方便的和高度灵敏的研究。然而，与此同时，这些装置的空间分辨率较差，缺乏获得高保真体积图像和可靠解剖学参考的能力。额外的高分辨率3D成像方式，例如计算机层析成像(CT)和磁共振成像(MRI)经常与荧光共同使用，以帮助在动物的解剖结构上对分子特异性信息进行稳健的体积映射。然而，这些附加技术中使用的仪器和成像方法是基于物理原理来运行，且要求工程解决方案，与早期的光学成像完全不同，从而在实现多模上存在明显的技术壁垒和商业障碍。还尝试通过层析成像重建(荧光分子层析成像或FMT)来改善荧光图像的空间保真度。然而，低灵敏度、高复杂性和慢图像采集使得这些层析成像解决方案对于高吞吐量动物研究的现代需求是不切实际的。光声层析成像(PAT)是一种新兴的跨尺度生物医学成像模式，结合了光学成像的分子对比度和超声波的高分辨率。活小鼠的PAT可以提供皮肤、血管树和富含血液的器官(肾、脾、肝、肠和心脏)的高保真3D解剖图，扫描时间少于1分钟。然而，由于原生血液产生的强背景信号，与常规荧光技术相比，其对荧光团检测的敏感性较差。从与荧光成像相结合的角度来看，PAT是有吸引力的，因为它可以使用相同的仪器来激发荧光以及产生光声效应。已经提出了FMT和PAT的结合以试图进一步提高FMT图像的准确性。
然而，那些公开的方式仍然未能充分解决数据采集慢、灵敏度低和解剖配准不充分的问题。
发明内容
在一个实施例中，所公开的仪器和方法利用激励/检测部件的布置以获取被研究生物对象的共配准正交光声荧光投影，当在研究对象周围的多个角度收集时，可以将其重建为荧光团的高保真解剖学参考和体积映射，且灵敏度和扫描时间得到显著改善。这样的仪器可以对小动物研究的整个领域产生变革性影响，使得动物模型的体内表征成本更低、更快、更方便和准确。该仪器具有高体内分辨率和灵敏度，可用于天然发色团(血红蛋白、氧合血红蛋白、黑色素、水、脂质)的体积可视化和病理过程的分子特征以及用于体内跟踪、绘图和纵向研究而开发的用荧光团、有机物、等离子体和碳纳米颗粒、量子点或其他光敏构建体物质标记的畸形。
在一个实施例中，公开了一种能够在生物对象的每个旋转位置处同时获取光声和荧光正交投影的仪器。通过根据获取的正交投影执行层析成像重建，可以根据由这种仪器获取的数据构建示出了在研究生物对象内部且相对于稳健的解剖学基准配准的荧光团的分布的体积图像。仪器可以选择升级为具有以下公开的功能：动物限制器；生命支持单位；监视耦合介质中的温度；监视动物的生命参数；监视光学激发能量；调整光声动态范围；附加的连续波光学激发单元，光声皮肤可视化单元；用于同时检测低频和高频波分量的光声阵列；本地或远程数据处理单元；显示单元。
在一个实施例中，使用所述仪器的方法收集所述研究对象的多个共配准光声荧光正交投影，其中将光学激发光谱设定为与每个所选荧光团的光学吸收光谱重叠，并调节荧光检测单元的光谱灵敏度以专门匹配荧光团的荧光发射光谱。还公开了数据收集方法优选升级为：使用两次顺序扫描从研究对象收集光声、荧光和表面数据；使用具有多个激发光谱的顺序扫描或通过在单次扫描内扫描激发光谱来获取多波长光声/荧光数据。
在一个实施例中，使用荧光和光声数据收集方法重建研究对象内的荧光团图像的方法采用荧光分子层析成像，利用仅发射的光子传输模型和在从获得的正交光声投影得到的每个荧光团的激发波长处的光通量的体积分布。还公开了重建方法优选升级为还能得出光子传输模型包括：利用所收集的正交光声和表面(皮肤)数据进行的多域光学分割；利用在每个荧光团的发射波长处收集的正交光声数据分配光学吸收系数。
在一个实施例中，公开了另一种使用正交荧光和光声数据收集方法在研究对象内重建荧光团图像的方法，其采用光声光谱解混算法，该算法在空间受限于使用体积荧光成像重建的荧光体积。
附图说明
通过下列对如附图所示的各实施例的更加具体的描述，本公开的前述的及其他目标、特征，和优点将变得显而易见，在附图中，各个图中的附图标记表示相同部分。这些附图并不一定是按比例的，而是将重点放在展示本发明的原理上。所公开的实施例通过示例的方式示出，而不是限制在附图中，其中相同的附图标记表示类似的元件。
图1A示出了能够获取所研究的生物对象的共配准荧光光声正交体积投影的仪器的示意图。
图1B示出了用于将所研究的生物对象的表面(皮肤)可视化的另一光声通道的优选方式。。
图1C显示了光声探测器阵列和荧光成像单元的中段与转轴连接而成的中垂平面将仪器切成两半的实施例的三维视图。
图2A示出了未聚焦光声换能器的概念，其对于从各个方向入射到换能器上的光声波具有基本相同的光谱灵敏度。
图2B提供了可以在光声阵列中使用的各个未聚焦光声换能器的示例性几何形状。
图3A和3B示出了荧光成像单元的两个实施例，其被配置为配准研究对象的荧光图像。
图4A示出了对象定位机构的示例性实施例，其包括升降系统、旋转台、动物气体麻醉线路和限制器。
图4B示出了具有嵌入式气体麻醉线路的旋转台的中垂截面。
图4C示出了动物限制器及其组件的实施例，其具有潜水式正压呼吸罩机构。
图5示出了光声阵列的两种变体，其可以用在成像仪器中。
图6A展示了多带宽复合光声阵列的变体，其可用于成像仪器中。
图6B示出了多带宽检测阵列的使用如何有益于扩展用于高频信号的光声成像单元的动态范围。
图7A示出了具有短输电线路的单个光声检测通道的实施例。
图7B示出了具有长输电线路的单个光声检测通道的实施例。
图8示出了说明数据采集单元的图，该数据采集单元被配置为用于正交光声和荧光数据的同步采集，对象旋转控制以及包括用于以下通道的一些可选特征：监视/控制光学激发能量和光谱、测量旋转位置、监视/控制耦合介质中的温度、监视动物的生命参数、控制光声和荧光数据的动态范围、控制荧光成像单元的光谱灵敏度和自动聚焦。
图9A示出了说明用于通过步进旋转扫描从研究对象收集共配准正交光声和荧光数据的方法的图。
图9B示出了说明用于通过连续旋转扫描从研究对象收集共配准正交光声和荧光数据的方法的图。
图9C示出了说明用于通过步进旋转扫描从研究对象收集光声表面(皮肤)数据的方法的图。
图9D示出了说明用于通过连续旋转扫描从研究对象收集光声表面(皮肤)数据的方法的图。
图10A示出了说明使用具有仅发射的光子传输模型的荧光分子层析成像的变体、光学激发能量密度的光声重建分布和一组收集的正交荧光投影用于研究对象内的荧光团的未知空间分布的图像重建的方法的图。
图10B示出了说明使用建立在研究对象的光声分割上具有仅发射光子传输模型的荧光分子层析成像的变体、光学激发能量密度的光声重建分布和一组收集的正交荧光投影用于研究对象内的荧光团的未知空间分布的图像重建的方法的图。
图10C示出了说明使用对收集的荧光和多波长光声正交投影执行的荧光受限光声光谱解混用于研究对象内的荧光团的未知空间分布的图像重建的方法的图。
具体实施方式
以下描述和附图是说明性的，并且不解释为限制性的。描述了众多特定的细节以提供透彻的理解。
然而，在某些实例中，不描述公知的或常规的细节以避免使描述变得模糊。对本公开中的一个或多个实施例的参考不一定必须是对相同实施例的参考；并且这种参考意指至少一个。
本说明书中对“实施例”或“所述实施例”的引用意味着结合所述实施例所描述的具体特征、结构或特性包括在本公开的至少一个实施例中。在本说明书中的不同位置出现短语在“一个实施例中”不一定都是指同一个实施例，也不是指与其他实施例互相排斥的单独的或备选实施例。此外，还描述了可由一些实施例呈现而不可由其他实施例呈现的各种特征。类似地，还描述了可能是对于一些实施例但不是对于其他实施例的要求的各种要求。
下面参考用于获取和处理共配准正交荧光光声体积投影的方法和设备的框图和操作说明来描述本发明。应该理解到，可以通过模拟或数字硬件和计算机程序指令来实现框图或操作说明中的每一个框以及框图或操作说明中的方框的组合。这些计算机程序指令可以存储在计算机可读介质上并且被提供至通用计算机、专用计算机、ASIC的处理器或其他可编程数据处理设备，从而使得经由所述计算机的所述处理器或其他可编程数据处理设备执行的这些指令实现在框图或单个操作框或多个框中指定的功能/动作。在某些可选实现方式中，在框中所指出的功能/动作可以不按照操作图示中所标注的顺序出现。例如，取决于所涉及的功能/动作，实际上可以基本上同时执行被连续示出的两个框，或者有时可以按相反的次序来执行这些框。
如本文所用，以下术语和短语应具有下文所述的含义。除非另有限定，否则在此使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。
如本文所用，术语“一个”可以表示一个或多个。如本文所用，“另一个”或“其他”可以表示至少有第二个或更多个的相同或不同的元件或部件。术语“包括”和“包含”以包含性的开放意义使用，意味着可以包括额外的元件。如本文所用，术语“或”是指“和/或”，除非明确指出仅指代替代物或替代物是相互排斥的。
如本文所用，术语“大约”是指数值，包括例如整数、分数和百分比，无论其是否明确指出。术语“大约”通常是指一系列数值(例如，除非另有明确说明，否则为所引用值的±25％)，本领域普通技术人员将认为其大致等于所述值(例如，具有相同功能或结果)。在某些情况下，术语“大约”可以包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。
术语“3D监视器”指的是能够将图像的体积渲染可视化的设备。它还包括所需的附件，例如3D护目镜。
术语“生物医学成像”是指创建动物或人体内部的视觉表征用于生物或医学研究、诊断、治疗或干预的各种技术和过程。例如有光声(PA)成像、荧光(FL)成像、生物发光成像、超声、磁共振成像(MRI)、计算机层析成像(CT)、X射线成像、核成像。
这里使用的术语“共配准”用于描述两个或更多个数据集，其在允许信息关联的条件下从研究对象获得，与对象相关且由这些数据集携带具有所需的时间和空间精度的对象的解剖特征、功能特征或分子特征。
术语“有效光学衰减系数”是指表征具有厚度z的介质板中的平面光波(I0)的指数衰减的系数(μeff)：I＝Iaexp(-μeffz)。如果光学吸收在介质中占主导地位，那么μeff≈μa，其中μa是光学吸收系数。如果前向光学散射在介质中占主导地位(如在大多数生物组织中)，则
Figure BDA0001999243880000081
其中μs是光学散射系数，g是散射各向异性因子。
这里使用的术语“编码器”指的是与旋转台一起工作的装置，并且能够相对于绝对(全局)位置或用户设置(本地)原始位置(零)测量该旋转台的角度位置。编码器还被设计成以独特的机器可读代码的形式表示测量位置，其可以由计算机分析以恢复平台的角度位置的实际测量值。
这里使用的术语“荧光对比度”是指通过荧光团浓度的空间变化产生的荧光图像的可测量的对比度。
这里使用的术语“荧光分子层析成像”(FMT)是指通过以下方式对具有分布式荧光物质(荧光团)的对象进行生物医学成像的方法：(1)使用荧光团的激发光谱照射对象；(2)在对象周围的多个已知位置处检测由荧光团发射的荧光光子；(3)在数学断层图像重建过程中使用检测到的荧光信号的幅度，以解决光子传播和荧光激发的反问题，并旨在恢复荧光源的原始位置和幅度。通常，根据归一化的玻恩(Born)方法，通过离散正演模型描述FMT。使用实验几何学的知识建立所需的系统矩阵，并且模拟通过组织的光传输。因为FMT系统矩阵是病态的，所以采用各种正则化的反演方法来对荧光团浓度进行估计。
图像或数据集的“帧”是指从布置在不同空间位置的若干相同检测器同时获得的数据的集合。
术语“功能过程”是指在活体中发生的生化或生理过程。示例：红细胞氧合、血液或水灌注组织和器官、神经元活动、血管舒张、肿瘤生长、体温调节、缺血。
术语“图像”是指对象、对象的一部分或对象集合的2D或3D表示，是静态的或是作为时间的函数录制和播放(电影或视频)。
术语“诱导(外源)对比度”是指可视化对象的专门由于人工修改的特性或特征而产生的图像的特点或区域的对比度。它需要施用造影剂，或施行内源性分子或功能过程的遗传修饰，或施行干预改变生物体区域中的化学或物理性质。示例：需要施用于体内的吲哚菁绿(ICG)-光声和荧光造影剂；用于转基因活细胞的荧光显微镜检查的绿色荧光蛋白(GFP)-荧光造影剂；诱导光学对比度的组织凝固-局部组织破坏过程。
术语“内部结构”是指通过特定生物医学成像技术将动物解剖结构可视化的某些特征。示例：骨骼、内脏、血管、组织层、腔、洞。
术语“内在(内生)对比度”是指由于自然未修改的可视化对象的属性和特征而产生的图像的特点或区域的对比度。示例：血液的光学和光声对比度；超声图像上软组织层的对比度；X射线和CT图像上的骨骼对比度。
术语“移动设备”指的是具有数据输入能力的便携式计算设备。示例包括：笔记本电脑、平板电脑、智能手机。
术语“多波长PAT”指的是具有分别从两种或更多种不同的光谱(波长)照射而获得的数据的光声层析成像。
术语“纳秒范围”是指0.1至1000ns的时间范围。
术语“正交荧光投影”是指如下获得的数据帧：(1)利用具有荧光性的光学成像系统，其具有单个或多个光学检测主方向(荧光成像轴)；(2)从被荧光照射的对象获得，该荧光具有单个或多个主光学激发方向的激发光谱(荧光激发轴)；(3)并且任何荧光成像轴与任何荧光激发轴都形成接近90°的角度。
术语“正交光声投影”是指如下获得的数据帧：(1)利用光声检测系统，其具有单个或多个光声检测主方向(光声检测轴)；(2)从被纳秒级光脉冲照射的对象获得，该光脉冲具有单个或多个光声激发主方向(光声激发轴)；(3)并且任何光声检测轴与任何光声激发轴形成接近90°的角度。
术语“光声对比度”是指通过光学吸收系数或热弹性效率的空间变化产生的光声图像上的可测量的对比度。示例：血液在近红外(NIR)范围内具有显著的光声对比度，其中血红蛋白-红细胞的组成分子-在光学吸收方面优于其他内源分子组分。
术语“光声光谱解混”是指一系列的生物医学成像技术，其结合了多波长PAT和光谱学的要素，并且如果物质具有已知的光学吸收光谱，则能够使分布在研究对象内的所有光学吸收物质可视化。
术语“光声层析成像”或“PAT”指的是一种生物医学成像的方法，通过用纳秒级的光脉冲照射研究光学吸收区域，检测在该区域周围的各种已知位置处产生的超声(光声)应力波，并在数学断层图像重建过程中使用检测到的PA波的时间或频谱分布来对该区域进行成像，从而能够解决PA波传播的反问题并恢复诱导PA源的原始位置和幅度。PAT算法的示例：径向反投影(RBP)、滤波反投影(FBP)、时间反转、延迟和求和、基于各种离散PAT正演模型和正则化反演方法的迭代光声重建算法(例如稳健并快速收敛的FISTA算法)。
术语“光学检测主方向”是指光轴或整个光学检测单元的轴，该光学检测单元包括至少一个光学检测器，并且还可以包括其他光学部件，诸如成像部件、光纤、滤光器、光阑、反射镜、棱镜、分束器、平行板和楔形物。
术语“光学(光声)激发主方向”或“光学(光声)激发轴”是指入射到研究对象上并激发对象产生荧光(光声)效应的光束的方向。
术语“光声检测主方向”或“光声检测轴”是指与光声换能器的敏感侧的中心相交的轴，且该光声检测轴上的任何点光声源与位于距光声换能器的敏感侧的中心相同距离的所有其他同等强度的光声点源相比，都能以最大幅度被感测到。
术语“分割”是指图像处理和分析，其能够使用对象图像的预定义特征或用户的手动选择来对研究对象内的某些区域(域)进行唯一识别。示例：(1)双域分割-使用皮肤检测图像处理技术分离动物内部和动物外部的区域；(2)内脏器官或血管的分割；(3)使用荧光幅度阈值分割荧光源。
术语“小动物生物医学模型”是指啮齿动物(小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠)和兔子，它们通常用于生物医学研究，以学习动物生物学的各个方面，研究疾病和病理状况，并开发新型治疗剂、方法和介入医疗过程。
术语“空间支持”是指图像形成算法的条件修改或约束，其利用可视化图像的某些特征的关于几何形状、位置或强度的已知信息。
术语“虚拟现实系统”指的是计算机生成的三维图像或环境的模拟，其可以通过使用特殊电子设备(例如内部带有屏幕的护目镜或头盔或者带有传感器的手套)的人以看似真实或合理的方式与其进行交互。
术语“生命参数”是指与活体相关的参数和特征，其可以测量或可视化。示例：体温、呼吸、心律。
在至少一些实施例中，本公开涉及一种能够收集研究对象的光声荧光正交配准体积投影。研究对象可以由小动物生物医学模型表示。
正交光声投影的一个显著优点是其可以从被研究对象的表面层(皮肤)和体内吸收的光能反映出最小的信息，而这些被吸收的光能原本会支配并掩盖由内部组织和器官产生的信号。通常，通过激发研究对象的皮肤层和身体产生的光声波分量会以大幅度被表征并且主要沿光声激发轴传播。另一方面，激发光子在研究对象内散射并从各个方向照射大部分内部结构，从而产生准各向同性光声源。因此，来自内部光源的光声波在包括那些朝向与光声激发轴正交排列的光声换能器的方向在内的所有方向上传播，而在研究对象的皮肤和体内产生的不希望的波沿着光声激发轴传播，从而不会被正交排列的光声换能器检测到。
正交荧光投影的显著优点是显著减少了与透射光子或反向散射光子相关的背景信号，而这样的背景信号对于荧光的透射照明和落射照明配置都是很大的问题。在正交荧光配置中，穿过研究对象和从研究对象反向散射的光子将错过探测器的光圈，而从研究对象周围的任何地方可以很好地检测到全向源。
图1A示出了这种仪器的实施例(横截面俯视图和侧视图)。该实施例包含以下部件：填充有耦合介质的成像箱101、定位和旋转机构102、研究对象103、光学激发单元的发光端子104、未聚焦的光声换能器阵列105、荧光成像单元106、数据采集和控制单元(DAQ)107。
光学激发单元104被配置为在研究对象的表面处使用相同的光学激发光谱和相同的照射模式，从而在研究对象内引起荧光和光声响应。示例性光学激发单元104可采用同步的单个或多个光学辐射源以同时发射具有以下特征的脉冲：(a)发射的光谱范围为532nm至1400nm；(b)任意时间脉冲轮廓且在半高全宽值(FWHM)处估计的脉冲持续时间小于100ns；(c)脉冲重复率超过0.5Hz。这种脉冲光源的例子包括调Q开关Nd：YAG激光器、Ti：蓝宝石激光器、翠绿宝石(Alexandrite)激光器、光学参量振荡器(OPO)或脉冲二极管激光器。
还可以使用其它脉冲持续时间超过100ns的连续波(CW)或脉冲光源，以增强荧光响应。这些光源可以包含在同一(主)光学激发单元内或附加的光学激发单元内；然而，它们必须在研究对象的表面产生与主(脉冲)激发单元相同的光谱内容和照射模式。
通过相对于光声换能器阵列105和荧光成像单元106两者以接近90°的角度定位发光端子104，从而在这种配置中能够获得正交的光声荧光投影。在图1A所示的实施例中，进一步示出了所有关键性发光部件和检测器必须布置在与转轴108相交的4个不同正交象限(Q1-Q4)中。具体地，光声换能器阵列105放置在象限Q1中，一个发光端子104放置在象限Q2中，荧光成像单元106放置在与光声换能器阵列相对的象限Q3中，而另一个发光端子104光放置在象限Q4中。尽管图1A的实施例示出了两个发光端子104、单个光声换能器阵列105和单个荧光成像单元106，但本发明的其他实施例可以包含任何数量的这些元件，只要它们被布置成满足用于获取研究对象的光声荧光投影的正交条件即可。当所有使用的光声换能器和所有使用的荧光检测器的主检测方向与相应的激发轴(光声和光学)定向在90°时，则满足理想的正交条件。在实际应用中，这些角度应保持在90°±30°，以充分发挥研究对象的光声荧光正交投影的优势。
成像箱101可以由光学透明材料制成，如聚碳酸酯、丙烯酸树脂或玻璃。填充在成像箱中的耦合介质必须使研究对象103内部产生的光声波(PA波)能够传输到光声换能器阵列105，且PA波的所有频率分量不会由于吸收、反射、折射和散射而导致显著的能量损失。通常，这意味着耦合介质在声阻抗方面必须是均匀的且具有低频相关的声衰减，并且耦合介质的声阻抗必须与研究对象和在阵列105中所使用的光声换能器的声阻抗相近。此外，耦合介质必须将激发光(hvex)从发光端子104传输到研究对象，且不会由于荧光激发光谱中做出贡献的光学波长的吸收、反射、折射和散射而产生显著的能量损失。通常，这意味着耦合介质在荧光激发光谱内应该不发生散射并且光学吸收较低。此外，耦合介质必须将荧光发射光(hvem)从研究对象传输到荧光检测器106，且不会由于在荧光发射光谱中做出贡献的光学波长的吸收、反射、折射和散射而产生显著的能量损失。通常，这意味着耦合介质在荧光激发光谱内应该不发生散射且在光学吸收较低。由单一化学物质、混合物、溶液、悬浮液、乳液或凝胶组成的光学透明液体可以是耦合介质的优选。优良耦合介质的一些示例包括：水、氯化钠离子水溶液和磷酸缓冲盐溶液(PBS)。例如，水的特定声阻抗约为1.5×106kg/(m2·s)，而在700-900nm的近红外范围内，光吸收系数在0.007cm-1和0.064cm-1之间。只要它们不改变耦合介质的光学和声学特性，即可以将少量其他化合物添加到耦合介质中。还可以实现具有单列式脱气单元的耦合介质的闭环循环，以改善耦合介质的热学和声学均匀性。
定位和旋转机构102可包括以连续或步进模式操作的旋转台，其具有在每次光声或荧光数据采集事件时测量研究对象的角度位置的编码器。定位和旋转机构还可以包括动物限制器、呼吸单元、气体麻醉单元和静脉输送单元。
DAQ单元107通常被配置为将光声数据、荧光数据的获取与光学激发以及研究对象的旋转同步。它还被配置为将所获取的数据放大、过滤、数字化并传输到外围系统(图1A中未示出)，以用于后续的存储、处理或可视化。
成像仪器可以另外配置有CW光学照射单元，其在400-700nm的可见光谱范围内操作，并且与荧光成像单元106一起用于视觉观察研究对象。
图1B示出了具有可选修改的仪器的实施例，其增设了用于将研究生物对象的表面(皮肤)可视化的光声通道。皮肤成像光声通道采用相同的光声换能器阵列105以及附加的反射模式光声皮肤激发单元109。皮肤激发单元的发光端子必须位于与光声换能器阵列相同的象限Q1中，以产生从直接面对光声换能器阵列105的照射区域110传播来的皮肤的强且干净的光声特征。皮肤激发单元可以在400-700nm的可见光谱范围内操作。图IB中示出了将成像箱111替换为圆柱形的实施例。
图1C显示了通过连接转轴108与弧形光声检测器阵列112和荧光成像单元的中段而得到的中垂平面将仪器切成两半的实施例的三维视图。图1C中所示的荧光成像单元构建在相机传感器113上，该相机传感器113具有成像光学器件114和安装在配备有荧光发射滤光器的立方体安装座中的弯轴镜115。荧光成像单元通过壳体116中的孔观察研究对象。荧光成像单元的弯曲光轴使整个仪器更加紧凑。
图1C所示的实施例还内设了光纤送光，用于激发研究对象内的荧光和光声响应124并用于激发皮肤光声响应125。这些送光单元中的每一个可以使用单个输入光纤束来实现，然后将其分成两个输出束直到所需的输出孔，这两个输出束中的每一根光纤相对于输入束中的原始布置都为随机配置。输出发光端子可以是任何形状，只要它们能够照射研究对象的所需区域即可。输出发光端子可以浸没在耦合介质中，或者通过光学透明折射率匹配流体、凝胶或粘合剂粘贴在成像箱111的外部。
光声换能器阵列112将检测到的信号通过电缆117传输到DAQ单元(未示出)。整个仪器被封装在壳体118中。在扫描期间被照射的仪器部件可以由非荧光材料制成或被涂黑，以减少背景荧光和杂散光。成像箱111配置为圆柱体，并且包含研究对象和浸没在耦合介质中的光声换能器阵列112。或者，光声换能器阵列可以使其敏感面通过声学透明耦合层或粘合剂粘贴至成像箱的外表面。
通常，光声换能器阵列必须配置成使得阵列的每个传感器元件都可以检测源自研究体的任何体素的光声波(未聚焦换能器)。与其他可能的布置相比，圆弧中心位于研究体积的中心附近的特定弧形布置阵列112使得每个传感器元件以最高的准确度和灵敏度检测在研究体内产生的光声波。这种弧形布置允许阵列中的每个换能器元件都将法线z(图2A)对准研究体的中间位置。在换能器的这种取向中，在研究体内产生的光声波到达具有高仰角θ的每个换能器。通常，对于高仰角θ，光声换能器的灵敏度增加，而配准的PA信号的失真减少。
对于那些相对于法线z敏感表面不轴对称的换能器，它们的声电脉冲响应(响应于瞬时声脉冲或声学增量源产生的电信号)也取决于入射光声波的方位角
Figure BDA0001999243880000171
通常，当换能器被入射平面(图2A中的X'Z)划分时，它的尺寸越大，声电脉冲响应的幅度越小，失真越多，最终定义了换能器对任何光声源的响应。优良的未聚焦(全向)换能器具有与入射平面的方位角无关的近似相等的尺寸。它也应该没有诸如其敏感表面或声透镜的平面外曲率较大的聚焦元件。在实践中，为了实现远场(距换能器的距离为换能器的最大尺寸的10倍或更多)中换能器具有优良的全向空间脉冲响应，其在敏感区域的最短和最长尺寸的比率必须大于2：3。
图2A示出了具有法线Z和检测平面XY的单个平面光声换能器201。光声波202以仰角θ和入射平面X'Z与平面XZ之间形成的方位角
Figure BDA0001999243880000172
(均与换能器表面和检测平面XY正交)入射到换能器上。输入203示出了光声换能器的典型声电脉冲响应。对于更小的仰角θ，时间脉冲(PA信号)的振幅减小并变宽。输入204显示光声脉冲203的光谱内容(PA光谱)。对于小仰角θ，PA光谱的幅度减小，并且两个角(-6dB)处的频率(F1和F2)向低频范围移动。未聚焦换能器的适当几何形状的一些示例在图2B中示出。有矩形205、圆柱形206和椭圆形207且纵横比Lmin：Lmax为5：6。
图3A和3B示出了荧光成像单元106的两个实施例。图3A的实施例具有带有一组荧光发射滤光器(未示出)的轮301，其覆盖研究的荧光团的发射光谱，同时拒绝光学激发单元的光谱。滤光轮可以手动旋转或使用电动遥控器旋转。或者，它可以是固定在成像光学器件前面或后面的单个滤光器，其安装在光学管302内。成像光学器件被设计成在光学矩阵传感器303的表面上产生研究对象的平面投影。传感器303的一些适当的替代方案包括电荷耦合器件(CCD)和互补金属氧化物半导体(CMOS)型相机传感器。荧光成像单元的另一种变体如图3B被中垂面切割的截面图所示。它是与图1C中的仪器组件上所示的检测器相同类型的检测器，其能够更紧凑地实现。除了与图3A所示的实施例中使用的部件相同的部件之外，还可以包括滤光轮301、具有成像光学器件302的光学管以及相机传感器303，并设有具备45°镜305的光学立方体304将荧光成像单元的光轴306弯曲90°，从而使其延长的部分(包括光学管302和相机传感器303)沿着仪器的壳体(图1C中的118)取向。也可以使用光学棱镜代替45°镜305。
如果研究对象是小动物，则可将其麻醉并固定在限制器119中，如图1C所示，经由生命支持单元120安装到旋转机构102。生命支持单元包括呼吸/气体麻醉单元，以及可选的静脉注射单元和用于监视研究动物的生命参数的传感器。
旋转机构102和光声换能器阵列都安装在顶部成像板121上。这两个部件的这种永久性布置使得研究对象被多次重新加载之后造成错位的可能性最小化。成像箱111永久地安装在底部成像板122上，形成能够保持耦合介质的容器。顶部成像板121经由升降机构123安装在底部成像板122上，该升降机构123被设计为用于在垂直方向上移动顶部成像板121。升降机构可以包括平移台、杆和柱、被设计为用于顺畅且准确地进行线性运动的轴承、手动升降装置和机械阻尼元件。在其下部锁定位置(最低位置，其被锁定以防止进一步的意外移动)，升降机构将研究对象和光声换能器阵列浸没在成像箱内的耦合介质中。升降机构123的下部锁定位置在图1C中示出。在下部锁定位置，升降机构还可以将顶部成像板压接在成像槽上，在耦合介质的高度上方形成气密隔室。在这种情况下，气密隔室将进一步连接到排气口，并且可以选择地用真空管线和适当的气体过滤器来增强。具有排气口的气密隔室被设计为用于防止人类暴露于例如异氟烷的动物麻醉气体，该动物麻醉气体在对活体小动物模型成像期间被用于仪器中。在其上部锁定位置(最高位置，其被锁定以防止进一步的意外移动)，升降机构将研究对象拉出耦合介质并将其固定在成像箱上方的位置，使得操作员可以方便地将研究对象快速移除、设置新的或进行交换。顶部和底部成像板由于长时间暴露于温暖的水分中，优选由非腐蚀性、刚性和耐用的材料制成，如硬塑料或玻璃纤维。这种材料的例子包括环氧树脂(Garolite)或米卡塔(Micarta)和聚四氟乙烯(Teflon)。通常，还优选仪器的整个组件使用由腐蚀特性降低的材料制成的零件和固定件来完成，例如不锈钢、塑料、玻璃和玻璃纤维。此外，在操作过程中，仪器必须使所有暴露于过量水分的部件通风良好。
图4A示出了对象定位机构的实施例的详细3D渲染，其包括使顶部成像板121上下移动的电动升降系统401、具有嵌入式动物气体麻醉线路403的旋转台402和动物限制器119。顶部成像板的准确线性垂直运动由两个引导杆404保证，两个引导杆404通过线性滚珠轴承405连接到顶部成像板。每个引导杆的一端固定到底部成像板122，且另一端固定到仪器壳体406的顶部，从而形成刚性轨道系统。
图4B示出了旋转机构组件(中垂截面)的示例性设计，示出了气体麻醉线路部分407，其通过气密旋转轴承409连接到旋转台适配器408。在这种配置中，没有扭矩从旋转台403传递到连接麻醉线路部分407，从而防止在成像扫描期间麻醉线路缠绕。旋转台适配器408与旋转台403一起旋转，将扭矩传递到中空轴410，中空轴410中嵌入有旋转台适配器中并且用气密O形环411密封。在成像扫描期间，麻醉气体被提供给气体麻醉线路，传递到中间室412，进入中空轴410，最后在轴内朝研究活体小动物移动。
图4C示出了用于小动物(小鼠)限制器和潜水呼吸罩413的组装方案。小动物限制器由顶部414和底部415组成，它们沿着导向杆416组装在一起且被调节以适应研究动物的大小。设计了作为动物设置点的两个部分圆柱体417和418，使得研究动物可以分别容易地夹住它们的前腿和后腿。这些圆柱形部件的适当直径应在10到20mm之间，以方便小鼠定位。动物设置点分别固定在顶部横杆419和底部横杆420上。横杆的主要目的是增加限制器的刚性并防止其在成像期间的意外变形。通过以下方式将小动物(例如小鼠)固定在位于实验台或成像仪器外部的桌子上的限制器中：(1)组装限制器的两部分以适合研究动物的长度；(2)将限制器放置在工作台顶部或定制基座(未示出)上，使得动物设置点417和418的圆柱形表面朝下而平坦面朝上；(3)将麻醉的动物放在限制器的顶部，前腿设在动物设置点417的近端部分周围(相对于顶部横杆419更靠近限制器中心)，并且后腿设在418的圆柱形部分周围；同时，动物的头部和嘴部必须放置在动物设置点417的远端平坦部分(相对于顶部横杆419离限制器中心更远)，且面朝向导风槽421；(4)通过在动物设置点417和418处绕动物身体和限制器的周围捆绑胶带而将动物固定在限制器上。乙烯基电气胶带或弹性带可用于将动物固定在限制器中。黑色的限制器元件和固定件适合于荧光成像，而白色适合于光声成像。当光声和荧光成像结合在一起时，最好使用光学和声学透明材料制作动物固定部件和配件。
潜水呼吸罩413被设计为用于麻醉的研究动物的自由呼吸，其完全浸没在耦合介质中。当具有气体引导通道(未示出)的顶部423连接到气体线路时，其通过在呼吸室422内产生略微加压的气袋而类似于潜水罩。当潜水罩以朝上的位置浸没(呼吸室朝下并远离耦合介质的自由表面)时，气体将填充呼吸室422并从呼吸罩下方冒出。使用一组磁铁或固定螺钉将动物限制器连接到潜水呼吸罩，并且例如在凹口424上对齐。在这种配置中，在用仪器成像期间，动物的嘴将始终暴露于呼吸室422内的麻醉气体。
图5中示出了光声换能器阵列的两个实施例。上面讨论的弧形阵列501的优点包括：(1)最佳检测特性，其与阵列中的每个元件都能检测研究体积的每个体素的能力有关；(2)标准(球面)层析成像重建几何。另一方面，这种阵列需要相对于转轴精确地设定其中心和仰角倾斜。在这种阵列中对敏感弧502的最小半径和孔径也存在限制，这是为了适配限制器中所固定的动物的要求所决定的。阵列的半径越大，阵列的一些元件(特别是阵列的中心部分中的那些元件)与发出光声波的研究体的体素之间的距离越长，这降低了那些元件的灵敏度。替代实施例503示出了沿着阵列504的敏感表面线性地布置未聚焦光声换能器的情况。线性阵列可以比先前描述的弧形阵列移动得更接近沿着轴或旋转延伸的研究对象(如限制器中的小动物)。因此，线性配置可能支持更好的光声灵敏度，因为球形光声波与到其源的距离成比例地衰减。同时，线性阵列配置仍然产生标准(圆柱形)断层扫面重建几何结构，同时与弧性阵列对其中心失准的容许度相比，线性阵列对其与转轴的距离的失准的容许度更高。当从线性阵列到旋转轴的距离被破坏时，成像扫描仍会为获取数据的光声换能器产生圆柱形的位置集。图像重建算法仍然有效，只需要精确评估圆柱形重建几何的新半径。另一方面，当弧形阵列的中心相对于转轴未对准时，它会损害整个球面重建几何形状。与弧形阵列配置相比，线性阵列配置可能具有的一个显著缺点在于其较低的方向性(从研究对象内的各个位置靠近阵列元件来感测光声波的能力)。当阵列位于靠近研究对象的位置时其成为特别重要的方面，并且入射光声波的仰角(参见图2A)变小。
阵列中的光声换能器的数量受到阵列的几何形状和尺寸、数据采集单元的能力、外围系统、图像重建和成本的限制。通常，在光声阵列中实现的换能器越多，可以获得的图像质量越精细。通常，有必要进一步处理从阵列的所有换能器获取到的平行光声数据。当要处理的数据量是2的指数倍时，许多信号处理算法利用快速傅立叶变换(FFT)，这是最有效的。因此，在一些实施例中，保持阵列中的光声换能器的数量等于2的指数倍可能是重要的。
图6A中示出了多带宽光声换能器阵列的三个实施例601-603。出于说明性目的提供阵列元件的线性布置。可以类似地构建其他配置，例如上面讨论的弧形。较亮的矩形604表示对低频和中频(LF)光声信号(通常低于2MHz)响应最大的换能器。较暗的矩形605表示对中频和高频(HF)光声信号(通常高于0.5MHz)响应最大的换能器。为了说明，LF和HF光声换能器的典型光谱灵敏度在输入606上示出。所示的LF换能器对于主要频率在[F1LF2L]范围内的光声波是最敏感的。所示的HF换能器对于主要频率在[F1HF2H]范围内的光声波是最敏感的。这些元件应该对中频范围的光声信号产生基本相似的空间声电响应。阵列601由顺序堆叠的两个LF和HF子阵列组成，使得一个子阵列的最后一个元件后跟着另一个子阵列的第一个元件。阵列602由具有交替的LF和HF元件的两个子阵列组成。阵列603由具有LF和HF元件的两个平行子阵列组成。设计和布置阵列使得每个子阵列的每个元件可以感测在研究对象内的任何位置处产生的光声波。具有针对各个子阵列优化的单独DAQ通道的光声阵列的这种多频实现提供了以下显著益处。(1)使得光声检测的光谱灵敏度带宽能够扩展到子阵列的组合灵敏度带宽的极限。由于所有光声波都被检测为宽带信号，因此使光声检测带宽尽可能宽是极其重要的。因此，在光谱的不同区域(如LF和HF)中组合具有高灵敏度的光声换能器将等同于扩展整个阵列的光声检测带宽。(2)将检测到的光声数据分离成单独的LF和HF通道，可以非常有效地利用DAQ单元的整个动态范围。大多数光声波被检测为双极信号，其具有频率分量w的sinc(w)＝sin(w)/w类型分布。因此，由光声信号承载的大量能量和信息包含在LF域中。更大的光声源，如内部器官和整个动物的身体，产生高能LF分量，其可以容易地掩盖代表光声源如血管和光声边界的精细特征的低能HF分量。如果使用单个DAQ单元来检测具有固定放大率的两种类型的光声信号，则较小的光声特征可能遗失在噪声中。图6B示出了分离LF和HF光声信号分量的检测和处理以提供单个模数转换器(ADC)的动态范围的最佳利用的实施例。原始光声波形607包含大的低频信号(LFPA信号)和小得多的高频信号(HFPA信号)且其位于LFPA信号之上。原始光声波形由连接到相应的LF和HF放大电路的LF和HF换能器检测，并形成单独的LF通道608和HF通道609。调谐通道使得在输出上LFPA信号610和HFPA信号611都将具有大致相同的幅度、高信噪比，且可以由具有相同精度的单个ADC数字化。
图7A提供了电学示意图，当由敏感光声元件701的固有电容(CI)和光声放大器702的输入阻抗(R1)表示时，其具有与由单个光声检测通道中产生的热噪声水平相当的热噪声水平。在该示意图中，光声放大器通过短的输电线路703连接到敏感光声元件。实际上，短的输电线路可以通过例如将光声换能器阵列内的光声放大器集成在相应的敏感光声元件旁边来实现。短的输电线路703具有谐振频率，其远高于光声放大器和ADC的频率带宽。在频率带宽上积分得到的光声放大器输入端的均方电压噪声可以计算为V2＝kB·T/C1，其中kB是玻尔兹曼常数，T是光声检测通道的绝对温度。因此，电压噪声电平不依赖于输入阻抗R1的值。由图7A所示电路产生的噪声频谱的顶角频率是1/(4·Rl·C1)。输入阻抗R1的高值将噪声频谱向低频范围偏移；使用光声放大器或ADC内部的高通滤波器可以滤除变大的低频噪声电平。电容C1的典型值在10-200pF的范围内。输入阻抗R1的典型值在1-1000kΩ的范围内。实际上，输入阻抗R1的值受到下一段中讨论的传输线路效应和第一放大级的输入阻抗的限制，该第一放大级例如由FET晶体管、运算放大器或定制集成电路表示。
图7B示出了单个光声检测通道的实施例，其中光声敏感元件701通过具有复阻抗Z1的长传输线704在空间上与光声放大器702分离。实际上，可以通过例如使用同轴电缆将敏感光声元件与光声放大器连接来实现长的输电线路。这种长的传输线的谐振频率为fLONG＝0.7·c/4L，其中L是布线长度；0.7是同轴电缆的典型速度系数；c是真空中的光速。如，两米长的同轴电缆具有26MHz的四分之一波长谐振频率，其在一些高频光声换能器的工作带宽内。因此，这种传输线的电特性(Z1)必须结合到光声检测通道的整个电学模型中。这种传输线的电压驻波比(VSWR)与两端的1明显不同：敏感光声元件701处的终端具有低阻抗，负反射系数Γ接近-1，而光声放大器输入端处的终端具有高阻抗，正反射系数Γ接近+1。两端的阻抗不匹配将传输线转换成谐振器，该谐振器不受电磁干扰(EMI)的影响。通过电磁屏蔽、降低光声放大器的输入阻抗、减小传输线的长度可以进一步抑制EMI效应。
图8提供了解释DAQ单元的设计和操作的图。框表示DAQ部件以及其他单元和传感器。双箭头表示数据流，而单箭头表示参数设置/读取。实线边界和实线箭头标记的是必需的部件和过程，而虚线边界和虚线箭头标记的是可选部件和过程。DAQ的标准配置是允许同步进行光学激发801(在这种情况下通过激光)、光声数据802和803的采集以及荧光图像804的采集。一小部分光学激发用于测量光脉冲的特性-脉冲开始和脉冲能量。该数据由激光脉冲计收集，并被805传送到DAQ的负责激光脉冲测量(LPM)的部分。具体地，脉冲开始被用于触发光声数据的获取，有时需要延迟以便在研究对象内部产生的第一光声波到达PA阵列时开始数据收集，并且可以避免光声伪影，其通常在光学照射时存在并且可以持续几微秒。触发荧光图像804获取可以在激光脉冲之前进行，从而能够使相机快门完全打开。DAQ用于控制荧光检测器(FEC)的曝光。脉冲能量的信息将在之后用于定量PAT和FMT。DAQ的另一个强制性功能是角度位置控制(APC)。其向旋转台发送命令使其开始扫描、以预设的角度步进或恒定速度移动、暂停在预设的位置上进行数据采集、以及完成扫描。
DAQ可以可选地配置为执行以下操作。(1)控制光激励脉冲的输出能量(LEC)和波长(LWC)。LEC主要用于优化所获取的光声信号的动态范围。DAQ或外围计算系统将持续地分析所获取的光声数据，并且DAQ将主动地修正光激发脉冲的能量以使所接收的光声信号的比例与ADC的比例相匹配。当对所研究的荧光团没有足够的灵敏度时，LEC通道也可用于增强荧光激发的能量。DAQ还可以采用具有光声放大器(PA放大器)的可变增益控制(VGC)的另一可选通道，用于额外操纵所获取的光声信号的幅度并适配ADC的全动态范围。可以在每次成像扫描之间或每次扫描内利用LWC通道来操纵那些允许外部控制其光学波长的激发源。对于一些FMT重建算法，在所研究的荧光团的激发波长和发射波长下执行成像扫描是必要的，其使用更精确的实验构建的光子传输模型。此外，当在同一组成像扫描中研究多于一个荧光团时或当实施用于成像的多波长光声光谱解混算法时，总是需要多波长成像扫描。(2)如果需要更准确地了解研究对象的角度位置，则可以将专用编码器与旋转台806一起使用。由编码器测量的角度位置被传送到DAQ专用于角度位置测量(APM)的通道，并且可以进一步用于旋转台的反馈控制(APC)。(3)成像仪器可以可选地配备有额外的传感器。重要的外部传感器的示例包括生命参数传感器和环境温度传感器。生命参数传感器用于评估研究小动物的生命体征和生理状况。一些示例包括：(a)相机，可在成像扫描期间目视观察动物的运动和呼吸；(b)呼吸监视器，其可以是设置在麻醉/呼吸线路中的压力或流量传感器，测量与研究动物的呼吸相关的变化；(c)心电图单元，能够监视心脏活动；(d)体温监视器；(e)脉搏血氧仪，其测量动脉血的氧合水平。环境温度传感器如热电偶安装在成像箱内，可从耦合介质内的各个地点提供连续的温度读数。准确地了解耦合介质内的温度能够在光声图像重建期间适当地调整耦合介质的声速并且保持所得图像的高保真度。耦合介质内部温度的测量和控制对于活体麻醉动物的成像也是至关重要的，当动物浸没在耦合介质内时，需要保持在30-38℃的相当窄的范围。生命参数和温度传感器的传感器分别通过相应的通道(VPM)和(TMP)与ADC通信。(4)几乎没有可选的升级以使DAQ控制荧光成像装置。发射波长控制(EWC)旨在实现光谱灵敏度的自动调节，以匹配所研究的荧光团的发射光谱。实现这一目的的方法之一是实现电动滤光轮301(图3A和3B)。实现成像光学器件(AFC)的自动聚焦以保证在研究对象的任何位置处都具有研究对象的清晰荧光图像。控制荧光检测器(FDC)的动态范围对于使荧光源的配准具有显著不同的强度是必要的。可以通过用另一个装有中性密度滤光片的电动滤光轮或通过直接调节荧光检测器的灵敏度来升级荧光成像装置来实现。
DAQ可以进一步配置用于与处理单元(处理器)通信，处理单元处理所获取的荧光和光声数据并使用处理的数据来重建研究对象的图像。在这种配置中，处理器可以与整个仪器物理集成，并使用本地协议(例如USB2.0，USB3.0，USBType-C，(PCIExpress)，火线(FireWire)或以太网(Ethernet))进行通信。或者，仪器可以使用例如TCP/IP或其他远程通信协议远程地与处理器通信。处理器还可以被配置为与显示单元(显示器)通信，从而提供重建的光声和荧光图像的可视化。示器的示例包括2D或3D监视器、移动设备或虚拟现实系统。显示器也可以是通过TCP/IP或其他远程通信协议与处理器通信的远程终端。
图9提供了一组图，其描述了使用上述成像仪器的实施例获取研究对象的共配准荧光光声正交投影的各种方法。
图9A提供了用于获取研究对象的共配准荧光光声正交投影的算法，该研究对象通过旋转机构以离散的角度步进旋转。该算法包括以下由成像仪器的用户执行或由DAQ或处理器自动执行的步骤，。第一步：用DAQ单元建立一组成像参数901。所需参数包括：光激发光谱(波长)λex，其足以激发所研究的荧光团；荧光成像单元SFL的检测参数，包括覆盖所研究的荧光团的发射光谱的光谱灵敏度及检测器的曝光；在旋转机构的每个离散角度位置处获取的光声帧的数量Naq(PA)和荧光Naq(FL)帧的数量；在成像扫描期间由旋转机构使用的角度步长ROTstep；扫描停止标准ROTstop(通常是完成360°一圈的旋转，但可以小于或大于360°)。第二步：打开初级(脉冲)和任何次级(脉冲或CW)光学激发单元902。第三步：开始成像扫描并获取所需数量的光声Naq(PA)和荧光Naq(FL)帧903。可选地，可以改变荧光成像单元SEL的光激发光谱和/或检测参数，并重复数据采集904。针对被研究对象的每个角度位置的扫描光学激发和/或荧光检测能够获取共配准多光谱光声荧光正交投影，其可以在以后用于构建研究对象的高级FMT光子传输模型或用于执行光声光谱解混。所获取的数据可以由DAQ进一步处理或内部保存或传送到外围系统。第四步：使用旋转机构以角度步长ROTstop旋转研究对象905，并重复第三步和第四步，直至达到扫描停止条件ROTstop906。
图9B提供了用于获取研究对象的共配准荧光光声正交投影的算法，该研究对象通过旋转机构以连续运动旋转。该算法包括以下由成像仪器的用户执行或由DAQ或处理器自动执行的步骤。第一步：用DAQ单元建立一组成像参数907。所需参数包括：光激发光谱(波长)λex，其足以激发研究的荧光团；荧光成像单元SFL的检测参数，包括覆盖所研究的荧光团的发射光谱的光谱灵敏度及检测器的曝光；成像扫描期间旋转机构使用的角速度ROTspeed；扫描停止的标准ROTstop(通常是完成360°一圈的旋转，但也可能小于或大于360°；它也可能受到成像扫描持续时间的限制)。第二步：打开初级(脉冲)和任何次级(脉冲或CW)光学激发单元902。第三步：通过以角速度ROTspeed开始研究对象的连续旋转来开始成像扫描908。第四 步：持续获取光声和荧光帧，每个帧用研究对象的当前角度位置标记，直至达到扫描停止条件ROTstop909。所获取的数据可以由DAQ进一步处理或内部保存或传送到外围系统。可选地，可以实施类似于上述用于步进旋转扫描的激发或荧光检测参数的扫描，同时连续旋转研究对象并获取光声和荧光数据。如果选择的角速度ROTspeed足够小，则对于每组激发/发射检测参数，单个360°旋转扫描足以在研究对象的所需数量的角度位置处收集数据。或者，也可以执行覆盖超过360°的扫描。
图9C提供了用于获取研究对象的光声表面(皮肤)投影的算法，该研究对象通过旋转机构以离散的角度步进旋转。获取光声皮肤数据可以伴随获取研究对象的正交光声荧光投影进行，以便提供解剖学参考并进一步掌握FMT光子传输模型。该算法包括以下由成像仪器的用户执行或由DAQ或处理器自动执行的步骤。第一步：用DAQ单元建立一组成像参数910。所需参数包括：光学激发光谱(波长)λskin，其足以在研究对象的表层(皮肤)中引发光声效应；在旋转机构的每个离散角度位置处获取的光声皮肤帧Naq(PAskin)的数量；在光声皮肤扫描期间由旋转机构使用的角度步长ROTstep；皮肤扫描停止的标准ROTstop(通常是完成360°一圈的旋转，但可以小于或大于360°)。第二步：打开脉冲光声皮肤激发单元911。第三 步：开始光声皮肤扫描并获得所需数量的光声皮肤帧Naq(PAskin)912。所获取的光声皮肤数据可以由DAQ进一步处理或内部保存或传送到外围系统。第四步：使用旋转机构以角度皮肤步长ROTstop旋转研究对象913，并重复第三步和第四步，直至达到皮肤扫描停止条件ROTstop914。
图9D提供了用于获取研究对象的光声皮肤投影的算法，该研究对象通过旋转机构以连续运动旋转。该算法包括以下由成像仪器的用户执行或由DAQ或处理器自动执行的步骤。第一步：用DAQ单元建立一组成像参数915。所需参数包括：光学激发光谱(波长)λskin，其足以在被研究对象的表层(皮肤)中引发光声效应；皮肤扫描期间旋转机构使用的角速度ROTspeed；皮肤扫描停止的标准ROTstop(通常是完成360°一圈的旋转，但可能小于或大于360°；其可能受到皮肤扫描持续时间的限制)。第二步：打开脉冲光声皮肤激发单元911。第 三步：通过以角速度ROTspeed研究对象的连续旋转来开始光声皮肤扫描916。第四步：持续获取光声皮肤帧，每个帧用研究对象的当前角度位置标记，直至达到皮肤扫描停止条件ROTstop917。所获取的皮肤数据可以由DAQ进一步处理或内部保存或传送到外围系统。
图10提供了描述可用于从获取的正交光声荧光投影重建研究对象的图像方法的一组图。
图10A示出了使用获取的共配准正交荧光光声投影来重建研究对象内的荧光团的空间分布的图像的方法。获取一组正交荧光投影，同时荧光成像单元对于所研究的荧光团1001的发射光谱具有专有灵敏度。可选地获取另一组正交荧光投影，同时荧光成像单元对于所研究的荧光团的发射光谱具有专有灵敏度。获取一组正交光声投影，同时光学激发单元的发射光谱基本上类似于所研究的荧光团1002的激发光谱。光声投影用于PAT算法1003，其被修正以恢复由光学激发单元照射的研究对象内的通量1004的体积分布。在采用多带宽复合光声阵列的成像仪器的特定实施例中，利用低频子阵列收集的数据可用于重建研究对象内的光通量的体积分布。最后，通过使用FMT重建算法1006从获取的正交荧光投影1001中恢复所研究的荧光团1007的体积分布，所述FMT重建算法1006具有使用例如各种组织和器官的光学参数的代表值针对研究对象1005构建的仅发射的光子传输模型ΡΡΜ(λem)。光子传输模型的激发部直接采用在所研究的荧光团1004的激发光谱上所获得的光通量分布。
图10A所示的该算法可选获取另外一组正交光声投影，同时光学激发单元的发射光谱基本上类似于所研究的荧光团1008的发射光谱。在那种情况下，针对所研究的荧光团的发射光谱获得的光声投影被用在PAT算法1009中，该算法1009当前被修正为用以评估在所研究的荧光团1010的发射光谱处的光学吸收系数MIUa(em)的体积分布。找到的MIUa(λem)的映射进一步用于通知为研究对象1005构建的ΡΡΜ(λem)。
图10B示出了另一方法，使用获取的共配准荧光光声正交投影以及光声皮肤投影来重建研究对象内的荧光团的空间分布的图像。正交荧光光声投影的获取及其在图像重建算法中的实现类似于上面描述的和图10A中所示的内容。简而言之，获取一组正交荧光投影，同时荧光成像单元被配置为仅覆盖所研究的荧光团1001的发射和/或激发光谱。获取一组正交光声投影，同时光学激发单元的发射光谱基本上类似于所研究的荧光团1002的激发光谱，然后PAT算法1003用于恢复由光学激发单元照射的研究对象内的通量1004的体积分布。另外，PAT算法1009用于评估光学吸收系数MIUa的体积分布并构建光学分割模型SEGM1013，其由具有基本不同的光学吸收系数的相连体积片段组成。通过使用所获取的光声皮肤投影1011的光声层析成像1012提取的双域几何分割(在研究对象内部/外部)来进一步告知光学分割模型1013。正交荧光投影1001和通量1004的体积分布进一步用于建立在完整光学分割模型1013上的仅发射FMT重建算法1014中，恢复所研究的荧光团1007在研究对象内的体积分布。
图10C示出了又一方法，使用获取的共配准荧光多光谱光声正交投影来重建研究对象内的荧光团的空间分布的图像。该方法依赖于由所研究的荧光团产生的光声信号的高SNR，并且通常在研究对象内预期的研究的荧光团的局部浓度相对较大时应用。该方法采用正交荧光投影1001并将它们用作任意重建算法1015(包括基于FMT的算法)的输入，使得能够对所研究的荧光团进行近似体积成像。利用光学激发单元获取光声正交投影1016，所述光学激发单元被配置为发射包括至少一个光谱在内的各种光谱λi，其基本上类似于所研究的荧光团λex的激发光谱。PAT算法1017与每个正交光声投影ΡΑΤ(λi)一起使用以恢复表征研究对象内部吸收的光能的体积数据，该研究对象被配置成发射相应光谱λi的光学激发单元照射。最后，利用光声光谱解混算法1018重建荧光团的精确高分辨率体积图像1007，该算法被修正为用以适配由从获取的正交荧光投影1001重建的荧光团的近似体积图像施加的空间约束。
可以至少部分地在软件中包括所公开的至少一些方面。即，响应于其处理器(诸如微处理器)执行包含在存储器(诸如ROM、易失性RAM、非易失性存储器、缓存或远程存储设备)中的指令序列，可以在专用或通用计算机系统或其他数据处理系统中实施所述技术。权利要求中表达的功能可以由处理器结合存储器存储代码来执行，并且不应该被解释为装置加功能限定。
经执行以实现实施例的例程可以被实现为操作系统的部分、固件、ROM、中间件、服务递送平台、SDK(软件开发工具包)组件、web服务，或其他特定的应用、组件、程序、对象、模块或被称为计算机程序摂的指令序列。到这些例程的调用接口可作为API(应用编程接口)暴露于软件开发社区下。计算机程序通常包括计算机中的各存储器和存储设备中的各时刻下的一个或多个指令集，所述一个或多个指令集当由计算机中的一个或多个处理器执行时使所述计算机进行执行涉及各方面的元件所必需的操作。
机器可读介质可用于存储软件和数据，所述软件和数据当由数据处理系统执行时使所述系统执行各种方法。可执行软件和数据可以存储在各个位置处，包括例如，ROM、易失性RAM、非易失性存储器和/或缓存。此软件和/或数据的部分可以存储在这些存储设备中的任何一个存储设备中。进一步地，可从集中式服务器或对等网络获得所述数据和指令。可在不同的时间以及在不同的通信会话中或者在相同的通信会话中从不同的集中式服务器和/或对等网络获得所述数据和指令的不同部分。在执行应用之前可完整获得所述数据和指令。可替代地，当需要执行时，可动态地(仅实时)获得所述数据和指令的部分。因此，不需要所述数据和指令在具体示例的时刻以其整体处于机器可读介质上。
计算机可读介质的示例包括但不限于可记录和不可记录类型的介质，诸如易失性和非易失性存储器设备、只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、闪存设备、软盘以及其他可移动磁盘、磁盘存储介质、光存储介质(例如，压缩盘只读存储器(CDROM)、数字通用盘(DVD)等)等等。
通常，机器可读介质包括提供(例如，存储)采用机器可访问的形式的信息(例如，计算机、网络设备、个人数字助理、制造工具、具有一个或多个处理器的集合的任何设备等)的任何机制。
在各实施例中，硬件电路可以与软件指令一起使用以便实现技术。因此，所述技术既不限于硬件电路和软件的任何具体组合，也不限于由数据处理系统执行的指令的任何特定来源。
如本文中使用的，并且特别是权利要求内的，诸如第一和第二的叙述术语本身并不旨在意味着序列、时间或独特性，而是用于区分一个所述的构造与另一个。在上下文规定的一些用途中，这些术语可能暗示着第一和第二是唯一的。例如，在第一时间发生事件，并且在第二时间发生另一个事件时，没有意图指示第一时间发生在第二时间之前。然而，在权利要求中提出了在第一时间之后的第二时间的进一步限制，上下文将要求第一时间和第二时间理解为唯一的时间。类似地，在上下文如此指示的或允许的情况下，序数术语旨在被广义地解释，使得两个识别的权利要求构造可以具有相同的特征或不同的特征。

Claims (39)

1.一种用于获取共配准正交荧光光声体积投影的仪器，包括：
充满液体的成像箱，该液体包括选自由单一化学物质或混合物构成的组中的耦合介质；
对象定位机构，其被配置为将研究对象或其一部分定位在所述成像箱中的所述耦合介质内，并使所述研究对象相对于所述成像箱绕转轴旋转；
光学激发单元，该光学激发单元固定在所述成像箱上，并且被配置为在所述研究对象的表面处使用相同的光学激发光谱和相同的照射模式在所述研究对象内引发荧光和光声响应，其中发光输出被布置成在所述研究对象的多个旋转位置中的每一个处都能照明所述研究对象的两个相对侧；
固定在所述成像箱上的未聚焦的光声换能器阵列，该阵列的每个元件配置成检测在所述研究对象内部产生的光声信号，所述阵列被布置成使得连接所述转轴和所述阵列的中央部分的平面穿过所述研究对象而将所述研究对象被所述光学激发单元照射的两侧分开；
固定在所述成像箱上的至少一个光学检测器，该光学检测器被配置成对所述对象内部产生的荧光源的平面投影进行配准，并且设置为相对于所述研究对象位于所述光声换能器阵列的相反侧；以及
数据获取单元，其被配置为将光声数据的获取、荧光数据的获取、光学激发和所述研究对象的旋转位置同步，
所述仪器还被配置为对所获取的数据进行放大、过滤、数字化并传输到外围系统，以用于后续的存储、处理或可视化。
2.如权利要求1所述的仪器，其中所述混合物包括溶液、悬浮液、乳液或凝胶。
3.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述耦合介质对于所述光学激发单元所用的每个波长具有：
(a)1.1×106至1.8×106kg/(m2·s)的特定声阻抗，以及
(b)0至0.2cm-1的光学吸收系数和有效光学衰减系数。
4.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述对象定位机构包括旋转所述研究对象的旋转台，所述旋转台以连续模式或步进模式操作，并具有编码器，其在多次光声荧光数据采集事件中的每一次测量所述研究对象的角度位置。
5.如权利要求4所述的仪器，其中，
所述对象定位机构包括动物限制器和带有呼吸单元、气体麻醉单元或静脉输送单元的生命支持单元。
6.如权利要求5所述的仪器，其中，
在所述耦合介质内，通过潜水式正压呼吸罩机构向所述研究对象输送呼吸或气体麻醉。
7.如权利要求6所述的仪器，其中，
还包括管道，其被固定在所述旋转台中并配置成输送呼吸和麻醉气体混合物，当所述旋转台旋转所述动物限制器时，所述管道保持静止。
8.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述发光输出包括光纤端子，所述光纤端子浸没在所述耦合介质中或通过光学透明的折射率匹配流体、凝胶或粘合剂从外部安装到所述成像箱的光学透明部分。
9.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述光学激发单元被配置成在532nm至1400nm范围内的一个或多个波长下操作，以产生具有任意时间脉冲轮廓的脉冲且在半高全宽值处估计的脉冲持续时间小于100ns的脉冲，并以脉冲重复率超过0.5Hz产生脉冲。
10.如权利要求9所述的仪器，其中，
所述光学激发单元包括一个或多个以下的辐射源同步地发射同时脉冲：调Q开关Nd：YAG激光器、Ti：蓝宝石激光器、翠绿宝石激光器、光学参量振荡器或脉冲二极管激光器。
11.如权利要求9所述的仪器，其中，
还具有第二光学激发单元，其在所述研究对象的表面以与所述光学激发单元相同的光谱内容和照射模式进行连续波照射。
12.如权利要求2所述的仪器，其中，
还具有连续波光学照射单元，其在400-700nm的可见光谱范围内操作，并且与所述光学检测器一起提供对所述研究对象的视觉观察。
13.如权利要求2所述的仪器，其中，
还具有固定在所述成像箱上的脉冲光学激发单元，所述脉冲光学激发单元在400-700nm的可见光谱范围内操作，且进一步配置成在面对所述光声换能器阵列的所述研究对象的表面层内引起光声响应。
14.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述光声换能器阵列包括具有相同元件的第一子阵列和第二子阵列，区别仅在于所述第一子阵列的元件对低于2MHz的超声频率最敏感且所述第二子阵列的元件对0.5MHz以上的超声频率最敏感，所述第一子阵列和所述第二子阵列都具有各自的数据获取单元，其被设计成匹配子阵列的换能器元件的光谱带宽，并提供适当的增益以完全利用数字转换器的动态范围。
15.如权利要求14所述的仪器，其中，
所述第一子阵列和所述第二子阵列彼此平行布置或顺序堆叠，或者包括具有每个特定子阵列的交替元件的单个阵列。
16.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述光学检测器包括滤光器，所述滤光器在感兴趣的荧光团发射的一个或多个波长通过时抑制所述光学激发单元所采用的一个或多个波长。
17.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述研究对象是活体，并且所述数据获取单元还被配置为执行对所述研究对象的生命参数的监视。
18.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述数据获取单元还被配置为执行对所述光学激发单元的输出光能的监视。
19.如权利要求18所述的仪器，其中，
所述数据获取单元还被配置为执行所测量的光声数据的动态范围的自动调整以匹配数字转换器的动态范围，所述调整通过调节输出光能和/或放大检测到的光声信号来执行。
20.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述数据获取单元还被配置为控制所述光学激发单元的发射光谱。
21.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述数据获取单元还被配置为控制所述光学检测器的曝光、光谱灵敏度、聚焦和动态范围。
22.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述成像箱外部的所有暴露于来自所述光学激发单元的辐射的仪器部件是透明的或漆黑的，以使背景荧光和杂散光最小化。
23.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述对象定位机构配备有升降系统，所述升降系统在上部锁定位置将所述研究对象固定在所述耦合介质外部，以便允许快速重新装载。
24.如权利要求2所述的仪器，其中，
所述数据获取单元与处理荧光数据和光声数据的处理单元通信，并使用所述荧光数据和所述光声数据重建所述研究对象的图像。
25.如权利要求24所述的仪器，其中，
所述处理单元是通过TCP/IP或其他远程通信协议与所述数据获取单元通信的远程计算机服务器。
26.如权利要求24所述的仪器，其中，
所述处理单元与显示单元通信以使用重建图像提供所述研究对象的可视化，所述显示单元包括2D或3D监视器、移动设备或虚拟现实系统。
27.如权利要求26所述的仪器，其中，
所述处理单元是远程计算机服务器，所述显示单元是通过TCP/IP或其他远程通信协议与所述处理单元通信的远程终端。
28.如权利要求2所述的仪器，其中，
每个光声放大器通道的输入阻抗根据特定光声检测通道的频率带宽，与所述光声换能器阵列的相应感测元件的阻抗匹配。
29.一种使用如权利要求2所述的仪器收集研究对象的共配准光声荧光正交投影的方法，包括：
配置光学激发单元以发射能够激发研究对象内的多个荧光团中的至少一个荧光团的辐射光谱；
将光学检测器配置为仅对至少一个荧光团的发射光谱敏感；
使用所述光学激发单元照射所述研究对象，同时收集多个荧光和光声帧；
通过预设的角度步长旋转所述研究对象，并重复使用所述光学激发单元照射所述研究对象的步骤同时收集第二次多个荧光和光声帧；
重复上述步骤，直到所述研究对象旋转了预定的角度；以及
利用为多个荧光团中的每一个荧光团配置的所述光学激发单元和所述光学检测器重复上述步骤。
30.如权利要求29所述的方法，其中，
旋转所述研究对象并连续获取数据，每次获取的数据包还包括所述研究对象的当前角度位置。
31.如权利要求29或30所述的方法，其中，
所述仪器用于通过以任何顺序执行两次连续扫描来从所述研究对象收集共配准正交光声荧光投影以及光声皮肤数据：
打开所述光学激发单元，关闭光声皮肤激发单元，获取荧光和光声数据；
在所述光学激发单元关闭且所述光声皮肤激发单元打开的情况下，仅获取光声数据。
32.如权利要求29或30所述的方法，其中，
所述仪器用于通过执行多次连续扫描来收集所述研究对象的共配准荧光多波长光声正交投影，同时在每次扫描时，在不同光谱下操作所述光学激发单元，至少一个光谱与所研究的荧光团的激发光谱重叠50％或更多。
33.如权利要求32所述的方法，其中，
由所述光学激发单元发射的至少一个光谱与所研究的荧光团的所述发射光谱至少重叠50％。
34.如权利要求29所述的方法，其中，
所述仪器用于通过执行单次扫描来收集所述研究对象的共配准多波长荧光光声正交投影，同时在所述研究对象的每个角度位置扫描所述光学激发单元的光谱，扫描范围包括所研究的荧光团的激发光谱的一部分。
35.如权利要求34所述的方法，其中，
所述扫描范围包括激发光谱的一部分和所研究的荧光团的发射光谱的一部分。
36.如权利要求29或30所述的方法，其中，
通过基于仅发射的光子传输模型的荧光分子层析成像进行图像重建，并且使用所述荧光团的激发光谱处的光通量的输入体积分布，该通量通过光声层析成像从获得的光声正交投影中得到。
37.如权利要求36所述的方法，其中，
通过所述研究对象内的光学吸收系数的体积分布进一步得到所述仅发射的光子传输模型，当所述光学激发单元被配置为用于所研究的荧光团的发射光谱时，从光声正交投影估计所述体积分布。
38.如权利要求36所述的方法，其中，
所述仪器被配置为利用低频子阵列收集所述光声正交投影，并使用所述投影来重建所述研究对象内的光通量的所述体积分布。
39.如权利要求31所述的方法，其中，
所述仪器被配置为使用建立在仅发射的光子传输模型上的荧光分子层析成像来重建图像，并且在所述荧光团的激发光谱中使用光通量的输入体积分布，该通量通过光声层析成像从获得的光声正交投影中得到，并且在所述光子传输模型中进一步利用多域光学分割，通过所获取的光声正交和皮肤投影的光声层析成像提供多域光学分割。
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