CN109690318B - 分析仪的核心校准 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了使用来自所选择的测定批次的试剂在诸如核酸分析仪、免疫测定分析仪或临床化学分析仪的仪器上确定未知样品中分析物的剂量的方法和系统。所述方法和系统使用基于对多个其他仪器上的一组校准品的响应值的测量结果以及测定批次特定的响应信息的核心剂量‑响应信息来校准所述仪器。
Description
技术领域
本公开整体涉及使用配体结合分析检测分析物的存在或剂量的分析仪的校准技术，并且更具体地讲，涉及用于免疫测定系统、临床化学系统和核酸系统的校准技术。本公开还涉及具有以使用这种技术进行校准的方式分析样品的能力的系统。本公开还涉及用于生成这种分析所需的信息的校准分析系统和方法。
背景技术
免疫测定仪器通过使用能够结合分子的抗体或其他配体来测量溶液中分子的浓度。被检测的分子被称为“分析物”。分析物通常是蛋白质或蛋白质片段，但可以是小分子，例如药物、维生素或其他生物化合物。当分析物、分析物的一部分或分析物的类似物在测定中与配体结合时，分析物被检测到产生反应产物，该反应产物随后产生可测量的信号，例如，仪器测量的测定中的光学或电学可检测的变化。一些免疫测定仪器的一般描述可见于Qureshi等人的美国专利6,825,041，该专利已转让给贝克曼仪器公司(Beckman Coulter,Inc.)。与免疫测定仪器类似，临床化学仪器还通过使用能够结合分析物的配体来测量溶液中分析物的浓度。当分析物、分析物的一部分或分析物的类似物在测定中与配体结合时，分析物被检测到产生反应产物，该反应产物随后产生可测量的信号，例如，仪器测量的测定中的光学或电学可检测的变化。
可使用核酸系统检测或测量生物流体中是否存在核酸。在这种情况下，被检测的特定核酸是分析物，互补核酸是配体。用于分析的各种技术(诸如聚合酶链反应(“PCR”))可用于检测，例如，使用含有测定中使用的试剂的阵列或药筒，其中各种试剂用于检测不同的核酸。示例性核酸仪器在转让给贝克曼仪器公司(Beckman Coulter,Inc.)的Wilson等人的WO2012/012779中有所描述。
免疫测定仪器、临床化学仪器和核酸仪器与相关的测定试剂(包括配体)一起形成分析仪系统。分析仪系统产生的信号通常是通过校准过程间接测量与来自已知分析物浓度的信号相关的分析物。测定中使用的配体和其他测定试剂在制造批次之间变化，并且当不同批次的测定试剂用于测量时，仪器针对给定分析物浓度检测的信号可以变化。
使用包含已知浓度的分析物的校准样品进行校准。仪器测量每个处理过的校准样品的响应信号；该信号被标测到与特定校准样品相关联的已知浓度。在一些情况下，可创建仪器对不同浓度的分析物的校准样品的响应的数学或图形模型。此类标测被称为剂量-响应曲线、标准曲线或校准曲线。
然后可利用校准仪器处理未知浓度的分析物(测试样品)的样品。来自测试样品的响应信号可与先前建立的校准曲线或模型组合以确定每个测试样品中的未知分析物浓度。
可通过在单个分析仪上运行已知浓度的分析物的一系列校准样品来校准分析仪。为了在各个分析仪上有效地执行此类校准而运行的此类样品的数量通常相当大，例如，每个分析物至少六个样品。然后对已知浓度的样品的来自分析仪的结果进行建模，例如，通过相对于校准样品的已知浓度进行仪器响应的最小平方曲线拟合。然后将该曲线用于执行校准的分析仪，以估计在分析仪上处理的未知样品中存在的分析物的量。
即使在单个仪器上重复相同的校准样品时，也可能发生单独校准曲线的变化。对校准方差的校准可对测定精度和质量控制产生显著影响。单个校准可受到“噪声数据”的影响，诸如校准样品的测量结果的变化，或样品处理中的异常所产生的异常数据点。如果噪声数据足以触发校准软件中的曲线故障机制，则可能发生仪器校准中的过度故障率。即使噪声数据不足以触发曲线故障限制，噪声的影响也会影响测定精度和质量控制(QC)恢复。噪声来源包括分析仪性能的固有变化、环境因素以及用于执行分析的试剂的变化。
在仪器上生成校准曲线成本高昂；对于每个测试校准品的每个重复测定，都需要用去一段仪器时间和一等分测定试剂。校准还需要将校准品分配到仪器，并且经常需要操作员交互来进行设置和查看。与任何其他测量一样，校准曲线测量容易受到可通过平均(或以其他方式组合)来自多次重复的测量结果而减少的噪声的影响。然而，这种重复需要更多的仪器时间、试剂和费用。在中心位置(诸如仪器供应商位置或客户位置)进行校准可降低一些本地成本，但不考虑仪器之间的差异，并且在某种程度上仅改变位置之间的成本。对于每个测定试剂制造批次(“测定批次”)，校准曲线也可能改变；为每个测定批次生成工厂校准曲线会成倍地增加校准的频率、费用和复杂性。运行工厂校准曲线，然后在现场仪器上使用一组缩小的校准品或调节剂来修改收集的数据(或工厂校准曲线)，可减轻单个仪器的负担，但可使剂量响应计算依赖于一个或几个相对嘈杂的数据点。
因此，需要一种对批次不敏感但在现场分析仪上具有良好测定性能而不会对仪器操作造成过度负担的测定校准方法。
发明内容
本文描述的本公开的一个示例性实施方案包括使用来自所选择的测定批次的试剂确定仪器上未知样品中的分析物剂量的示例性过程。该示例性过程可使用计算机处理器或使用一起工作或彼此通信的多个处理器来执行。该示例性过程包括接收基于在多个其他仪器上对一组校准品的响应值的测量结果的核心剂量-响应信息。该示例性过程还包括接收基于使用所选择的测定批次在仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息。该示例性过程还包括接收使用所选择的测定批次在仪器上测量的未知样品的测量结果，并基于核心剂量-响应信息确定未知样品中分析物的剂量，该信息基于对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果以及对未知样品的测量结果。
在上述示例性过程的一个变型中，该过程还任选地包括接收由包括多个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中多个参数估计使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个剂量-响应曲线模型参数估计与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中每个概率密度是测定批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合；以及还至少部分地基于核心剂量-响应曲线来确定未知样品中分析物的剂量。
本文所述的本公开的另一个示例性实施方案包括用于产生用于仪器的剂量-响应模型的示例性过程，所述仪器被配置为用所选择的测定批次确定分析物。该示例性过程包括使用多个源仪器和多个源测定批次测量校准品的响应值。该示例性过程还包括生成由包括模型参数的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中该核心剂量-响应曲线包括使模型拟合校准品的响应值的模型参数的参数估计，其中参数估计与概率密度相关联，并且其中概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性过程还包括使用所选择的测定批次在仪器上测量校准调节剂的响应值。该示例性过程还包括使用模型、参数估计、概率密度和校准调节剂的响应值来计算剂量-响应曲线，其中仪器不是多个源仪器中的一个。计算剂量响应曲线的步骤可包括使用概率分布作为先验分布并使用校准调节剂的响应值作为形成后验分布的证据来应用贝叶斯推断。该方法还可包括将后验分布的中心量度指定为模型参数的值。中心量度可以是后验分布的中值、模式或均值中的一者。多个源测定批次可不包括所选择的测定批次。
本文描述的本公开的另一个示例性实施方案包括使用所选择的测定批次确定仪器上未知样品中的分析物剂量的示例性过程。该示例性过程包括使用多个源仪器和多个源测定批次测量一组校准品的响应值。该示例性过程还包括生成由包括多个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中多个参数估计使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个核心剂量-响应曲线模型参数估计与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性过程还包括将多个参数估计和多个概率密度发送到仪器。该示例性过程还包括使用所选择的测定批次在仪器上测量一个或多个校准调节剂的响应值。该示例性过程还包括使用模型、发送的多个参数估计、发送的多个概率密度以及一个或多个校准调节剂的响应值来生成仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线。该示例性过程还包括使用所选择的测定批次在所选择的仪器上测量未知样品的响应。该示例性过程还包括使用仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线，从测量的响应确定未知样品的剂量。计算剂量响应曲线的步骤可包括使用多个概率分布作为先验分布并使用一个或多个校准调节剂的响应值作为形成多个后验分布的证据来应用贝叶斯推断，其中一个后验分布与每个模型参数相关联。该方法还可包括将每个后验分布的中心量度指定为关联模型参数的值。中心量度可以是后验分布的中值、模式或均值中的一者。多个源测定批次可不包括所选择的测定批次。
本文描述的本公开的另一个示例性实施方案包括确定未知样品中的分析物剂量的示例性过程。该示例性过程包括使用多个源仪器和多个源测定批次测量一组校准品的响应值。该示例性过程包括生成由模型、多个模型参数和多个概率密度限定的核心剂量-响应曲线，其中多个模型参数使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个模型参数与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中多个概率密度的每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性过程包括计算存储的参数调整表示的地址，其中该地址间接地寻址对应于多个参数估计和多个概率密度的参数调整。该示例性过程包括选择仪器和测定批次，其中所选择的仪器不是多个源仪器中的一个。该示例性过程包括将多个参数估计和指针发送到所选择的仪器。该示例性过程包括使用所选择的测定批次在所选择的仪器上测量一个或多个校准调节剂的响应值。该示例性过程包括使用模型、多个参数估计、从由地址寻址的存储的参数调整表示的复制中访问的值以及使用所选择的批次在所选择的仪器上测量的一个或多个校准调节剂的响应值生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线。该示例性过程包括使用所选择的测定批次在所选择的仪器上测量未知样品的响应值。该示例性过程包括使用仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线，从测量的响应确定未知样品的剂量。
在上述示例性过程中，应当理解，所选择的测定批次可与多个源测定批次不同，但在其他替代方案中，它可以是源测定批次中的一个。
在上述示例性过程中，所使用的模型可以是四参数逻辑模型，并且多个模型参数中的至少一个的概率密度可包括批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和。任选地，多个模型参数中的至少一个的概率密度包括批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。任选地，多个模型参数中的至少一个的概率密度还包括关联的批次x仪器贡献。任选地，多个模型参数可包括参数a、b、c和d，并且其中与每个模型参数a、c和d相关联的概率密度包括相应批次特定密度贡献和相应仪器特定密度贡献之和的对数。与模型参数b相关联的概率密度可包括参数b批次特定密度贡献和参数b仪器特定密度贡献之和。
更具体地讲，在上述过程中的四参数逻辑模型中：模型可具有公式
其中x表示剂量，f(x)表示与剂量x相关联的响应值，其中a、b、c和d表示模型参数，并且其中指数i表示仪器，指数j表示试剂批次。该四参数逻辑模型可符合以下属性：
其中α、β、γ和ξ各自表示对相应参数a、b、c和d的贡献。
还应当理解，也可使用五参数逻辑模型或其他模型来代替上述示例性过程中的四参数逻辑模型。
在上述示例性过程中，生成核心剂量-响应曲线可包括使用随机方法计算先验分布。随机方法可包括马尔可夫链蒙特卡罗方法或其他蒙特卡罗型模型。另选地，可使用确定性方法(例如，数值积分方法，诸如高斯求积)来执行生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线。
还应当理解，在所有上述示例性过程中，仪器和多个源仪器使用配体结合分析来确定样品中存在的分析物的剂量。仪器和多个源仪器可以是例如免疫测定分析仪、临床化学分析仪或核酸分析仪。
本文所述的本公开的另一个示例实施方案包括制品。该制品包括有形计算机介质，其上存储有指令。当由处理器执行时，指令使处理器执行过程。对于上文或本文其他地方描述的各种过程中的每个，应当理解，可提供这样的制品，其具有使计算机处理器执行该过程的步骤的指令。
本文描述的本公开的另一个示例性实施方案包括示例性仪器，例如使用配体结合分析的仪器，诸如核酸分析仪、免疫测定分析仪或临床化学分析仪。仪器可被配置为使用上述校准过程来更好地分析样品中分析物的剂量。该示例性仪器包括使用来自测定批次的试剂测量分析物的响应信息的测量装置，包括在核酸分析仪、免疫测定分析仪或临床化学分析仪中发现的检测器和相关设备。该示例性仪器包括与测量设备通信的处理器。处理器被配置为(例如，在软件控制下)接收基于在多个其他仪器上对一组校准品的响应值的测量结果的核心剂量响应信息。处理器可由仪器供应商或客户控制。处理器可物理地位于仪器供应商的位置或客户的位置。另选地，处理器可位于远程计算机服务器上，而不是物理地位于仪器供应商的位置或客户的位置。例如，远程计算机服务器可以是云计算，也称为按需计算。处理器被进一步配置为接收基于使用测定批次在仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息，并且接收基于使用测定批次在仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息。处理器被进一步配置为接收使用测定批次在仪器上测量的未知样品的测量结果。处理器被进一步配置为基于对核心剂量-响应信息从测量的响应确定未知样品的剂量，该信息基于对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果，以及对未知样品的测量结果。任选地，处理器可被进一步配置为接收由包括多个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中多个参数估计使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个核心剂量-响应模型参数估计与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合；以及至少部分地基于核心剂量-响应曲线来确定未知样品的剂量。
本文所述主题的各个方面可单独使用或与本文所述的一个或多个其他方面组合使用。在不限制前述描述的情况下，在本公开的第一方面，生成仪器的剂量-响应曲线的方法包括使用多个源仪器和多个测定批次测量一个或多个校准品的响应值，并生成由包括模型参数的模型限定的核心剂量-响应曲线，所述仪器被配置为用所选择的测定批次确定分析物，其中核心剂量-响应曲线包括使模型拟合一个或多个校准品的响应值的模型参数的至少一个参数估计，其中参数估计与至少一个概率密度相关联，并且其中概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性方法还包括接收使用所选择的测定批次在仪器上测量的一个或多个校准调节剂的测量响应值，以及使用模型、至少一个参数估计、至少一个概率密度和一个或多个校准调节剂的测量响应值产生仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线。该示例性方法还包括将仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线传输到仪器。
根据本公开的第二方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线的步骤包括使用概率估计作为先验分布和一个或多个校准调节剂的测量响应值以形成后验分布应用贝叶斯推断，以及将后验分布的中心量度指定为模型参数的值。
根据本公开的第三方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，中心量度是中值、模式或平均值中的一者。
根据本公开的第四方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，生成核心剂量-响应曲线的步骤包括使用随机方法计算先验分布。
根据本公开的第五方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，随机方法包括马尔可夫链蒙特卡罗方法。
根据本公开的第六方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线的步骤包括确定性方法。
根据本公开的第七方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，确定性方法包括数值积分方法。
根据本公开的第八方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，数值积分方法包括高斯求积积分。
根据本公开的第九方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，使用来自所选择的测定批次的试剂在仪器上确定未知样品中分析物剂量的方法包括在计算机处理器处接收由包括至少一个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中每个参数估计与至少一个概率密度相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性方法还包括在计算机处理器处接收关于使用所选择的测定批次在仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息，以及在计算机处理器处接收使用所述模型、所发送的多个参数估计、所发送的多个概率密度以及一个或多个校准调节剂的响应值的仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线。该示例性方法还包括在计算机处理器处接收使用所选择的测定批次在仪器上测量的未知样品的测量结果，以及使用仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线和未知样品的测量结果在计算机处理器处确定未知样品中分析物的剂量。
根据本公开的第十方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，该示例性方法还包括从多个仪器接收使用一个或多个测定批次在多个仪器上的一个或多个校准调节剂的测量响应值，使用模型、至少一个参数估计、至少一个概率密度以及使用一个或多个测定批次在多个仪器上测量的一个或多个校准调节剂的响应值来生成调整的剂量-响应曲线，以及将调整的剂量-响应曲线从多个仪器发送到至少一个仪器。
根据本公开的第十一方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，接收和发送步骤通过互联网连接进行。
根据本公开的第十二方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，该模型是四参数逻辑模型，并且至少一个概率密度包括批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和。
根据本公开的第十三方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，该模型是四参数逻辑模型，并且至少一个概率密度包括批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
根据本公开的第十四方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，四参数逻辑模型具有公式
其中x表示剂量，f(x)表示与剂量x相关联的响应值，其中a、b、c和d表示模型参数，并且
其中指数i表示仪器，指数j表示试剂批次。
根据本公开的第十五方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，
其中α、β、γ和ξ各自表示对相应参数a、b、c和d的贡献，并且相应下标表示贡献的来源。
根据本公开的第十六方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，至少一个概率密度还包括关联的批次x仪器贡献。
根据本公开的第十七方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，该示例性方法还包括多个模型参数和多个概率密度，其中每个模型参数与模型参数相关联，其中多个模型参数包括参数a、b、c和d，并且其中与每个模型参数a、c和d相关联的概率密度包括相应批次特定密度贡献和相应仪器特定密度贡献之和的对数。
根据本公开的第十八方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，与模型参数b相关联的概率密度包括参数b批次特定密度贡献和参数b仪器特定密度贡献之和。
根据本公开的第十九方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，用于使用来自所选择的测定批次的试剂确定未知样品中的分析物剂量的系统包括使用来自测定批次的试剂测量分析物的响应信息的测量装置，以及与测量装置通信的处理器。该示例性处理器被配置为接收由包括至少一个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中每个参数估计与至少一个概率密度相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性处理器被进一步配置为接收基于使用测定批次在仪器上的一个或多个校准器调节剂的响应值的测量结果的信息，并且接收使用测定批次在仪器上测量的未知样品的测量响应。该示例性处理器被进一步配置为确定未知样品的剂量、仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线和未知样品的测量响应，其中仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线使用模型、发送的多个参数估计、发送的多个概率密度以及一个或多个校准调节剂的响应值。
根据本公开的第二十方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，处理器被进一步配置为基于模型、至少一个参数估计、至少一个概率密度以及一个或多个校准调节剂的响应值来生成仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线。
根据本公开的第二十一方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，一种使用来自所选择的测定批次的试剂在仪器上确定未知样品中分析物剂量的方法包括在计算机处理器处接收基于使用多个其他测定批次在多个其他仪器上的一组校准品的响应值的测量结果的核心剂量-响应信息，以及在计算机处理器处接收基于使用所选择的测定批次在仪器上的一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息。该示例性方法还包括在计算机处理器处接收使用所选择的测定批次在仪器上测量的未知样品的测量结果，并在计算机处理器处基于核心剂量-响应信息确定未知样品中分析物的剂量，并且该信息基于一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果以及未知样品的测量结果。
根据本公开的第二十二方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，该示例性方法还包括接收由包括多个参数的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中多个参数使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个参数与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中每个概率密度是测定批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合，并且其中确定未知样品中分析物的剂量还至少部分地基于核心剂量-响应曲线。
根据本公开的第二十三方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，生成仪器的剂量-响应模型的方法包括使用多个源仪器和多个源测定批次测量一个校准品的响应值，并生成由包括模型参数的模型限定的核心剂量-响应曲线，所述仪器被配置为用所选择的测定批次确定分析物，其中核心剂量-响应曲线包括使模型拟合校准品的响应值的模型参数的参数估计，其中参数估计与概率密度相关联，并且其中概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性方法还包括使用所选择的测定批次在仪器上测量校准调节剂的响应值，并使用模型、参数估计、概率密度和校准调节剂的响应值来计算剂量-响应曲线，其中仪器不是多个源仪器中的一个。
根据本公开的第二十四方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，计算剂量响应曲线的步骤包括使用概率估计作为先验分布并使用校准调节剂的响应值作为证据以形成后验分布应用贝叶斯推断，以及将后验分布的中心量度指定为模型参数的值。
根据本公开的第二十五方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，中心量度是中值、模式或平均值中的一者。
根据本公开的第二十六方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，使用所选择的测定批次在仪器上确定未知样品中分析物剂量的方法包括使用多个源仪器和多个源测定批次测量对一组校准品的响应值，以及生成由包括多个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中多个参数估计使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个参数估计与至少一个概率密度相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性方法还包括将多个参数估计和多个概率密度发送到仪器，并使用所选择的测定批次在仪器上测量一个或多个校准调节剂的响应值。该示例性方法还包括使用模型、发送的多个参数估计、发送的多个概率密度以及一个或多个校准调节剂的响应值来生成仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线。该示例性方法还包括使用所选择的测定批次测量所选择的仪器上未知样品的响应，以及使用仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线从测量的响应确定未知样品的剂量。
根据本公开的第二十七方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，确定未知样品中分析物剂量的方法包括使用多个源仪器和多个源测定批次测量一组校准品的响应值，以及生成由模型、多个模型参数和多个概率密度限定的核心剂量-响应曲线，其中多个模型参数使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个模型参数与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中多个概率密度的每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。该示例性方法还包括计算存储的参数调整表示的地址，其中该地址间接地寻址与多个参数估计和多个概率密度相对应的参数调整，以及选择仪器和测定批次，其中所选择的仪器不是多个源仪器中的一个。该示例性方法还包括将多个参数估计和指针发送到所选择的仪器，使用所选择的测定批次在所选择的仪器上测量一个或多个校准调节剂的响应值，以及使用模型、多个参数估计、从由地址寻址的存储的参数调整表示的复制中访问的值以及使用所选择的批次在所选择的仪器上测量的一个或多个校准调节剂的响应值生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线。该示例性方法还包括使用所选择的测定批次测量所选择的仪器上未知样品的响应值，以及使用仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线从测量的响应确定未知样品的剂量。
根据本公开的第二十八方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，所选择的测定批次不是多个源测定批次中的一个。
根据本公开的第二十九方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，该模型是四参数逻辑模型，并且多个模型参数中的至少一个的概率密度包括批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和。
根据本公开的第三十方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，该模型是四参数逻辑模型，并且多个模型参数中的至少一个的概率密度包括批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
根据本公开的第三十一方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，多个模型参数中的至少一个的概率密度还包括关联的批次x仪器贡献。
根据本公开的第三十二方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，多个模型参数包括参数a、b、c和d，并且其中与每个模型参数a、c和d相关联的概率密度包括相应批次特定密度贡献和相应仪器特定密度贡献之和的对数。
根据本公开的第三十三方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，与模型参数b相关联的概率密度包括参数b批次特定密度贡献和参数b仪器特定密度贡献之和。
根据本公开的第三十四方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，四参数逻辑模型具有公式
其中x表示剂量，f(x)表示与剂量x相关联的响应值，其中a、b、c和d表示模型参数，并且其中指数i表示仪器，指数j表示试剂批次。
根据本公开的第三十五方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，
其中α、β、γ和ξ各自表示对相应参数a、b、c和d的贡献，并且相应下标表示贡献的来源。
根据本公开的第三十六方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，生成核心剂量-响应曲线的步骤包括使用随机方法计算先验分布。
根据本公开的第三十七方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，随机方法包括马尔可夫链蒙特卡罗方法。
根据本公开的第三十八方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线的步骤包括确定性方法。
根据本公开的第三十九方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，确定性方法包括数值积分方法。
根据本公开的第四十方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，数值积分方法包括高斯求积积分。
根据本公开的第四十一方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，仪器和多个源仪器使用配体结合分析来确定分析物的剂量。
根据本公开的第四十二方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，仪器和多个源仪器是免疫测定分析仪。
根据本公开的第四十三面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，仪器和多个源仪器是核酸分析仪。
根据本公开的第四十四面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，一种包括有形计算机介质的制品，所述有形计算机介质上存储有指令，所述指令在由处理器执行时使处理器使用来自所选择的测定批次的试剂在仪器上确定未知样品中分析物的剂量，通过接收基于对多个其他仪器上的一组校准品的响应值的测量结果的核心剂量-响应信息，接收基于使用所选择的测定批次对仪器上的一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息，接收使用所选择的测定批次在仪器上测量的未知样品的测量结果，并基于核心剂量-响应信息确定未知样品中分析物的剂量，所述信息基于一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果和未知样品的测量结果。
根据本公开的第四十五面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，所述指令进一步使处理器接收由包括多个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中多个参数估计使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个核心剂量-响应曲线模型参数估计与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合，并且其中根据测量的响应确定未知样品中分析物的剂量还至少部分地基于核心剂量-响应曲线。
根据本公开的第四十六方面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，仪器包括使用来自测定批次的试剂测量分析物的响应信息的测量装置，以及与测量装置通信的处理器。该示例性处理器被配置为接收基于对多个其他仪器上的一组校准品的响应值的测量结果的核心剂量响应信息，接收基于使用测定批次在仪器上的一个或多个校准调节剂的响应值的信息，并且接收使用测定批次在仪器上测量的未知样品的测量响应。该示例性处理器还被配置为基于对核心剂量-响应信息从测量的响应确定未知样品的剂量，并且该信息基于对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果。
根据本公开的第四十七面，除非另有说明，否则其可与本文列出的任何其他方面结合使用，所述核心剂量-响应信息包括由包括多个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中多个参数估计使模型拟合该组校准品的响应值，其中每个核心剂量-响应模型参数估计与多个概率密度中的至少一个相关联，其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合，并且其中处理器至少部分地基于核心剂量-响应曲线确定未知样品的剂量。
根据本公开的第四十八方面，除非另有说明，否则结合图1至图10示出及描述的任何结构和功能可与结合图1至图10中任一其他附图示出及描述的任何结构和功能结合使用，并且可与前述方面中任一个或多个方面结合使用。
本文所公开的系统、方法和装置的其他特征和优点在下面的具体实施方式和附图中描述，并且由此将变得显而易见。
附图说明
图1示出了根据本公开的示例性实施方案的示例性核心开发工具。
图2示出了根据本公开的示例性实施方案的示例性分析仪。
图3示出了根据本公开的示例性实施方案的用于确定仪器(例如，免疫测定分析仪、临床化学分析仪或核酸分析仪)上未知样品中的分析物剂量的示例性过程。
图4示出了根据本公开的示例性实施方案的用于生成用于仪器的剂量-响应模型的示例性过程，所述仪器被配置为利用所选择的测定批次确定分析物，例如，免疫测定分析仪、临床化学分析仪或核酸分析仪。
图5示出了根据本公开的示例性实施方案的用于使用所选择的测定批次确定仪器上未知样品中的分析物剂量的示例性过程。
图6示出了根据本公开的示例性实施方案的用于使用所选择的测定批次确定仪器上未知样品中的分析物剂量的替代示例性过程。
图7示出了使用常规两点调节剂校准程序获得的第一示例性试剂的校准结果。
图8示出了使用本公开的示例性实施方案获得的第一示例性试剂的校准结果。
图9示出了使用常规两点调节剂校准程序获得的第二示例性试剂的校准结果。
图10示出了使用本公开的示例性实施方案获得的第二示例性试剂的校准结果。
具体实施方式
概述
本公开的示例性实施方案包括使用现场仪器系统、测定试剂和基于源的仪器集合确定分析物浓度的系统和方法。基于源的仪器集合使用多个测定批次生成核心校准信息，然后将该信息传输到现场仪器。现场仪器使用特定批次的测定试剂运行少量校准调节剂，并将来自这些校准调节剂的信号与接收的信息组合，以生成对该特定测定批次的仪器有用的剂量-响应曲线。用于生成核心校准信息的测定批次不需要包括在现场仪器上使用的特定测定批次。
包括那些在来源处的和那些现场的仪器形成了一个具有响应分布的群体，即使对于非变化的测定材料也是如此。类似地，包括用于建立核心校准信息的那些和那些现场的测定批次形成了一个具有响应分布的群体，即使对于单个仪器上的非变化的校准品也是如此。各个仪器和各个测定批次之间的差异是真实的；它们不仅仅是从群体中采集的各个嘈杂数据点的结果。
系统使用测定响应的几种可能参数模型中的一个，并使用贝叶斯推断选择模型中所用参数的适当值。贝叶斯推断是一种基于新数据修改概率分布的统计技术。它能够将信息(诸如现场仪器对校准调节剂的响应)与相同参数(诸如从核心校准过程产生的参数)的概率分布的先验知识的相结合，以返回重新估计参数值的概率分布。然后，现场仪器选择每个参数的值(诸如参数值的概率分布的均值或中值)，并使用完成的模型计算测量的样品响应信号的样品结果。
核心校准
核心校准曲线
可使用核心校准来校准现场仪器。虽然为了方便在本公开中使用“源”，但“源”并非旨在限制用于核心校准的特定仪器的地理位置，而是指由仪器或试剂制造商操作的仪器的集合，其可能位于其制造工厂中，但也可能包括产品开发站点、临床测试中心、研究站点或制造商、合作伙伴或客户的其他位置的仪器。在核心校准中，在相同类型的多个不同分析仪上处理大量校准样品，通常多于在单独的分析仪校准中使用的校准样品，例如n>6。通常，每个源仪器运行每个校准样品的多个重复测定，以减少噪声对测量的影响。这些校准在不同仪器上运行的结果可用于创建仪器响应模型，即核心校准曲线。在一些实施方案中，核心校准曲线可在制造每个试剂批次时更新。在某些情况下，这可能会提高校准可靠性或减少批次之间的可变性。
可使用在多个源仪器上测量的多批试剂来构建核心曲线，使得每个校准品与对应于使用每批次的每个仪器的测量的多个响应值相关联。一般来讲，即使在不同仪器上使用相同的试剂批次，甚至在同一仪器上使用不同的试剂批次，给定校准品的响应信号之间也会存在差异。多个响应值包括来自批次之间的变化和仪器之间的变化的贡献。核心数据分析系统使用随机方法将多个响应值“拟合”到所选择的剂量-响应模型，以估计定义剂量-响应模型的每个曲线参数的概率分布。每个参数的这种概率分布充当现场仪器的先验概率分布。系统将每个曲线参数的先验概率分布发送到现场仪器，使得每个现场仪器可以确定适合于各个仪器和试剂批次的参数值。
模型参数的一个或多个概率分布可包括可归因于仪器到仪器变化或试剂批次之间的变化的贡献。本文所公开的方法包括确定一个或多个参数的这些贡献。多种方法可适用于这种确定。例如，随机方法(尤其是马尔可夫链蒙特卡罗方法)在确定来自这些源中的每个的贡献方面具有特殊价值。
核心曲线开发工具
图1示出了根据本公开的示例性实施方案的示例性核心曲线开发工具。核心曲线开发工具可用于分析从各种源仪器收集的数据。虽然源仪器通常包括由仪器制造商或供应商操作的仪器，但它们也可以是任何一组维护良好的仪器和适当调整的仪器，可用作构建仪器行为标准模型的参考。可使用计算机系统10提供核心开发工具，所述计算机系统包括常规处理器12和可访问处理器的存储器14，所述存储器包括常规随机可访问存储器和/或大容量存储器。计算机系统10可与多个分析仪2进行直接或间接的数据通信，从所述分析仪可例如经由网络4接收校准测试结果。
计算机系统10可位于仪器供应商位置，位于客户位置，或者位于远程计算机服务器，该远程计算机服务器未物理地位于仪器供应商位置或客户位置。例如，远程计算机服务器可以是云计算，也称为按需计算。例如，如果计算机系统10位于仪器供应商位置或在远程计算机服务器上，则网络4可以是通过以太网端口、Wi-Fi或蜂窝网络连接的互联网。另选地，如果计算机系统10位于客户位置，则网络4可以是本地网络，诸如具有连接到计算机系统10的一个或多个分析仪2的集中式实验室。此外，客户可具有位于不同地理位置的一个或多个实验室，其中每个实验室可具有一个或多个分析仪2。因此，计算机系统10可位于一个客户位置，但是因为可能存在位于不同地理位置的多个分析仪2，所以一个或多个分析仪2可经由通过以太网端口、Wi-Fi或蜂窝网络连接的互联网连接到计算机系统10。另选地，客户可利用位于远程计算机服务器上的计算机系统10，其中一个或多个分析仪2位于一个客户位置。此外，客户可具有位于不同地理位置的多个分析仪2，并且客户可利用位于远程计算机服务器上的计算机系统10。
另外，可使用远程诊断和仪器性能报告工具将校准测试结果通过网络4从一个或多个分析仪2报告给计算机系统10。远程诊断和仪器性能报告工具的一个示例是BeckmanCoulter ProService远程服务应用程序。Beckman Coulter ProService远程服务应用程序可使用远程应用程序处理器(“RAP”)盒通过网络4向一个或多个分析仪2提供安全且连续的连接。RAP盒可通过以太网端口、Wi-Fi或蜂窝网络通过互联网将一个或多个分析仪2连接到计算机系统10。分析仪2可将仪器数据(诸如校准测试结果)发送到RAP盒。然后，RAP盒保护该数据并将其转发到计算机系统10。分析仪2与计算机系统10之间的所有通信可通过RAP盒进行协调。RAP盒可使用静态或动态主机配置协议(“DHCP”)IP地址连接到网络2。RAP盒可包括具有计算机处理板和连接端口的硬件，所述计算机处理板和连接端口能够提供从一个或多个分析仪2到计算机系统10的仪器数据(诸如校准测试结果)的安全传输。例如，RAP盒可具有一个或多个以太网连接端口、用于Wi-Fi或蜂窝网络连接的一个或多个计算机处理板、电源插座连接端口或前述的任何组合。
RAP盒可具有内部防火墙，以提供从一个或多个分析仪2到计算机系统10的仪器数据(诸如校准测试结果)的安全且连续的传输。该内部防火墙可以创建一个专用仪器网络，该专用仪器网络将一个或多个分析仪2与网络2上存在的其他网络流量隔离。此外，RAP盒可通过以下一个或多个机制确保从一个或多个分析仪到计算机系统10的数据传输。首先，出站启动数据消息通过加密进行保护，并通过端口443(用于安全互联网使用的标准端口)上的HTTPS通过防火墙发送。数据在安全套接字层(“SSL”)期间传输，所述安全套接字层是用于通过互联网安全地传输信息的协议。SSL在客户端和服务器之间创建安全连接，可以安全地发送数据。双重认证验证有助于防止未经授权访问传输的数据。SSL连接的一个示例是128位AES、FIPS兼容的加密算法。RAP盒可以保护数据的另一种机制是使用远程桌面共享(“RDS”)会话。通过安全的虚拟专用网络(“VPN”)隧道保持RDS会话，该隧道封装了一个或多个分析仪2与计算机系统10之间的会话，以确保没有第三方拦截正在传输的数据。
计算机系统10可从先前存储它们的存档访问核心校准测试结果。软件程序20可存储在存储装置14中并且可访问以由处理器12执行。软件程序20可以包括能够以任何常规计算机语言提供多个库、可执行文件或模块。软件程序20可被配置为接收核心校准结果(例如，来自核心校准过程中的校准品样品的数据)，并分析这些结果以产生用于各个分析仪的核心校准信息。例如，软件程序20可用于基于来自核心校准过程的数据创建核心校准曲线数据，并生成用于核心校准曲线的参数。软件程序20可在任何常规计算机处理器上运行，或者在核心校准中使用的仪器上运行，或者更常见地，在与那些仪器的数据通信中运行。
软件程序20可包括模型库22。模型库22可包括一组预先确定的参数方程，其可被部署用于描述核心校准曲线。预定义的数学模型可包括例如四参数逻辑非线性回归模型(“4PL”)、五参数逻辑非线性回归模型(“5PL”)和/或线性插值模型。
4PL模型方程通常由下式给出，其中x是分析物的浓度，F(x)是分析仪的响应值
F(x)＝(((A-D)/(1+((x/C)^B)))+D
这里D是最小响应渐近线，其在夹心型曲线中表示对具有零浓度分析物的校准品的响应值(或作为在竞争性测定中具有无限浓度的分析物的校准品的响应值)。B是斜率或斜率因子，其表示曲线的最大斜率，可以是正的或负的。C是拐点，其是曲线上曲率变化标志(例如，曲线从凹向上变为凹向下)的点。A是最大响应渐近线，其在夹心型曲线中表示无限标准浓度的响应值。通常，4PL曲线拟合围绕拐点对称并且是单调的(增加或减少)。在一些情况下，4PL模型假设测量的散射具有正态(或高斯)分布，并且散射的标准偏差对于x的所有值都是相同的。然而，贝叶斯推理框架还可以适应其他分布。例如，仪器响应中散射的标准偏差可在功能上与分析物浓度相关，因此可能是非恒定的。可使用将贝叶斯估计应用于目标模型参数之前的仪器响应的标准偏差与分析物浓度的回归分析来估计精度曲线(散射的标准偏差与分析物浓度的关系)。
软件程序20还可包括模块24，该模块用于产生模型参数的概率分布，诸如上文所讨论的4PL或5PL模型。使用多个测定批次在多个仪器上多次测量每个校准品响应信号。每个模型参数的概率分布可包括与仪器、测定批次、仪器和测定批次的组合相关的贡献，或独立于仪器和测定批次的贡献。在一些实施方案中，软件程序20实现随机过程以基于测量的每个校准品的响应信号来形成概率密度。合适的随机方法是马尔可夫链蒙特卡罗算法。马尔可夫链蒙特卡罗方法基于马尔可夫链随机估计概率分布，马尔可夫链是一种使用统计相关的分布抽样的无记忆模拟方法。马尔可夫链蒙特卡罗方法是本领域熟知的，并且将不再进一步描述。
所用的随机过程产生可能的参数值的分布。在一些实施方案中，随机过程可基于与仪器、测定批次、仪器和测定批次的组合相关的贡献或独立于仪器和测定批次的贡献的线性组合来构建分布。在其他实施方案中，随机过程可基于与仪器、测定批次、仪器和测定批次的组合相关的贡献或独立于仪器和测定批次的贡献的对数线性组合来构建分布。测定批次和仪器可能存在相互依赖的贡献，并且这些也可包括在产生分布中。
所用模型类型和每个参数的概率分布一起构成核心校准信息。
软件程序20还可包括可视化工具26，该可视化工具可在显示器30上提供一组基于软件的用户界面。显示器可设置在计算机系统10上或与该计算机系统直接通信，或者设置在任何设备上，诸如用户可访问的并且与计算机进行数据通信(例如，通过网络)的另一台计算机、平板电脑等。可视化工具26使得软件程序20的输出(或包括从信号子集计算的各个仪器特定的或批次特定的剂量响应曲线的输出的修改)能够通过一组预先确定的或用户定义的测试统计来可视地检查和量化。可视化工具还使开发人员能够检查并量化可用于模型选择的多个选项。
信息传输
现场仪器被配置为接收核心校准信息。当试剂盒装载在仪器上时，各个仪器可被配置为接收关于试剂的结果计算信息。例如，试剂盒可包括信息存储装置，诸如条形码存储器、二维图形代码存储器或电子存储器(包括接触式存储器和无线存储器，诸如RFID)，由此装载在仪器上的每个试剂盒将结果计算信息传送到仪器。与结果计算信息一起包括在内的是将来自仪器的信号(诸如RLU信号)转换成可报告的患者结果所需的核心曲线信息。结果计算信息可从试剂盒中读取，或者可基于试剂盒提供的试剂识别信息(例如，从服务器)远程检索。例如，核心校准信息和/或结果计算信息可使用Beckman Coulter ProService远程服务应用程序通过网络4从计算机系统10发送到一个或多个分析仪2。
仪器处理
现场仪器可包括软件指令，该软件指令将核心校准信息与校准调节剂信号组合以将来自仪器的信号(例如，相对光单元(“RLU”)信号)转换成可报告的患者结果。仪器软件可位于仪器上，或者位于与仪器通信的单独的计算机系统上。该软件还可向最终用户显示仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线以及由最终用户评估其校准过程的性能和质量所需的任何附加信息。
图2示出了根据本公开的示例性实施方案的示例性仪器。该仪器可以是例如与用于构建上述核心校准信息的相同类型的免疫测定分析仪、临床化学分析仪或核酸分析仪。该仪器可包括测量装置46，例如被配置为使用来自测定批次的试剂测量分析物的响应信号的光学检测系统或电子检测系统。应当理解，此类系统通常被配置为在软件控制下并且通常利用最终用户输入使用不同类型的试剂测量许多不同类型的分析物。该系统由计算机处理器40控制，该计算机处理器可通过某种类型的显示和输入设备在本地或者通过网络48远程地通过任何常规的用户输入-输出接口44与最终用户通信。
处理器40在软件控制下操作并且与测量装置46通信。存储装置42可以是处理器40的一部分，或者提供为与该处理器通信，并且可存储用于控制处理器的软件、处理和分析样品所需的信息，以及这些样品的结果。与图1的实施方案类似，处理器40可位于仪器供应商位置，位于客户位置，或者位于远程计算机服务器上，该远程计算机服务器未物理地位于仪器供应商位置或客户位置。处理器40可被配置为接收基于在多个其他仪器上测量的一组校准品的响应值的测量结果的核心校准信息(包括每个模型参数的概率分布)。例如，如上所述，当最终用户将特定类型的试剂加载到分析仪中时，这可自动发生。另选地，处理器40可通过Beckman Coulter ProService远程服务应用程序从网络48接收核心校准信息。
核心校准信息可与试剂(例如，以随附的机器可读形式或包装的一部分)一起提供，或者系统可使用从试剂的包装读取的信息或由最终用户输入的信息来远程定位信息，例如，通过与提供来自仪器供应商或来源的信息的服务器通信。处理器40还可被配置为使用所选择的测定批次，基于对仪器上的一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果，从测量系统46接收信息。该系统可提示最终用户不时地执行这些校准调节运行，例如，当装载新的试剂批次时。处理器40将来自一个或多个校准调节剂的测量响应信号与核心校准信息组合以产生仪器特定的、测定试剂批次特定的剂量响应模型(“局部曲线”)。
为了产生局部曲线，处理器40使用来自核心校准信息的每个参数的概率分布作为贝叶斯推断过程中的先验概率分布。使用所选择的批次在所选择的仪器46上运行的调节剂样品提供关于试剂批次和仪器的给定组合的信号水平的信息。该系统使用贝叶斯推断来组合每个模型参数的传输的先验概率分布和调整器数据，以产生每个模型参数的后验概率分布。然后，系统为每个模型参数分配一个值来构建局部曲线。该值可对应于该参数的后验概率分布的集中趋势的量度。由此产生的局部曲线使用指定的数据简化模型(例如4PL、5PL或其他模型)，其中参数值由核心曲线信息和局部调节剂响应信号的组合确定。这颠倒了工厂校准的典型模式，同时实现了相同或更好的结果。它可以消除批次特定的工厂曲线和拟合调节剂和每个试剂批次的相应要求。
此外，在核心校准信息突破可归因于仪器变化之间的贡献的实施方案中，各个仪器的特性可随时间自适应地估计，并且用于拒绝异常值数据或指示重要的仪器变化。
当对测试样品进行实验运行时，例如在最终用户的指示下，处理器40可接收使用所选择的测定批次在仪器46上测量的未知样品的测量结果，并且基于这些测量结果，处理器40可基于局部曲线从测量响应确定未知样品的剂量。因此，结果来源于核心校准信息，该信息基于一个或多个校准调节剂的响应信号和未知样品的响应信号。例如，处理器40可使用在别处描述的模型来基于核心校准过程确定是否已经以特定剂量并且以特定置信度检测到用于指示分析物的适当阈值。另选地，它可以报告测量数据以及如何使用基于先前获得的校准结果的剂量响应概率分布在由最终用户从呈现用于显示的各种选项中选择的任何图形表示中解释数据。
校准调节剂
校准调节剂是具有预先确定的浓度的一组校准材料。这些样品可在仪器上运行，以使用所选择的测定批次确定各个分析仪的响应。校准样品可以是在核心分析中使用的校准品的子集，另选地，它们可以是特别选择用作调节剂的不同校准品。应当理解，可根据特定类型的试剂或特定试剂批次来调制调节剂。
示例性过程
图3示出了根据本公开的示例性实施方案的用于确定仪器(例如，免疫测定分析仪、临床化学分析仪或核酸分析仪)上未知样品中的分析物剂量的示例性过程50。出于说明的目的，将关于免疫测定分析仪描述图3的实施方案。免疫测定分析仪可包括执行该方法的板载计算机处理器，或者另选地，该方法可在与免疫测定分析仪通信并从免疫测定分析仪接收数据的单独计算机处理器上执行。
在52中，可在计算机系统处接收来自与免疫测定分析仪相同或相似类型的多个仪器的核心仪器剂量响应信息。该信息基于多个源仪器对具有已知浓度的分析物并使用多个测定批次的一组校准品的响应信号。能够以预定类型的模型的参数概率分布的形式接收该信息。该模型可以是例如4PL或5PL模型，其包括具有由概率分布限定的先验概率值的多个参数。通过将模型随机“拟合”到来源于源仪器上的一组校准器的响应信号来确定每个参数的概率分布。另选地，可使用确定性数值积分方法。每个核心剂量-响应模型参数与多个概率密度中的至少一个相关联。每个概率密度是所选择的测定批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。
在54中，可接收特定测定批次的信息。该信息可以是预定类型的模型(诸如4PL、5PL或其他参数模型)，以及可报告范围、报告单元、有效期和其他测定特定信息的限制。应当理解，核心仪器剂量响应信息和特定测定批次信息可以一起接收。
在56中，可在计算机处理器处接收使用校准调节剂的特定仪器的测量结果。该测量结果反映了特定仪器对校准样品的响应，例如，最终用户在正常使用之前或期间在仪器上运行未知样品。然后可使用这些结果来计算每个参数的后验概率分布。计算机处理器还为每个参数选择单独的值，诸如通过确定每个概率分布的中心值或典型值并将该中心值或典型值指定为参数的值。所选择的值可以是分布的平均值；也可使用其他估计诸如中值或模式。
在58中，可在计算机处理器处获得并接收使用所选择的试剂批次在特定仪器上采取的未知样品的测量结果。
在59中，可使用参数模型来确定未知样品中的分析物剂量，其中每个参数的单独的值如56所确定。
应当理解，上述方法可例如使用图1所示的计算机系统10执行，该计算机系统10使用图1的讨论中描述的软件程序，或者在任何其他计算机系统或可访问上述测量结果和信息的计算机系统的组合上执行。如上所述，计算机系统或计算机处理器可位于仪器供应商位置，位于客户位置，或者位于远程计算机服务器上，该远程计算机服务器未物理地位于仪器供应商位置或客户位置。
图4示出了根据本公开的示例性实施方案的用于生成用于仪器的剂量-响应模型的示例性过程60，所述仪器被配置为利用所选择的测定批次确定分析物。
在62中，可例如在与多个源仪器通信的计算机系统中接收使用多个源仪器和多个源测定批次获得的对校准品的响应值。计算机系统或计算机处理器可位于仪器供应商位置，位于客户位置，或者位于远程计算机服务器上，该远程计算机服务器未物理地位于仪器供应商位置或客户位置。校准品在源仪器上呈现待测量的已知浓度的分析物。可使用具有不同浓度的多个校准品来测量具有不同浓度的一系列响应。可在多个仪器上进行相同校准品的测量，其中所有或一些仪器用于所有或一部分不同的校准品。通常，这些仪器与旨在用于测试未知样品的剂量响应模型的仪器不同。
在64中，可使用所选择的模型(例如，参数模型，诸如在其他地方描述的4PL模型)来基于62中的采取的测量结果生成核心剂量-响应曲线。核心剂量-响应曲线可包括模型参数或使模型适配校准品的响应值的多个参数的参数估计。每个参数估计与概率密度相关联。概率密度可包括批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。
在66中，校准调节剂(通常是已知分析物浓度的较小组校准样品)可使用所选择的测定批次在特定仪器上进行测试。校准调节剂可以是但不一定是核心测试中使用的校准品的子集。所述特定仪器通常不是用于产生核心剂量响应曲线的仪器中的一者，但通常是相同类型的仪器。例如，可在将含有特定测定批次的药筒装入分析仪时使用调节剂。可使用特定测定批次进行校准调节剂样品的测量。
在68中，这些对校准调节剂样品的响应测量结果一起可用于调节特定仪器的剂量响应曲线，例如通过基于使用校准调节剂测量的结果调节特定试剂的核心剂量响应曲线。
应当理解，上述方法可例如使用图1所示的计算机系统10执行，该计算机系统10使用图1的讨论中描述的软件程序，或者在任何其他计算机系统或可访问上述测量结果和信息的计算机系统的组合上执行。如上所述，计算机系统或计算机处理器可位于仪器供应商位置，位于客户位置，或者位于远程计算机服务器上，该远程计算机服务器未物理地位于仪器供应商位置或客户位置。
图5示出了根据本公开的示例性实施方案的用于使用所选择的测定批次确定仪器上未知样品中的分析物剂量的另一个示例性过程70。
在72中，可使用多个源仪器测量对一组校准剂的响应值。这可与上述其他示例性过程中所述的相同操作类似地执行。使用所选择的测定批次进行测量，并且在一些情况下也可包括使用不同测定批次的任选测量。
在74中，可限定核心剂量-响应曲线。核心剂量响应曲线可对应于预先选择的模型，例如，基于若干参数估计的参数模型，作为4PL或5PL模型。可进行参数估计以使源仪器的响应值与在72中测量的一组校准器的响应值拟合。每个核心剂量-响应曲线模型参数估计可与对应的概率密度相关联。每个概率密度可以是所选择的测定批次的试剂测定批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合。
在76中，参数估计和概率密度可被传输到将用于评估未知样品的仪器。如果使用多个模型，则还可传输相同的合适模型。
在78中，可使用所选择的测定批次获得一个或多个仪器对一个或多个校准调节剂的响应值。
在80中，基于78中的响应值，可为仪器生成仪器特定的、选择的批次特定模型，例如使用参数模型的剂量响应曲线。该模型还可基于传输的参数估计和概率密度。
在82中，仪器可用于使用所选择的测定批次获得未知样品的响应值。
在84中，未知样品中分析物的剂量可使用80中获得的仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线，从82中的测量响应确定。
应当理解，上述方法可例如使用图1所示的计算机系统10执行，该计算机系统10使用图1的讨论中描述的软件程序，或者在任何其他计算机系统或可访问上述测量结果和信息的计算机系统的组合上执行。如上所述，计算机系统或计算机处理器可位于仪器供应商位置，位于客户位置，或者位于远程计算机服务器上，该远程计算机服务器未物理地位于仪器供应商位置或客户位置。
图6示出了根据本公开的示例性实施方案的用于使用所选择的测定批次确定仪器上未知样品中的分析物剂量的替代示例性过程90。除了如下所述之外，该过程的要素类似于图5中所示过程的要素。
在92中，可使用多个源仪器测量对一组校准剂的响应值。还使用多个测定批次进行测量。
在94中，可限定核心剂量-响应曲线，如74中所示。该程序可适用于利用分析多个测定批次的事实。
在96中，可确定识别存储的参数调整表示的地址或指针。该地址可识别分析仪上存储表示的位置，例如，在存储器中，或者另选地可从中检索信息的远程位置，例如通过互联网下载。该地址间接地寻址对应于在96中获得的多个参数估计和概率密度的参数调整。可将参数估计和地址或指针传输到将用于评估未知样品的仪器。
在98中，可使用所选择的测定批次获得一个或多个仪器对一个或多个校准调节剂的响应值。
在100中，可为仪器生成仪器特定的、选择的批次特定模型，例如使用参数模型的剂量响应曲线。该模型还可基于所传输的参数估计，复制使用地址或指针访问的存储的参数调整表示，以及使用特定选择的测定批次在所选择的仪器上使用校准调节剂获得的响应值。
在102中，仪器可用于使用所选择的测定批次获得未知样品的响应值。
在104中，未知样品中分析物的剂量可使用100中获得的仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线，从102中的测量响应确定。
在上述示例性过程中，例如图3、图5和图6中所示的过程，应当理解，有两种不同的方法来进行初始测试运行。源仪器的变化可单独确定，而不参考特定的测定批次。然后，可在单独的一组测试中确定由于测定批次引起的变化，并且可组合两者的贡献以产生组合的响应曲线。另选地，可测试特定试剂批次的源仪器的变化，并且核心响应曲线直接从那些测量结果产生，可能不考虑使用其他试剂批次的响应。在一个具体实施中，模型参数的概率密度可包括针对特定试剂批次的相关批次x仪器贡献。
在上述示例性过程中，如图3、图5和图6中所示的过程，模型可以是四参数逻辑模型。应当理解，可替代地使用其他合适的模型，例如五参数逻辑模型。四参数逻辑模型可采取以下形式：
在该等式中，x表示剂量，f(x)表示与剂量x相关联的响应值。另外，a、b、c和d表示模型参数。另外的指数i表示仪器，指数j表示试剂批次。这里，参数可具有以下解释
这里，α、β、γ和ξ各自表示对各个参数a、b、c和d的贡献。上述模型中的概率密度可包括来自一个或多个模型参数的贡献，并且可包括来自批次特定密度和仪器特定密度的贡献，其能够以其他方式求和或组合。该贡献可被估计为批次特定贡献和仪器特定贡献的对数。
使用上述模型，核心剂量响应曲线可通过使用随机方法(诸如马尔可夫链蒙特卡罗方法或其他蒙特卡罗方法)确定先验概率分布来计算。另选地，可使用确定性方法诸如数值积分或高斯求积积分。
应当理解，上述方法可例如使用图1所示的计算机系统10执行，该计算机系统10使用图1的讨论中描述的软件程序，或者在任何其他计算机系统或可访问上述测量结果和信息的计算机系统的组合上执行。如上所述，计算机系统或计算机处理器可位于仪器供应商位置，位于客户位置，或者位于远程计算服务器上，该远程计算服务器未物理地位于仪器供应商位置或客户位置。
远程报告
收集的原始校准数据和/或使用本说明书中描述的用于仪器的(诸如前一部分中描述的)示例性过程确定的校准结果可通过网络从仪器报告给中央诊断和服务中心，例如，使用Beckman-Coulter ProService应用程序或其他远程诊断和仪器性能报告工具。如果以这种方式报告原始校准数据，则可从仪器远程完成校准数据的分析。另选地，这仍然可在本地的仪器上完成，并且分析结果与原始校准数据一起或不与原始校准数据一起发送。无论是进行本地分析还是远程分析，校准数据和结果都可用作远程诊断和服务过程的一部分，例如，识别特定仪器的问题是否可能是校准不当的结果，或进行持续的质量控制分析，诸如识别机器需要特定类型的服务的漂移或其他指示。数据校准数据还可与从仪器发送到中心诊断(作为总体诊断、故障排除或质量控制模型的一部分)的其他种类的信息结合使用，此类其他信息包括仪器状态和事件、仪器子系统重要标志(诸如温度、压力和电压)、子系统/模块特定参数(包括分析系统部件、运动控制和流体系统)、实际分析结果(通常将患者可识别数据掩盖)、系统标识符和统计信息、软件版本信息、仪器配置和计量数据。
实例I
图7示出了使用常规两点调节剂进行校准所获得的校准结果。数据表示在免疫测定分析仪上测量的卵泡刺激激素(“FSH”)校准样品的检测数据。Y轴表示相对光单位(“RLU”)，其是来自免疫测定分析仪的光度计的无单位光子计数。X轴表示FSH校准样品的目标浓度。使用特定试剂批次测试三种仪器中的每一种，即使用批次4测试仪器503159、批次7测试仪器503105和批次8测试仪器505096。对于每个仪器批次对，以两种不同浓度(0和100)进行两次测试。(很难区分测试对，因为它们在图中非常接近)。所得的三种仪器的校准曲线显示为实线。虚线表示使用本公开的方法获得的主核心校准曲线(“MCC”)，如图8中进一步讨论的。MCC可以是使用本公开中描述的模型的核心剂量-响应曲线、仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线或调整的剂量-响应曲线的示例。如图7所示，MCC应提供比顶部实线曲线或底部实线曲线更好的校准。
图8示出了使用本公开的方法获得的校准结果。轴与图7中的轴相同。实线表示使用本公开的方法获得的MCC。MCC可以是使用本公开中描述的模型的核心剂量-响应曲线、仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线或调整的剂量-响应曲线的示例。灰色阴影区域显示观察到的仪器可变性。样品组内的点的宽度和水平变化反映了校准品批次之间的偏差。在多台机器上从多个批次绘制多个校准结果。仪器特定曲线可用于更好地解释校准数据。
实例II
图9示出了使用类似于图7的常规两点调节剂方法获得的校准结果。然而，在这种情况下，所测试的试剂是孕酮的校准品样品，其具有对浓度的降低的响应，与FSH的增加的响应相反。虚线表示使用本公开的方法获得的主核心校准曲线(“MCC”)，如图10中进一步讨论的。MCC可以是使用本公开中描述的模型的核心剂量-响应曲线、仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线或调整的剂量-响应曲线的示例。顶部实线曲线表示机器503158上试剂批次1的两点调节剂校准曲线。中间实线曲线表示仪器503718上试剂批次13的两点调节剂校准曲线。两点调节剂方法没有利用特定机器的机器校准数据的先验知识；因此，来自一个批次的校准结果不能帮助校准第二批次的机器。底部实线曲线表示同一仪器上试剂批次18的两点调节剂校准曲线。如图9所示，MCC应提供比顶部实线曲线或底部实线曲线更好的校准。
图10示出了应用所公开的方法的孕酮的校准结果。实线表示使用本公开的方法获得的MCC。MCC可以是使用本公开中描述的模型的核心剂量-响应曲线、仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线或调整的剂量-响应曲线的示例。应当指出的是，尤其是对于零浓度或低浓度，机器和试剂批次之间的可变性非常高。相比之下，对于高浓度，校准样品批次之间的可变性(由数据点簇的水平扩散反映)是更大的可变性来源。
* * *
除非另外指明，否则说明书和权利要求中所用的表示成分的量、性质(诸如分子量)、反应条件等的所有数值在所有情况下均应理解成由术语“约”修饰。如本文所用，术语“约”和“大约”是指10％至15％、优选5％至10％范围内。因此，除非有相反的说明，否则在说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均为近似值，这些近似值可根据本发明寻求获得的所需性质而变化。在最低程度下且不试图将等同原则的应用限制到权利要求书的范围的前提下，至少应当根据所报告数值的有效数位并通过应用普通四舍五入法来解释每个数值参数。尽管用以阐明本发明宽范围的数值范围和参数是近似的，但在具体的实例中提出的数值却是尽可能精确地报告的。然而，由于各种试验测量方法都存在标准偏差，因此任何数值都固有地包含某些不可避免的误差。
在描述本发明的语境中(尤其是以下权利要求书的语境中)，使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似指代物应被理解为涵盖单数和复数，除非本文中另外指明或上下文明显矛盾。本文中数值范围的表述仅旨在用作单独提及落入该范围内的各个单独值的速记方法。除非本文另外指明，否则每个单独的值并入说明书中，就像其在本文单独列举一样。本文所述的所有方法都能够以任何合适的顺序执行，除非本文中另外指明或上下文明显矛盾。对本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“诸如”)的使用，仅旨在更好地阐明本发明，而非对要求保护的本发明的范围施加限制。说明书中的任何语言都不应理解为表示任何不受权利要求书保护的要素是实施本发明所必需的。
本文公开的对本发明的另选要素和实施方案的分组不应被理解为限制。各组成员可被单独提到并要求保护，或者与本文发现的其他组的其他成员或其他要素任意组合。可以预料，出于方便和/或专利性的原因，一组的一个或多个成员可以被包括在组中或者从组中删除。当任何这种包括或删除发生时，说明书应被视为包含所修改的组，由此满足所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面说明。
本文描述了本发明的一些实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。当然，通过阅读前述描述，这些所述实施方案的变型对于本领域普通技术人员将是显而易见的。本发明人预期技术人员会视情况采用这些变型，并且本发明人预期本发明能以不同于本文具体所述的方式实施。因而，本发明按照适用法律所允许的那样包括在所附权利要求书中所述主题的所有修改形式和等同形式。此外，本发明涵盖其所有可能变型中上述要素的任意组合，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。
本文所公开的具体实施方案可在权利要求中使用“由…组成”或“基本上由…组成”的语言进一步限制。当在权利要求中使用时，无论是提交还是按照修改添加，过渡术语“由…组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由…组成”将权利要求的范围限制在指定的材料或步骤以及不会对基本和新型特征产生实质性影响的那些。如此要求保护的本发明的实施方案在本文中固有地或明确地描述和实现。
此外，在本说明书通篇中参考了许多专利和印刷出版物。上述参考文献和印刷出版物中的每篇以各自与本申请的公开内容一致的程度全文以引用方式并入本文中。
最后，应当理解，本文所公开的本发明的实施方案是对本发明原理的示例。可采用的其他修改形式也在本发明的范围内。因此，以举例的方式而非限制，可根据本文的教导内容来利用本发明的另选构型。因此，本发明不限于明确所示和所述的内容。
虽然已特别参考优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，在不脱离本发明的实质的情况下可作出变型，并且这些变型旨在落入所附权利要求的范围内。虽然试剂通常是与样品可混溶的液体形式，但试剂可以是干燥形式。
应当理解，上文所述的所有公开的方法和过程可以使用一个或多个计算机程序或部件来实现。这些部件可作为任何常规的有形计算机可读介质上的一系列计算机指令来提供，计算机可读介质包括RAM、ROM、闪存存储器、磁盘或光盘，光学存储器或其他存储介质。这些指令可被配置为由处理器执行，该处理器在执行这一系列计算机指令时，执行或促进所公开方法和过程的整体或一部分的执行。
Claims (42)
1.一种生成用于仪器的剂量-响应曲线的方法，所述仪器被配置为使用所选择的测定批次通过配体结合分析确定分析物，所述方法包括：
使用多个源仪器和多个测定批次测量一个或多个校准品的响应值；
生成由包括模型参数的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中所述核心剂量-响应曲线包括使所述模型拟合所述一个或多个校准品的所述响应值的所述模型参数的至少一个参数估计，其中所述参数估计与至少一个概率密度相关联，并且其中所述概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合；
从所述仪器接收使用所述所选择的测定批次在所述仪器上的一个或多个校准调节剂的测量的响应值；
使用所述模型、所述至少一个参数估计、所述至少一个概率密度和所述一个或多个校准调节剂的所述测量的响应值生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线；以及
将所述仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线发送到所述仪器，
其中，所述至少一个概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，生成所述仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线的步骤包括：使用概率估计作为先验分布和所述一个或多个校准调节剂的所述测量的响应值以形成后验分布来应用贝叶斯推断，以及将所述后验分布的中心量度指定为所述模型参数的所述值。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述中心量度是中值、模式或平均值中的一者。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，生成核心剂量-响应曲线的步骤包括使用随机方法计算先验分布。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述随机方法包括马尔可夫链蒙特卡罗方法。
6.根据权利要求1或4所述的方法，其中，生成所述仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线的步骤包括确定性方法。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述确定性方法包括数值积分方法。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述数值积分方法包括高斯求积积分。
9.一种使用来自所选择的测定批次的试剂通过配体结合分析在仪器上确定未知样品中分析物剂量的方法，包括：
在计算机处理器处接收由包括至少一个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中每个参数估计与至少一个概率密度相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合；
在所述计算机处理器处接收关于使用所述所选择的测定批次在所述仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息；
在计算机处理器处接收使用所述模型、发送的多个参数估计、发送的多个概率密度以及所述一个或多个校准调节剂的所述响应值的仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线；
在所述计算机处理器处接收使用所述所选择的测定批次在所述仪器上测量的所述未知样品的测量结果；以及
在所述计算机处理器处使用所述仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线和所述未知样品的所述测量结果确定所述未知样品中所述分析物的剂量，
其中，所述至少一个概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括以下步骤：
从多个仪器接收使用一个或多个测定批次在所述多个仪器上的一个或多个校准调节剂的测量的响应值；
使用所述模型、所述至少一个参数估计、所述至少一个概率密度和使用所述一个或多个测定批次在所述多个仪器上的一个或多个校准调节剂的所述测量的响应值生成调整的剂量-响应曲线；以及
将所述调整的剂量-响应曲线从所述多个仪器发送到至少一个仪器。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述接收步骤和所述发送步骤通过互联网连接发生。
12.根据权利要求1、2、9和10中任一项所述的方法，其中，所述模型是四参数逻辑模型。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述四参数逻辑模型具有公式
其中x表示剂量，f(x)表示与剂量x相关联的响应值，其中a、b、c和d表示所述模型参数，并且
其中指数i表示仪器，指数j表示试剂批次。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，
其中α、β、γ和ξ各自表示对所述模型参数a、b、c和d的贡献，并且相应下标表示所述贡献的来源。
15.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述至少一个概率密度还包括关联的批次x仪器贡献。
16.根据权利要求9或10所述的方法，还包括多个模型参数和多个概率密度，
其中，每个模型参数与模型参数相关联，
其中，所述多个模型参数包括参数a、b、c和d，并且其中，与每个模型参数a、c和d相关联的概率密度包括相应批次特定密度贡献和相应仪器特定密度贡献之和的对数。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，与模型参数b相关联的概率密度包括参数b批次特定密度贡献和参数b仪器特定密度贡献之和。
18.一种使用来自所选择的测定批次的试剂通过配体结合分析确定未知样品中分析物剂量的系统，所述系统包括：
测量装置，所述测量装置使用来自测定批次的试剂测量分析物的响应信息；和
处理器，所述处理器与所述测量装置通信，所述处理器被配置为：
接收由包括至少一个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中每个参数估计与至少一个概率密度相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合；
接收基于使用所述测定批次在所述仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息；
接收使用所述测定批次在所述仪器上测量的所述未知样品的测量的响应；以及
确定所述未知样品的所述剂量、仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线和所述未知样品的所述测量的响应，其中所述仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线使用所述模型、发送的多个参数估计、发送的多个概率密度以及所述一个或多个校准调节剂的所述响应值，
其中，所述至少一个概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
19.根据权利要求18所述的系统，其中，所述处理器被进一步配置为基于所述模型、所述至少一个参数估计、所述至少一个概率密度以及所述一个或多个校准调节剂的所述响应值来生成所述仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线。
20.一种使用来自所选择的测定批次的试剂通过配体结合分析在仪器上确定未知样品中分析物剂量的方法，包括：
在计算机处理器处接收基于使用多个其他测定批次在多个其他仪器上对一组校准品的响应值的测量结果的核心剂量-响应信息；
在所述计算机处理器处接收基于使用所述所选择的测定批次在所述仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息；
在所述计算机处理器处接收使用所述所选择的测定批次在所述仪器上测量的所述未知样品的测量结果；
在所述计算机处理器处基于所述核心剂量-响应信息、基于对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息、以及对所述未知样品的所述测量结果，确定所述未知样品中所述分析物的剂量；以及
接收由包括多个参数的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中所述多个参数使所述模型拟合所述一组校准品的所述响应值，其中每个参数与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中每个概率密度是测定批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合，
其中，确定所述未知样品中所述分析物的所述剂量还至少部分地基于所述核心剂量-响应曲线，以及
其中，至少一个概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
21.一种生成用于仪器的剂量-响应模型的方法，所述仪器被配置为使用所选择的测定批次通过配体结合分析确定分析物，所述方法包括：
a)使用多个源仪器和多个源测定批次测量校准品的响应值；
b)生成由包括模型参数的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中所述核心剂量-响应曲线包括使所述模型拟合所述校准品的所述响应值的所述模型参数的参数估计，其中所述参数估计与概率密度相关联，并且其中所述概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合；
c)使用所述所选择的测定批次在所述仪器上测量校准调节剂的响应值；以及
d)使用所述模型、所述参数估计、所述概率密度和所述校准调节剂的所述响应值计算剂量-响应曲线，
其中，所述仪器不是所述多个源仪器中的一个，
其中，所述概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，计算所述剂量响应曲线的步骤包括：使用概率估计作为先验分布并使用所述校准调节剂的所述测量的响应值作为证据以形成后验分布来应用贝叶斯推断，以及将所述后验分布的中心量度指定为所述模型参数的所述值。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述中心量度是中值、模式或平均值中的一者。
24.一种使用所选择的测定批次通过配体结合分析在仪器上确定未知样品中分析物剂量的方法，所述方法包括：
a)使用多个源仪器和多个源测定批次测量一组校准品的响应值；
b)生成由包括多个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，其中所述多个参数估计使所述模型拟合所述一组校准品的所述响应值，其中每个参数估计与至少一个概率密度相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合；
c)将所述多个参数估计和所述多个概率密度发送到所述仪器；
d)使用所述所选择的测定批次在所述仪器上测量一个或多个校准调节剂的响应值；
e)使用所述模型、所述发送的多个参数估计、所述发送的多个概率密度以及所述一个或多个校准调节剂的所述响应值生成仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线；
f)使用所述所选择的测定批次在所述所选择的仪器上测量所述未知样品的响应；以及
g)使用所述仪器特定的、所选择的批次特定的剂量-响应曲线从所述测量的响应确定所述未知样品的所述剂量，
其中，所述至少一个概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
25.一种通过配体结合分析确定未知样品中分析物剂量的方法，所述方法包括：
a)使用多个源仪器和多个源测定批次测量一组校准品的响应值；
b)生成由模型、多个模型参数和多个概率密度限定的核心剂量-响应曲线，其中所述多个模型参数使所述模型拟合所述一组校准品的所述响应值，其中每个模型参数与所述多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中所述多个概率密度的每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合；
c)计算存储的参数调整表示的地址，其中所述地址间接地寻址对应于所述多个参数估计和所述多个概率密度的参数调整；
d)选择仪器和测定批次，其中所选择的仪器不是所述多个源仪器中的一个；
e)将所述多个参数估计和指针发送到所述所选择的仪器；
f)使用所述所选择的测定批次在所述所选择的仪器上测量一个或多个校准调节剂的响应值；
g)使用所述模型、所述多个参数估计、从由所述地址寻址的所述存储的参数调整表示的复制中访问的值以及使用所述所选择的批次在所述所选择的仪器上测量的所述一个或多个校准调节剂的所述响应值生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线；
h)使用所述所选择的测定批次在所述所选择的仪器上测量所述未知样品的响应值；以及
i)使用所述仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线从所述测量的响应确定所述未知样品的所述剂量，
其中，至少一个概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中，所述所选择的测定批次不是所述多个源测定批次中的一个。
27.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中，所述模型是四参数逻辑模型。
28.根据权利要求25所述的方法，其中，所述多个模型参数中的至少一个的概率密度还包括关联的批次x仪器贡献。
29.根据权利要求25所述的方法，其中，所述多个模型参数包括参数a、b、c和d，并且其中与每个模型参数a、c和d相关联的概率密度包括相应批次特定密度贡献和相应仪器特定密度贡献之和的对数。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，与模型参数b相关联的所述概率密度包括参数b批次特定密度贡献和参数b仪器特定密度贡献之和。
31.根据权利要求27中所述的方法，其中，所述四参数逻辑模型具有公式
其中x表示剂量，f(x)表示与剂量x相关联的响应值，其中a、b、c和d表示所述模型参数，并且其中指数i表示仪器，指数j表示试剂批次。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，
其中α、β、γ和ξ各自表示对所述模型参数a、b、c和d的贡献，并且相应下标表示所述贡献的来源。
33.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中，生成核心剂量-响应曲线的步骤包括：使用随机方法计算先验分布。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述随机方法包括马尔可夫链蒙特卡罗方法。
35.根据权利要求25所述的方法，其中，生成仪器特定的、批次特定的剂量-响应曲线的步骤包括确定性方法。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述确定性方法包括数值积分方法。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述数值积分方法包括高斯求积积分。
38.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中，所述仪器和所述多个源仪器使用配体结合分析来确定所述分析物的所述剂量。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述仪器和所述多个源仪器为免疫测定分析仪。
40.根据权利要求38所述的方法，其中，所述仪器和所述多个源仪器为核酸分析仪。
41.一种包括有形计算机介质的制品，所述有形计算机介质上存储有指令，所述指令在由处理器执行时使所述处理器通过如下处理使用来自所选择的测定批次的试剂在仪器上通过配体结合分析确定未知样品中分析物的剂量：
接收基于在多个其他仪器上对一组校准品的响应值的测量结果的核心剂量-响应信息；
接收基于使用所述所选择的测定批次在所述仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息；
接收使用所述所选择的测定批次在所述仪器上测量的所述未知样品的测量结果；以及
基于所述核心剂量-响应信息、基于对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息、以及所述未知样品的测量结果，确定所述未知样品中所述分析物的剂量，
其中，所述指令进一步使所述处理器接收由包括多个参数估计的模型限定的核心剂量-响应曲线，
其中，所述多个参数估计使所述模型拟合所述一组校准品的所述响应值，
其中，每个核心剂量-响应曲线模型参数估计与多个概率密度中的至少一个相关联，并且其中每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合，
其中，从所述测量的响应确定所述未知样品中所述分析物的所述剂量还至少部分地基于所述核心剂量-响应曲线，以及其中，至少一个概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
42.一种仪器，包括：
测量装置，所述测量装置使用来自测定批次的试剂测量分析物的响应信息；和
处理器，所述处理器与所述测量装置通信，所述处理器被配置为：
接收基于在多个其他仪器上对一组校准品的响应值的测量结果的核心剂量-响应信息，
接收基于使用所述测定批次在所述仪器上对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息，
接收使用所述测定批次在所述仪器上测量的未知样品的测量的响应，以及
基于所述核心剂量-响应信息和基于对一个或多个校准调节剂的响应值的测量结果的信息，从所述测量的响应通过配体结合分析确定所述未知样品中所述分析物的剂量，其中，多个参数估计使模型拟合所述一组校准品的响应值，
其中，每个核心剂量-响应模型参数估计与多个概率密度中的至少一个相关联，
其中，每个概率密度是批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献的组合，
其中，所述处理器至少部分地基于核心剂量-响应曲线确定所述未知样品的剂量，以及
其中，至少一个概率密度包括：批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和，或者批次特定密度贡献和仪器特定密度贡献之和的对数。
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