CN109689124B - 肝支持系统 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种用于支持患有肝衰竭的患者的肝功能的人工体外系统，其特征在于，该系统包括第一高通量或高截留量的中空纤维膜透析器，其在腔侧灌注患者的血液并且其中包括人血清白蛋白的缓冲水溶液以连续流通过所述第一透析器的滤液空间；第二中空纤维膜透析器，其从所述第一透析器的透析液中清除水溶性物质；和第三集成的中空纤维膜透析器，其用第二血液透析器的滞留物灌注并允许特定量的白蛋白通过膜壁进入到滤液空间中，该滤液空间以吸附材料填充。该系统可用于急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的治疗。
Description
技术领域
本公开涉及一种用于肝置换和/或肝援助的人工体外系统，包括在患有肝衰竭的患者身上实施血液透析的肝透析设备，其特征在于，该设备包括第一标准中空纤维膜透析器，其用患者的血液灌注；第二中空纤维膜透析器，其从所述第一透析器的透析液中清除水溶性物质；和第三集成的中空纤维膜透析器，其允许特定量的白蛋白通过膜壁并且用离开所述第二血液透析器的透析液灌注(图1)。第三集成的中空纤维膜透析器的滤液空间仅与中空纤维的腔空间流体连接并且以化学和/或物理活性的吸附材料填充，吸附材料可包括一种或多种不同的物质，诸如疏水性吸附剂和/或离子交换材料。该系统可用于急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的治疗。
背景技术
存在开发或改进用于肝置换和/或肝援助的人工系统和设备的需要，这些人工系统和设备用于支持临界性肝功能(borderline function of their liver)患者，直到他们的肝脏复苏或直到获得用于移植的供体肝为止。当今，已知现有技术中的若干系统用于该目的。原则上，这种肝支持，通常还称为肝透析，是一种排毒治疗并且被用于具有各种肝失调的患者，诸如肝肾综合征、失代偿性慢性肝病、急性肝衰竭、肝脏移植后的移植物功能障碍、肝脏外科手术后的肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官衰竭或胆汁淤积症中的顽固性瘙痒，还包括肝性脑病(HE)，还称为门体脑病，其是肝衰竭的结果并且表现为混乱、意识水平的改变和昏迷。肝透析与血液透析类似并基于相同的原理，然而，由于与在肾脏患者身上执行的血液透析相比，其必须解决不同的挑战，因此其也是不同的。肝透析通常比肾透析更加复杂，这反映在用于执行这种治疗的更加复杂的设备中。肝透析还可被描述为一种人工体外肝支持的形式。
所谓的肝肾综合征(HRS)是危及生命的健康状况，其包括伴随有肝硬化或大面积肝衰竭的个体的肾功能的迅速衰竭。除非进行肝移植，否则HRS通常是致命的，但是诸如透析的各种治疗可防止病情的发展。HRS可影响患有肝硬化(无论原因是什么)、严重的酒精性肝炎或大面积肝衰竭的个体，并且通常发生在肝功能因诸如感染、胃肠道出血或利尿剂的过度使用的急性伤害而迅速衰竭时。HRS是肝硬化的相对常见的并发症，18％的肝硬化在其诊疗的一年内发病，并且39％的肝硬化在其诊疗的五年内发病。衰竭的肝功能被认为引起供应肠的循环的变化，改变肾脏中的血流和血管张力。HRS的肾衰竭是血流的这些变化的结果，而不是对肾脏的直接损害。已经限定两种形式的肝肾综合征：1型HRS势必造成肾功能迅速进行性下降，而2型HRS与不随着标准利尿剂提高的腹水(腹部积液)相关。例如，肝肾综合征的死亡风险非常高；在短期内，1型HRS个体的死亡率超过50％。该病症的唯一长期治疗方案是肝移植。作为移植前的短期治疗方案，肝透析对患者来说可能是至关重要的。
肝衰竭的临床综合征的关键问题是未被衰竭肝脏清除的毒素的积累。基于该假设，诸如胆红素、胆汁酸、芳香基团氨基酸代谢产物、中链脂肪酸和细胞因子的亲脂性的白蛋白结合的物质的去除应有益于肝衰竭患者的临床过程。所述毒素通常不必在肾透析中处理。
已使用多年的处理肝衰竭的肝透析系统是所谓的MARS系统(图2)。在MARS中，血液在是肾透析特征和肝透析特征两者结合的体外回路中净化。如前面提及地，单独针对肾透析创建的方法不适于处理肝衰竭，因为标准肾透析仅限于清除水溶性毒素。相反，健康的肝脏还清除了基本上疏水性的、白蛋白结合的毒素。白蛋白是在携带水不溶性物质(包括如前面提及的水不溶性毒素)的血液中发现的蛋白质。为此，类似MARS系统的系统利用外源性人白蛋白来净化血液，由于白蛋白清除结合到血液中的外源白蛋白的毒素(肾透析中的水溶液无法清除)，诸如非结合胆红素、胆汁酸、疏水性氨基酸和脂肪酸。大部分毒素是低分子量和中间分子量的可溶于水的分子，其浓度可被肝衰竭和/或肾衰竭提高。这些分子可通过标准的肾血液透析方案有效地清除。因此，MARS系统被设计为代替肝脏在水溶性和水不溶性白蛋白结合的毒素方面的排毒功能。该系统的原理在例如EP 0 615 780A1中描述。
当前MARS系统中的患者的血液进入到中空纤维膜血液透析器中。透析器的透析液侧提供起透析液作用的清洁的人白蛋白。随着患者的血液沿着膜移动，血液中的水溶性的且蛋白质结合的毒素通过膜输送并输送到另一侧的透析液白蛋白中。膜对于白蛋白和对于诸如激素和凝血因子的其他有用蛋白质是不可渗透的，将它们保持在患者的循环中。净化的血液随后返回到患者。同时，携带毒素的白蛋白溶液通过首先通过低通量透析器回收。该过程从白蛋白溶液中清除水溶性物质。随后，白蛋白通过活性炭吸附剂，并且在通过清除碳颗粒的过滤器之后，通过清除结合到白蛋白的毒素的阴离子交换剂。随后，回收的白蛋白可再次进入透析器并再次结合到可因此从患者的血液中清除的毒素。
已在WO 2011/131534 A1中描述进一步改善MARS系统的有前途方案。在该实例中，MARS系统在接收患者血液的中空纤维膜血液透析器方面进行修改。Storr等人已提出用包括允许较大分子通过膜的高截留量型膜的透析器代替所述透析器(在MARS系统中为高通量血液透析器)。通过膜并进入富含白蛋白的透析液的分子还包括携带与其结合的毒素的患者的白蛋白。那样，更多的白蛋白结合的毒素将被转移并可在MARS系统的所谓白蛋白回路中清除。但是，MARS系统关于白蛋白回路仍然相对复杂和昂贵。
因此，可能期望降低现有肝脏系统的复杂性并最终还提高肝毒素清除的效率，特别是关于与肝衰竭或损伤密切相关的某些不期望的分子的清除，诸如非结合胆红素、胆汁酸和/或IL-6。通常，设计一种允许简单和有效清除蛋白质结合的肝毒素的方法或设备可能特别重要。已知当前使用的系统在其消除性能的方面(关于强结合毒素)是有限制的，特别是关于非结合胆红素。同样，在急性肝衰竭中的促炎性细胞因子的积累与高死亡率相关。已知IL-6、IL-1β和TNF引发肝组织的大面积坏死性炎。
简化当前在临床中使用的复杂的可用系统同时显著提高它们的性能的有前途方案已在WO 2014/079681 A2中描述。在该系统中，不允许基本量的白蛋白通过膜壁并且主要用于从患者血液中清除水溶性毒素的第一血液透析器与第二血液透析器串联地结合，该第二血液透析器接收来自第一透析器的净化的血液。第二透析器的特征在于，在其中使用的中空纤维允许大量但限定量的白蛋白通过，并且第二透析器在其滤液空间中包含与渗透物(permeate)相互作用的化学和/或物理活性的颗粒材料的组合，并且结合或吸附已通过中空纤维膜的毒素，包括白蛋白质结合毒素。随后，净化的渗透物再次进入中空纤维并且其再次与患者的血液结合。相应地，WO 2014/079681 A2中描述的第二透析器与标准血液透析器串联布置并且与患者的血液直接接触。因此，该系统比用于治疗肝衰竭的现有方案的复杂性明显更低、高效并且不消耗外源白蛋白。然而，需要特别注意的是避免颗粒材料在纤维损坏的情况下泄漏，因为两个透析器均与血液直接接触。
申请人现已发现使用在WO 2014/079681 A2中详细描述的所谓的“第二透析器”或“透析器(2)”作为之前描述的MARS系统内的组件可能是有利的，在下文中称为“集成的透析器”或“透析器(3)”。在MARS系统中，集成的透析器代替白蛋白回路内的若干组件，即，活性炭吸附剂、清除碳颗粒的过滤器和阴离子交换剂。在这种情况下，解决了之前描述的系统的至少两个挑战。由于三个单独的设备组件可被仅一个设备代替，因此MARS系统被相当地简化。同时，集成的透析器不与血液直接接触，而是仅以在
系统中使用的低通量血液透析器的透析液灌注。包括白蛋白和结合到白蛋白的毒素的透析液由例如在WO 2014/079681 A2中描述的集成的透析器净化。这样，关于将颗粒从滤液空间转移到血液流中的安全性进一步提高。此外，发现白蛋白再生的效力可高于将集成的透析器定位于血液流中的设置，这是由于白蛋白回路中的白蛋白的筛分系数高于设备以全血或血浆灌注的设置。本发明所涵盖的设备简单并且能够省略血浆分级和诸如吸附剂柱的分离组件，并且同时实现针对多种肝毒素的提高的消除性能。
根据本发明，患者的血液在第一步骤中灌注通过标准血液透析器(1)(例如现有技术已知的高通量透析器)(图1)。该第一步骤用于将水溶性以及蛋白结合的、疏水性毒素从患者的血液中清除。毒素转移到透析器的透析液侧，其特征为在透析液溶液中存在外源性白蛋白。然后，携带水溶性毒素以及那些已被游离的外源性白蛋白结合的毒素的透析液灌注通过低通量透析器(2)的中空纤维膜，该膜聚焦于清除包含在第一透析器的透析液中的水溶性毒素，但不允许任何白蛋白通过膜壁。在下一步骤中，已净化水溶性毒素但仍包含携带毒素的白蛋白和其他无法由低通量透析器清除的血液组分的透析液进入集成的透析器。在那里，透析液连同所述毒素可通过中空纤维膜进入到透析器的滤液空间中并与位于设备的滤液空间的特定吸附剂接触。材料用于固定并且从而清除蛋白质结合毒素和其他毒素，它们全部可统称为“肝毒素”。滤液空间仅与中空纤维的腔空间流体连通。相应地，所有在滤液空间中未被颗粒材料吸附或结合的组分将再次进入中空纤维的腔空间并连同净化的白蛋白离开透析器，并且随后可返回到高通量透析器，在那里可接收新的毒素。
在滤液侧包括颗粒材料的集成的透析器是本领域已知的。已经描述了利用该原理并且可根据本发明使用的设备的示例，例如，在WO 2014/079680 A1和WO 2014/079681 A2中。
发明内容
本发明涉及一种用于治疗肝衰竭的新的肝支持系统(图1)。肝支持系统是用于在患有肝衰竭的患者身上实施透析的体外系统。该系统可被限定为由血液回路和白蛋白回路组成。血液回路的特征为包括系统的血液携带组件，而白蛋白回路的特征在于，包括不与血液直接接触但与富白蛋白流体接触的组件，包括透析器(2)和(3)。
该系统的特征还在于，其包括血液回路中的透析器(1)，血液通入到该透析器中，并且其中，透析器(1)的滤液侧用包括净化的人白蛋白的透析液溶液沿着相反方向灌注(图1)。透析器(1)是血液回路与白蛋白回流之间的界面。根据本发明的一个实施方案，透析器(1)是高通量透析器。根据本发明的另一实施方案，透析器(1)是高截留量透析器。高通量中空纤维膜透析器(1)不允许实质量的白蛋白通过用患者的血液灌注的中空纤维的膜壁，而高截留量的中空纤维膜透析器允许特定量的白蛋白通过膜壁。
该系统还在其白蛋白回路中(图1)包括用于清除水溶性毒素的低通量中空纤维膜透析器(2)。透析器(2)接收来自透析器(1)的包含白蛋白的透析液，该透析液载有来自患者血液的毒素，并且使其通过包含在透析器中的中空纤维膜。透析器(2)在透析器的滤液侧上用缓冲水溶液沿着相反方向灌注。已净化掉水溶性毒素的包含白蛋白的透析液输送到集成的中空纤维膜透析器(3)上，在那里透析液进入其内含的中空纤维膜的腔。透析器(3)的滤液侧仅与中空纤维膜的腔流体连接并且以能够结合或吸附无法由透析器(2)清除的肝毒素(特别是蛋白质结合毒素)的吸附材料填充。透析器(3)的中空纤维膜被设计为允许可连同结合到该白蛋白的毒素进入滤液空间的特定量的白蛋白通过。在将所述毒素吸附或结合到吸附材料时，游离白蛋白再次进入透析器(3)的中空纤维的腔并连同净化的透析液返回到中空纤维透析器(1)中，以进一步用作透析溶液。
本发明还涉及根据本发明的肝支持系统用于从体外治疗的流体中清除肝毒素。
附图说明
图1是本发明的肝支持系统的基本组件的示意性图示，其中，中空纤维膜透析器(1)接收患者的血液。透析器(1)可以是高通量或高截留量的透析器。与血液相反的方向灌注透析器(1)的透析溶液富含人白蛋白(外源白蛋白)，该蛋白质能够结合通过透析器(1)的膜壁的蛋白质结合毒素。透析器(2)是接收透析器(1)的透析液的低通量透析器。在透析液(滤液)侧，透析器(2)用缓冲水溶液以与透析器(1)的含有白蛋白的透析液相反的方向灌注，透析液流过中空纤维的腔。透析器(2)用于从透析器(1)的透析液中清除水溶性毒素。集成的透析器(3)接收已经清除小的水溶性毒素的透析器(2)的包含白蛋白的滞留物。透析器(3)包括高截留量型中空纤维膜，其允许某一限定量的白蛋白进入到透析器的滤液空间中，该滤液空间填充一种或更多种吸附剂。吸附剂用于结合或吸附其他毒素，包括其他蛋白质结合毒素。透析器(3)的滤液空间仅与用包含白蛋白的流体灌注的中空纤维膜的腔流体连通。包括游离白蛋白的净化流体将再次进入透析器(3)的中空纤维膜并将返回到透析器(1)，在那里其再次用作用于从患者的血液接收蛋白质结合毒素的透析溶液。连接到透析器(2)的透析机在图2中描绘为组件(7)。
图2是现有技术肝支持系统的示意性图示。图2描绘了所谓的
系统，其中，高通量型中空纤维膜透析器(1)接收患者的血液。透析器不允许实质量的白蛋白通过膜壁。以与血液相反的方向灌注透析器(1)的透析溶液富含能够结合来自患者血液的蛋白质结合毒素的人白蛋白(外源白蛋白)。现在携带毒素的富白蛋白溶液通过将其首先通过低通量透析器(2)回收，在透析器(2)中，水溶性物质从白蛋白溶液中清除。白蛋白溶液随后通过活性炭吸附剂(4)，并且在通过除去碳颗粒的过滤器(6)之后，通过从流体中清除其他毒素的阴离子交换剂(5)。回收的白蛋白溶液再次进入透析器(1)并可结合到来自患者血液的毒素。连接到透析器(2)的透析机在图2中描绘为组件(7)。关于在WO 2014/079681 A2中更详细描述的另一系统，该系统利用与关于图1的透析器(3)相同设计的透析器。然而，透析器(3)在该方案中不是白蛋白回路的一部分(其中如其所示以透析器(2)的富含白蛋白的透析液灌注)，而是直接以患者的血液灌注。透析器(3)后面接着另一透析器(1)，该另一透析器是用于清除诸如水溶性毒素的毒素(未从透析器(3)的血液中清除)的高通量型透析器。
图3描绘了实施例2的结果，其中，根据本发明的肝支持系统(见图1)在再循环测试设置中进行测试，该设置包括实施例1的原型作为根据图1的透析器(3)，其与MARS型设置(图2)比较。3000ml的测试池包含75mg/l的结合胆红素和25mg/l的非结合胆红素MW 842.9，以及
LG人血浆(血型0，来自Octapharma)中的100mg/l鹅去氧胆酸(CDCA)。与已知的设置(白色条)相比，在根据本发明的设置(黑色条)中，总胆红素清除率(为了更好的比较，间接的)被维持或更高。
图4描绘了实施例2的结果，其中，根据本发明的肝支持系统(见图1)在再循环测试设置中进行测试，该再循环测试设置包括实施例1的原型作为根据图1的透析器(3)，其与MARS型设置(图2)相比较。3000ml的测试池包含75mg/l的结合胆红素和25mg/l的非结合胆红素MW 842.9，以及
LG人血浆(血型0，来自Octapharma)中的100mg/l的鹅去氧胆酸(CDCA)。与已知设置(空心圆形)相比，鹅去氧胆酸清除率在根据本发明的设置(黑色方形)中平均高40％。
具体实施方式
本发明涉及一种用于治疗患有肝衰竭的患者的肝支持系统(图1)。该系统包括血液回路和白蛋白回路。血液回路的特征为包括系统的血液携带组件，而白蛋白回路的特征为包括不与血液直接接触但与富白蛋白流体接触的组件，包括透析器(2)和(3)。
该系统的特征还在于，其包括血液回路中的中空纤维膜透析器(1)，血液从患者进入到该中空纤维膜透析器中，并且其中，透析器(1)的滤液侧用透析液溶液沿着相反方向灌注，该透析液溶液包括净化的外源人血清白蛋白(HAS)。例如，
系统利用高通量膜(
Flux)，其为聚醚砜、聚乙烯吡咯烷酮和聚酰胺的混合物。传统上，类似此处描述那些的肝透析系统包括高通量透析器膜，在全血的存在下，其具有约15至20kDa的分子量截留量。这种高通量中空纤维膜透析器不允许实质量的白蛋白通过中空纤维的膜壁，该中空纤维用患者的血液灌注。然而，其允许来自患者血液的毒素通向膜的另一侧的富白蛋白的透析流体。所述肝毒素通过膜输送并输送到另一侧的透析液白蛋白溶液中，其标志着通入白蛋白回路中。蛋白质结合毒素将由透析流体的游离白蛋白接收。净化的血液返回到患者。可选地，代替高通量型透析器，还可以使用包括高截留量膜的透析器，如在例如WO 2011/131534 A1中所描述的。
白蛋白回路中的HAS的浓度可改变。通常，按重量计算其将在1％至25％的范围内。根据本发明的一个实施方案，按重量计算HSA浓度处于2％至20％的范围内。根据本发明的又一实施方案，按重量计算HSA浓度处于5％至20％的范围内。优选地，类似于
系统的肝透析系统在HSA浓度为10％至25％的情况下运行。然而，如果根据本发明的系统与透析器(1)中的高截留量型膜结合使用，则HSA浓度可处于从5％至12％的范围内。
该系统还在其白蛋白回路中包括用于清除水溶性毒素的低通量中空纤维膜透析器(2)。这种低通量透析器的实例是在当前的
系统中使用的diaFLUX 1.8透析器，尽管可使用包括市场上可获得的那些的其他低通量透析器。透析器(2)接收载有来自透析器(1)的毒素的包含白蛋白的透析液，并且使其通过包含在透析器(2)中的中空纤维膜的腔。透析器(2)用缓冲水溶液沿着相反方向在透析器的滤液侧灌注。因此，透析器(1)的包含白蛋白的透析液净化掉水溶性毒素并且随后输送到集成的中空纤维膜透析器(3)中，在那里其进入包含在其内的中空纤维膜的腔。透析器(3)的滤液侧仅与中空纤维膜的腔流体连接并以能够结合或吸附各自肝毒素(包括蛋白质结合肝毒素)的吸附材料填充。透析器(3)的中空纤维膜被设计为允许使进入滤液空间的特定量的白蛋白连同结合到白蛋白的毒素通过。在所述毒素吸附或结合到吸附材料时，游离白蛋白再次进入透析器(3)的中空纤维的腔并连同净化的流体返回到中空纤维透析器(1)，以进一步用作透析溶液。
与MARS系统(图2)相反，根据本发明的系统可省略吸附剂柱(4)和(5)和作为单独组件的过滤器(6)，这是由于透析器(3)是涵盖白蛋白回路的所示组件的所有功能的集成的设备。这势必造成与MARS系统相比显著降低的复杂性，以及该系统在临床中更易操作和降低的成本。与如图2所示的当前MARS系统相比的另一改进被认为是由于使用基于中空纤维的设备替代吸附剂柱造成的该系统中的减小的压降，这允许更高的流率并因此允许所有物质的传质改进。因此，降低的复杂性和成本带来该系统在清除肝毒素方面增大的效力。就根据图2的现有技术肝支持系统而言，根据本发明的系统被发现具有某些优势。由于透析器(3)不是血液回路的一部分，因此，该系统可例如省去用于在纤维损坏的情况下防止颗粒材料从透析器(3)的滤液侧泄漏到患者的血液中的额外保护。
在此使用的表述“透析液”指的是通过透析膜的流体和包含在流体中的组分；未通过膜并且被保留的材料在此称为“滞留物”。“透析液”还可称为“滤液”。
表述“蛋白质结合毒素”指的是具有低水溶性的肝毒素，它们在存在于血清中时主要结合到蛋白质。所述毒素的实例包括，但不限于，对甲酚、硫酸吲哚酚、苯酚、高半胱氨酸，并且在肝衰竭的情况下特别是胆红素和胆汁酸。血清白蛋白是诸如胆红素和胆汁酸的配体的最重要的结合蛋白。
在本发明的背景下，就透析器(3)的中空纤维膜而言，表述“实质量的白蛋白”或“特定量的白蛋白”意为膜允许以0.1至0.3的筛分系数通过白蛋白，所述筛分系数是在37℃下用牛血浆(蛋白质水平60g/l)在QB max(通常在200与500ml/min之间)和UF 20％下根据ISO8637测量的。因此，白蛋白连同可结合到白蛋白的肝毒素将与滤液空间中的颗粒材料发生接触，从而所述毒素可被有效地固定并因此清除。同时，在透析器(3)中使用的特定中空纤维膜防止仍然较大的蛋白质和其他应保留在患者血液中的成分通过，所述蛋白质诸如凝血因子(诸如纤维蛋白原)。
如果高通量透析器用作透析器(1)，则中空纤维膜不允许实质量的白蛋白通过膜壁，在这种情况下，其意味着在QB max和UF20％下在37℃下用牛血浆(蛋白质水平60g/l)根据ISO8637测量的白蛋白的筛分系数低于0.01。如果高截留量的透析器用作透析器(1)，则中空纤维膜允许特定量的白蛋白通过膜壁，这在本例中意味着利用37℃的牛血浆(蛋白质水平60g/l)在QB max和UF20％下根据ISO8637测量的白蛋白的筛分系数为0.1至0.3。
如在此使用地，术语“筛分系数”指的是膜排出或允许特定分子量的分子通过的物理性质。在全血、血浆或水中的筛分系数可根据标准ISO8637，2010确定。简而言之，膜的筛分系数通过在限定的条件下泵送蛋白质溶液(例如，牛血浆或人血浆)通过膜束并测定进料、滞留物和滤液中的蛋白质的浓度来测定。如果滤液中的蛋白质浓度为零，则获得的筛分系数为0％。如果滤液中的蛋白质浓度等于进料和滞留物中的蛋白质浓度，则获得的筛分系数为100％。
用于根据本发明的肝支持系统的中空纤维膜透析器(1)和(2)可以是当今用于慢性肾透析患者治疗中的标准血液透析的透析器。这种透析器分别为高通量透析器和低通量透析器。与高通量膜相比，低通量透析器的特征通常是具有较低的渗透率。
在透析器(2)中使用的低通量膜的特征为具有低于15mL/h/mm Hg的UF系数和低于10ml/min的β2微球蛋白清除率。根据葡聚糖的筛分系数，低通量膜还可以表征为10-20的分子量截留量(MWCO)和2至4kD的分子量滞留量(MWRO)。MWRO被限定为筛分系数为0.9的最低分子量。低通量膜的透水率通常在2-5·10-4cm/(巴·s)的范围内(在37±1℃和QB为100-500ml/min下，用0.9wt.-％NaCl)。
根据本发明的一个实施方案，可用于中空纤维膜透析器(1)的中空纤维膜是所谓的高通量膜。高通量膜通常的特征为它们与低通量膜相比具有更高的渗透率，这增大了某些标记分子(诸如具有约1.4kD的分子量的维生素B12)的体外清除率。高通量膜的特征还为它们能够清除诸如β2-微球蛋白(11.8kD)的分子量较大的溶质。在本发明的背景下，术语“高通量”和“高通量膜”分别指的是具有大于15mL/h/mm Hg的UF系数的膜，其中，UF系数确定必须跨透析膜施加的压力(跨膜压)的量，以每单位时间生成给定量的超滤液；大于20mL/min的β2-微球蛋白清除率，优选地在传统HD中测量的在20至40mL/min之间(其中，对于约1.7至2.1m2的膜面积QB为300-400ml/min和QD为500ml/min)；以及大于450mL/min的传质系数(KOA)。在本发明的背景下，高通量膜还通过40-90·10-4cm/(巴·s)的膜的透水率(在37±1℃和QB为100-500ml/min下，用0.9wt.-％NaCl)限定。在本发明的背景下，在4h之后并且在QB为250ml/min和QD为500ml/min下，高通量膜的白蛋白损失在传统HD中小于0.5g。基于如在WO 2015/118045 A1中确定的葡聚糖筛分系数，与具有约2-3nm孔半径的低通量膜和具有8-12nm孔半径的高截留量膜相比，高通量膜还可以表征为约3.5-5.5nm的孔半径。基于所述葡聚糖筛分系数，高通量膜还可以表征为25-65的分子量截留量(MWCO)(kg/mol)和5至10kD的分子量滞留量(MWRO)(还见Boschetti-de-Fierro et al.(2013)："Extendedcharacterization of a new class of membranes for blood purification：The highcut-off membranes"，Int J Artif Organs 36(7)，455-463)。高通量透析器可由多种材料制成，包括纤维素和合成材料。
根据本发明的一个实施方案，中空纤维膜透析器(1)的高通量膜包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。根据本发明的一个实施方案，疏水性聚合物选自聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或它们的组合，并且至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物(PPO-PEO)。根据本发明的又一实施方案，中空纤维膜透析器(1)中使用的高通量膜包含丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物，在它们的表面上可选择性地涂覆聚乙烯亚胺(PEI)，优选为高分子量的PEI，并还可任选地具有接枝在其上的肝素。
根据本发明的一个特定实施方案，透析器(1)包括基于聚醚砜、聚酰胺和聚乙烯吡咯烷酮的膜，该膜具有不对称的3层结构并呈现出约5x10-4cm/巴的透水率(Lp)。这种膜包含在例如由Gambro Lundia AB以商标名
P21L销售的过滤器中。可用于根据本发明的透析器(1)的纤维的另一实例是包括聚醚砜、聚酰胺和聚乙烯吡咯烷酮的膜，该膜具有不对称的3层结构并呈现出约80x10-4cm/巴的透水率Lp。这种膜包含在例如由Gambro LundiaAB以商标名
P210H销售的过滤器中。可用于根据本发明的透析器(1)的纤维的另一实施例是包括聚芳醚砜和聚乙烯吡咯烷酮并具有不对称的3层结构并呈现出约80x10- 4cm/巴的透水率(Lp)的膜。这种膜包含在例如由Gambro Lundia AB以商标名
Revaclear销售的过滤器中。根据本发明的又一实施方案，本发明的肝支持系统包括，作为透析器(1)的oXirisTM透析器(Gambro Lundia AB)，其包括基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，该膜具有均质凝胶结构并且涂覆有也可从Gambro获得的聚乙烯亚胺和肝素。根据本发明的又一实施方案，可用于本发明的设备的膜是还由丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物制成的膜，该膜具有均质凝胶结构并且包含在以商标名
(GambroLundia AB)销售的过滤器中。根据本发明的又一实施方案，本发明的肝支持系统包括作为透析器(1)的
ST透析器，其包括基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，其也可从Gambro获得。根据本发明的另一实施方案，本发明的肝支持系统包括作为透析器(1)的
透析器，其包括基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，该膜具有均质凝胶结构并且涂覆有聚乙烯亚胺和肝素，其也可从Gambro获得。根据本发明的另一实施方案，本发明的肝支持系统还可包括作为透析器(1)的由Fresenius Medical Care以FX80和FX 100销售的透析器(两者均包括所谓的
膜)，或
透析器F180NR或F200NR、由Baxter Healthcare Corporation以Xenium XPH 210或Xenium XPH 190销售的透析器、由Nipro Medical Corporation销售的ELISIOTM透析器或由Asahi KaseiMedical Co.以Rexeed-18S和Rexeed-21S销售的透析器。本领域已知并已经公开制造诸如之前提及的高通量和/或低通量膜的方法，例如，在EP 2113 298A1或US 5,891,338 A中。
根据本发明的另一实施方案，透析器(1)包括高截留量膜。这种高截留量膜可以表征为例如基于葡聚糖筛分系数的170至320kD的水中的分子量截留量(MWCO)和基于葡聚糖筛分系数的15至20kD的水中的分子量滞留量(MWRO)。为了更加详细和概览各种膜类型以及它们借助MWCO和MWRO的表征，再次参照Boschetti-de-Fierro等人(2013)。分子量滞留量(MWRO)用于比仅通过MWCO更好地表征膜。MWRO由分子量限定，在该分子量下筛分系数为0.9。与MWCO类似并且描述筛分系数何时开始从1降为0。在给定膜的筛分曲线上限定两个临界点允许更好地表征S形曲线，给出孔尺寸和孔尺寸分布的指示。如在此使用地，表述“分子量滞留量”或“MWRO”或“标称分子量滞留量”因此指的是在膜具有10％的滞留(rejection)处溶质的分子质量，或者换句话说，允许90％的溶质(与0.9的筛分系数相对应)通过。高截留量膜还可以它们的孔半径表征。高截留量膜的孔半径通常在8至12nm的范围内。对于1.7至2.1m2的膜面积，在4小时时间段之后并且在QB为250ml/min并且QD为500ml/min下，在传统血液透析中测量的高截留量膜的白蛋白损失通常为至多28g，相比之下，在利用高通量透析器的相同血液透析期，白蛋白损失低于0.5g。对于在
透析器中使用的膜来说，每小时(±20％)的平均白蛋白损失约为7g。高截留量膜的特征还在于，其允许具有最大45kD的分子量的物质通过，并且根据ISO8637，在QB max和UF 20％下，在37℃下，用牛血浆(蛋白质水平60g/l)在全血中测量的筛分系数在0.1至1.0之间。根据本发明的另一实施方案，高截留量的中空纤维膜可表征为在37℃下、蛋白质水平为60g/l、QB max和UF 20％下，根据ISO 8637在牛血浆中测量的白蛋白的筛分系数在0.1至1.0之间。
根据本发明的高截留量膜包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。根据本发明的一个实施方案，疏水性聚合物选自聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或它们的组合，并且至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)以及聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物(PPO-PEO)。根据本发明的另一实施方案，高截留量膜包括选自聚芳醚砜(PAES)和聚砜(PSU)的疏水性聚合物以及选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)的亲水性聚合物。在本发明的又一实施方案中，高截留量膜包括选自聚芳醚砜(PAES)和聚砜(PSU)的疏水性聚合物以及亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。包括当前在市场上的高截留量膜的透析器是例如
septeXTM和
全部可从Gambro Lundia AB获得。
用于根据本发明的肝支持系统的中空纤维膜透析器(3)的特征在于，其包括：圆柱形过滤器壳体，其中一束基本上平行的中空纤维膜在壳体内纵向分布；滤液空间，仅与中空纤维膜的腔流体连接，并且可选地，还具有入口器件和出口器件。透析器(3)的滤液空间用颗粒材料灌注，该颗粒材料包括至少一种肝毒素的吸附剂。透析器(3)的中空纤维膜的特征在于，它是高截留量膜，如上面结合透析器(1)详细描述的。在WO 2014/079680 A1和WO2014/079681 A2中已知和详细描述了此处描述的集成的透析器(3)。
如上所述，透析器(3)的高截留量的中空纤维膜允许特定量的白蛋白通过膜壁并与填充透析器的滤液空间的颗粒材料接触。在本发明的背景下，白蛋白可携带在与滤液空间中的颗粒材料接触时将至少分步清除的肝毒素。很明显，其他非蛋白质结合的肝毒素也可能通过膜壁并且可由颗粒材料吸附或结合到颗粒材料。还包括白蛋白(基本上没有毒素结合到该白蛋白)的净化的渗透物可通过再次进入中空纤维的腔空间离开滤液空间并且离开透析器。诸如白蛋白的给定分子当然可在其通过透析器(3)期间多于一次地通过膜壁，并且因此可具有多于一次的机会来接触颗粒材料，由此结合毒素可被清除。
在根据本发明的透析器(1)、(2)和/或透析器(3)中使用的低通量、高通量和高截留量中空纤维膜的制造是本领域已知的。工艺通常遵循相转化工艺，其中，聚合物或聚合物的混合物在溶剂中溶解以形成聚合物溶液。溶液进行脱气和过滤，其后保持在高温下。随后，聚合物溶液被挤出通过具有两个同心开口的喷嘴的外环狭缝。同时，中心流体被挤出通过喷嘴的内开口。在旋转喷嘴的出口处，中心流体与聚合物溶液接触并在此时开始沉淀。
沉淀工艺是来自聚合物溶液的溶剂与中心流体的非溶剂的交换。借助该交换，聚合物溶液将其相从流体转化为固相。在固相中，孔结构(即，不对称和孔尺寸分布)由溶剂/非溶剂交换的动力学生成。工艺在影响聚合物溶液的粘度的特定温度下运行。旋转喷嘴处的温度以及聚合物溶液和中心流体的温度可改变并且影响生成的膜类型。粘度决定通过溶剂与非溶剂的交换的预成型工艺的动力学。随后，膜优选地被清洗和干燥。通过选择沉淀条件，例如，中心流体成分、温度和速度，疏水性和亲水性聚合物被“冻结”，使得特定量的亲水性末端基团位于孔的表面处并产生亲水域。疏水性聚合物构建其他的域。在孔表面区域处的特定量的亲水域需要避免蛋白质的吸附。可选地，亲水域的尺寸应在20至50nm的范围内。为了从膜表面排斥白蛋白，亲水域还需要在彼此的特定距离内。通过从膜表面排斥白蛋白，避免白蛋白与疏水性聚合物的直接接触并且因此吸附白蛋白。
用于制备在根据本发明的透析器中使用的膜的聚合物溶液优选地包括10至20wt.-％的疏水性聚合物和2至11wt.-％的亲水性聚合物。中心流体通常包括45至60wt.-％的选自水、甘油和其他醇的沉淀介质和40至55wt.-％的溶剂。换句话说，中心流体不包括任何亲水性聚合物。通过外狭缝开口流出的聚合物溶液通常在沉淀纤维的外侧暴露于湿蒸汽/空气混合物。优选地，湿蒸汽/空气混合物具有至少15℃的温度，更加优选地至少30℃，并且不大于75℃，更加优选地不大于60℃。优选地，湿蒸汽/空气混合物中的相对湿度在60％至100％之间。此外，外部大气中的湿蒸汽优选地包括溶剂，该外部大气围绕通过外部狭缝开口冒出的聚合物溶液。湿蒸汽/空气混合物中的溶剂含量优选地在0.5至5.0wt-％之间，与含水量相关。溶剂在温控蒸汽气氛中的效果将用于控制纤维沉淀的速度。当采用较少的溶剂时，外表面将获得更质密的表面，而当使用更多的溶剂时，外表面将具有更加开放的结构。
在挤出之前，可将适合的添加剂添加到聚合物溶液。添加剂用于形成适合的孔结构并且优化膜渗透性、透水率和扩散渗透性，以及筛分性质。在优选实施方案中，聚合物溶液包含0.5至7.5wt.-％的适合的添加剂，优选地选自水、甘油和其他醇。溶剂可选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯和这些溶剂的混合物。
在例如WO 2004/056460 A1、WO 2014/079681 A2中或在WO 2011/131534 A1中公开了用于制造适合的高截留量膜的方法。
根据本发明的一个实施方案，透析器(3)内的纤维堆积密度或纤维分配在15％至50％的范围内。根据本发明的另一实施方案，透析器(3)内的纤维堆积密度或纤维分配在20％至40％的范围内。根据本发明的又一实施方案，透析器(2)的总膜面积在1.0至2.5m2的范围内。优选地，透析器中的纤维在过滤器模块的圆柱形壳体的长度上均匀分布，这意味着单个纤维之间的距离在纤维的总长度上保持基本上相同。在本发明的另一实施方案中，纤维分配在25％与35％之间。在本发明的背景下，纤维堆积密度是从过滤器壳体中的每可利用的横截表面所分配的纤维所占的横截表面的百分比计算的。可利用的横截表面与横截表面相对应。因此，理论最大堆积密度可与100％的分配相对应。实际上，根据使用的纤维，可以达到最大70％或75％的堆积密度。
可用于制造根据本发明的模块的纤维可以是直的或卷曲的，其中，卷曲纤维是具有特定波动的纤维，该特定波动基本上是正弦的但可在纤维的长度上从这种正弦波动偏移，即，单个纤维或者两个或更多个纤维之间的卷曲的波长和/或波幅可不同。波动的纤维和用于波动纤维的方法是本领域已知的并且已在例如专利文献EP 1 257 333 A1中描述。可以在一个设备中组合直的和卷曲的纤维。在本发明的一个实施方案中，过滤器模块中的所有纤维均是波动的。根据本发明的另一实施方案，过滤器模块中的所有纤维均是直纤维。对于根据本发明的中空纤维膜透析器(3)，使用具有0.1mm至3.0mm的波幅和3.5mm至11.5mm的波长的波动纤维可能是有利的。例如，在
透析器中使用的标准中空纤维具有0.6mm的波幅和约7.3mm的波长。
根据本发明的另一实施方案，中空纤维膜透析器(3)的膜表面面积在1.0至3.0m2的范围内。通常，1.3至2.7m2的膜表面面积足以允许利用根据本发明的透析器(2)有效地清除肝毒素。根据本发明的又一实施方案，纤维尺寸在180-250μm(内直径)和35-80μm(壁厚度)的范围内。
在根据本发明的透析器(3)中使用的颗粒材料可由疏水性和/或亲水性材料组成并且选自含氧吸附剂、碳基吸附剂和聚合物基吸附剂或它们的组合。此处使用的表述“吸附”指的是物质从液相优先分配到固体衬底(颗粒材料)的表面上。物理吸附主要由范德华力和被吸附物分子与构成吸附剂表面的原子之间的静电力引起。因此，吸附剂首先以诸如表面面积和极性的表面性质表征。非极性吸附剂通常称为“疏水性”。碳基吸附剂、聚合物吸附剂和硅岩(silicalite)是典型的非极性吸附剂。
如在此使用地，表述“颗粒材料”指的是填充到中空纤维膜模块的滤液空间或过滤器中和位于中空纤维膜模块的滤液空间或过滤器的材料。在整个说明书中，颗粒材料通常指的是由具有特定的平均直径的颗粒组成。根据本发明的一个实施方案，颗粒材料由直径在1μm至300μm之间的颗粒组成。
根据本发明的又一实施方案，滤液空间以具有特定填充率的颗粒材料均匀地灌注，该特定填充率适于使用的颗粒材料、壳体内的堆积密度和壳体自身的几何形状(包括滤液空间的可用体积)。如在此使用地，表述“均匀的”意味着颗粒材料，即，其组成的颗粒在滤液空间中均匀分布。这意味着每体积(例如cm3)的颗粒的平均数量基本上在空间中相同。结合颗粒的平均数量(以cm3为单位)使用的表述“基本上相同”意味着1cm3的给定体积区域中的颗粒的数量与1cm3的第二体积区域的颗粒的数量相差不多于最大20％，优选地不多于10％。
如在此使用地，表述“填充率”指的是可容纳在给定中空纤维膜模块的最大量的颗粒材料(分别在其干燥形式或湿形式)的体积(单位为ml)(VPM)与所述模块的滤液空间的可利用体积(单位为ml)(VFS)的比值：
因此，VPM(ml)代表可容纳在设备的滤液空间中的颗粒材料的体积。VFS(ml)代表可利用的滤液空间，其是已知的或可容易地针对给定中空纤维膜过滤器模块确定。因此，1.0的比值意味着滤液空间全部可利用的体积被颗粒材料占据。得到的比值越低，存在于模块的滤液空间中的颗粒材料就越少。填充率总是指模块，其中，模块的基本上完全的可利用体积已经用尽。在本发明的背景下，“用尽”意味着没有更多的颗粒材料可填充到设备中。VFM(ml)可由可利用给定方法填充到模块中的颗粒材料的总量(单位为g)除以材料的堆密度(g/ml)计算出。颗粒材料的堆密度被限定为每材料颗粒所占的总体积中材料颗粒的质量。应该注意的是，颗粒材料的堆密度可根据材料如何处理而改变。例如，简单地倒进圆筒的颗粒材料将具有特定的堆密度(“堆密度”)。如果圆筒振动，则颗粒将移动并且通常更紧密地靠在一起，引起更高的堆密度。因此，根据本发明制备的过滤器中的颗粒材料的堆密度称为“振实密度”(ρ)，这在原则上指的是颗粒材料在压实之后的堆密度。对于给定材料，ρ可根据DIN ISO 3953确定。在材料未发生进一步的压实时，达到最大堆密度(“振实密度”)。可容纳在给定中空纤维膜模块的滤液空间中的颗粒材料体积VPM(ml)可因此被计算：
mFM代表可容纳在模块的滤液空间中颗粒材料的量。mPM可例如通过从(干燥)颗粒材料的初始量减去剩余颗粒材料(滤出并干燥，在材料作为悬浮液体填充到模块中的情况下)的量来确定。根据本发明的一个方面，透析器(3)提供范围在0.6至1.0之间的填充率。根据本发明的另一方面，透析器(3)提供范围在0.4至0.7之间的填充率。根据本发明的又一方面，透析器(3)提供范围在0.3至0.5之间的填充率。
填充根据本发明的中空纤维膜透析器(2)的滤液空间的用于结合和/或吸附肝毒素的不带有电荷或非极性的疏水性材料可从本领域通常已知的一系列材料中选取。根据本发明的一个方面，疏水性颗粒材料选自活性炭、碳纳米管、疏水性二氧化硅、苯乙烯聚合物、聚二乙烯苯共聚物和苯乙烯-二乙烯苯共聚物。例如，活性炭可以以尺寸小于1.0mm的粉末或细粒状(其平均直径在0.001至0.15mm之间)，或以相较于粉末活性炭具有相对较大的颗粒尺寸的粒状活性炭的颗粒形式使用。粒状活性炭具有较容易处理和就其在滤液空间中的滞留而言具有较高安全性的优势。可在根据本发明的透析器(2)中使用的活性炭可以是酸洗粒状活性炭颗粒。根据本发明的一个方面，粒状活性炭的颗粒尺寸在大于10目(2.0mm)到小于40目(0.420mm)的范围内。根据本发明的另一方面，活性炭的颗粒尺寸在约0.200mm的范围内。可根据本发明有利地使用的活性炭的总表面积在600m2/g到1200m2/g的范围内。这种活性炭可作为(例如)
GAC 1240PLUS A(Norit Nederland BV)购买。例如，可使用的聚合疏水性材料为苯乙烯聚合物(像DOWEXTM OPTIPORETM L493和V493或
-2)、聚二乙烯苯共聚物或苯乙烯-二乙烯苯共聚物(例如，
XAD4或AmberchromTMCG161)、聚(1-苯乙烯-1,2-二基)(Thermocole)，或疏水性二氧化硅(其是具有化学结合到表面的疏水性基团的二氧化硅)，或它们的组合。疏水性二氧化硅可由气相二氧化硅(fumed silica)或沉淀二氧化硅两者制成。可使用的另一疏水性材料称为Ujotit(不带有任何官能团的苯乙烯和二乙烯苯的共聚物)，其可作为Ujotit PA-30、Ujotit PA-40或Ujotit PA-20获得。根据本发明的一个实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒材料包括不带有任何官能团的苯乙烯和二乙烯苯的共聚物，诸如Ujotit PA-30。Ujotit PA-30颗粒或小珠具有80-200μm之间的平均直径和750-850m2/g之间的比表面。根据本发明的另一实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒材料包括诸如
GAC1240PLUS A(Norit Nederland BV)的活性炭。根据本发明的又一实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒材料包括，作为不带有电荷的疏水性材料的至少一种活性炭和至少一种不带有任何官能团的苯乙烯和二乙烯苯的共聚物的组合。
填充根据本发明的中空纤维膜透析器(2)的滤液空间的用于结合和/或吸附肝毒素的带有电荷的或极性的亲水性材料可从一系列现有技术已知的材料中选取。根据本发明的另一方面，颗粒材料可由可以在无需进一步改性的情况下使用的阳离子交换颗粒组成。这种阳离子交换材料通常基于琼脂糖、纤维素、葡聚糖、甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯或聚丙烯酸的基质。这种材料通常是已知的并且在市场上可获得，例如，分别以诸如
CM、Sephadex、
和
SO3H的商标名出售。
根据本发明的另一方面，颗粒材料可由可在无需进一步改性的情况下使用的阴离子交换材料组成。这种阴离子交换材料可基于聚苯乙烯或苯乙烯-二乙烯苯，并且其可以是未经改性的或被磺酸、聚胺或季铵或叔胺改性。根据本发明的一个方面，颗粒是基于携带活性基团(诸如季铵基团、二甲基乙醇胺基团、二甲基乙醇苄基铵基团、苄基三烷基铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵和/或三甲基苄基铵官能团)的苯乙烯和二乙烯苯的共聚物。根据本发明的一个具体方面，使用的颗粒是基于携带季铵基团的苯乙烯和二乙烯苯的共聚物。根据本发明的一个方面，苯乙烯和二乙烯苯的共聚物携带三甲基苄基铵官能团，其还被称为消胆胺、Cuemid、MK-135、Cholbar、Cholbar，Questran、Quantalan、考来烯胺或
1x2-Cl。这种可使用的阴离子交换介质是已知的，例如，以商标名
出售。例如，
包括由具有诸如季铵基、苄基二甲基(2-羟乙基)铵基或二甲基乙醇胺基的活性或官能基团的苯乙烯-二乙烯苯形成的基质。已知可使用的其他阴离子交换介质，例如，以商标名
出售。例如，
包括由可具有诸如三甲基苄基铵的活性或官能团的苯乙烯-二乙烯苯形成的基质。根据本发明的一个实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒材料包括至少一种苯乙烯和二乙烯苯的共聚物，其携带三甲基苄基铵官能团，诸如消胆胺、Cuemid、MK-135、Cholbar、Cholbar、Questran、Quantalan、考来烯胺、
或
1x2-Cl。
根据本发明的又一实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒材料包括至少一种活性炭、至少一种不带有任何官能团的苯乙烯和二乙烯苯的共聚物和至少一种携带三甲基苄铵官能团的苯乙烯和二乙烯苯的共聚物的组合。各成分之间的可能比率在从1:1:1到10:5:1的范围内。根据本发明的另一实施方案，透析器(2)的滤液空间中的颗粒材料包括至少一种不带有任何官能团的苯乙烯和二乙烯苯的共聚物和至少一种携带三甲基苄基铵官能团的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物的组合。各成分之间的可能比率在10:1到1:1的范围内。
根据本发明的一个实施方案，聚合物颗粒材料以小珠的形式使用，这些小珠是小的、基本上为球形的颗粒，其可以具有不同的尺寸和成分并可具有100nm至5mm范围内、特别是从3μm至300μm的范围内的平均直径。
在WO 2014/079680 A1和WO 2014/079681 A2中已知和详细描述了用于制造透析器模块(3)的方法。
根据本发明的一个方面，中空纤维膜透析器(3)是用于从血液中清除肝毒素的体外肝支持系统的一部分，肝毒素在肝衰竭事件中积累，包括白蛋白结合毒素。该治疗与肾衰竭中的血液透析的不同之处在于，需要清除不同类型的毒素，特别包括来自患者血液的蛋白质结合毒素。在本发明的背景下，在肝衰竭过程中被证明特别积累和/或对患者产生不利影响并需要由肝支持系统清除的物质被称为“肝毒素”或“肝脏毒素”。因此，肝毒素在本发明的意义下包括，不限于，氨、巯基化合物、酚类、胆红素、胆汁酸(例如，鹅去氧胆酸)、某些血管扩张剂(例如，醛固酮、去甲肾上腺素、血管加压素、血浆肾素)、芳香氨基酸代谢物、乳酸、尿素、尿酸、中链脂肪酸和促炎和抗炎细胞因子(如IL6、IL8、IL10、TNFa、sTNFaR1)、白血病抑制因子(LIF)、肝细胞生长抑制剂(如TGF-1)和可能引起肝损伤或衰竭的药物(如地西泮、对乙酰氨基酚、苯丁酮等)。例如，高浓度下的疏水性胆汁酸具有细胞毒性，其在肝细胞内的积累可能导致细胞凋亡或坏死。促炎细胞因子被认为可以介导肝脏炎症、肝细胞凋亡和坏死、胆汁淤积和纤维化(见，例如，Stauber等人(2010)：MARS and Prometheus inAcute-on-Chronic Liver Failure：Toxin Elimination andOutcome.Transplantationsmedizin 22:333-338)。利用根据本发明的肝支持设备治疗患有肝衰竭的患者有助于降低这种肝毒素的血液水平。在此应该注意的是，通常在标准肾血液透析期间清除并且可称为“肾”或“尿”毒素(尿素等)的毒素还将由中空纤维膜透析器(1)和(2)的肝支持系统清除。在本发明的背景下，表述“肝毒素”或“肝毒素”通常包含这种尿毒素。
术语“肝衰竭”在本发明的背景下指的是肝脏不能作为正常生理学的一部分履行其正常的合成和代谢功能。例如，肝衰竭因此导致白蛋白的解毒不足，随后白蛋白结合能力的耗尽和其他白蛋白结合毒素(例如，未结合胆红素)的富集。例如，在胆红素浓度大于10mg/dL时需要进行治疗。然而，存在肝脏疾病，其需要肝透析治疗，但其不以增加的胆红素水平表征。与本发明所使用的表述“肝衰竭”相关的疾病包括但不限于肝肾综合征、失代偿性慢性肝病、急性肝衰竭、肝移植后移植物功能障碍、肝手术后肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官衰竭、外源性中毒或胆汁淤积症中的顽固性瘙痒等。
根据本发明的肝支持系统的优势在于，可基于良好建立的MARS系统而不出现重大并发症，而简化系统的效力可通过使用白蛋白回路中的集成的透析器(3)提高。
已知白蛋白可在某种程度上吸附到存在于透析器(3)的滤液空间中的吸附剂。白蛋白仅在肝脏中合成。健康人体中的血浆中的白蛋白浓度范围通常在33至52g/l之间。正常的白蛋白合成率约为每天每kg体重0.2g，并且白蛋白合成与代谢之间存在稳态。每天代谢的白蛋白的量被认为与血浆浓度成正比，这意味着每天约10％的血浆白蛋白的固定百分比被代谢。白蛋白半衰期与血浆白蛋白浓度成反比，即白蛋白含量降低导致半衰期延长，而白蛋白浓度增加则使代谢率增加至多50％(Boldt,Br.J.Anaesth.(2010)104(3)：276-284)。因此，在根据本发明的肝支持系统治疗期间，可能没有必要置换可由吸附剂吸附的白蛋白。然而，可能指示白蛋白的置换，特别是在由于肝脏受损严重而引起的自发性细菌性腹膜炎(SBP)、肝肾综合征(HRS)和穿刺术后综合征(PPS)的情况下。置换可根据技术情况完成，主要通过输注。因此，根据本发明的一个方面，在根据本发明的肝支持或透析治疗之后，可置换治疗期间被吸附的白蛋白，从而将血清白蛋白水平保持在30g/l以上。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下对此处公开的本发明进行替换和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。本发明现将借助优选实施方案的非限制性实施例进行说明，从而进一步便于理解本发明。
实施例
实施例1
包括中空纤维和在滤液空间中的颗粒材料的中空纤维膜透析器(3)的制备
标准中空纤维用于制备过滤器模块，模块在滤液侧具有活性颗粒材料。根据ISO8637：2004，所使用的壳体在血液侧和滤液侧具有连接器。膜总表面积为1.7m2。纤维轻微卷曲。壳体直径为48mm，总长度(有效纤维长度)为270mm。灌封材料由聚氨酯组成。引入到滤液空间中的由疏水性吸附剂(Purolite)和离子交换剂(消胆胺)组成的颗粒材料的总量为56.07g。根据DIN ISO 3953，这些材料的振实密度可以用于计算模块的填充率。
实施例2
肝毒素的清除
根据本发明的肝支持系统(见图1)在再循环测试设置中进行了测试，该再循环测试设置包括实施例1的原型作为透析器(3)，见图1。3000ml的测试池包含75mg/l结合胆红素(Sigma)和25mg/l非结合胆红素MW 842.9(Calbiochem)，以及在
LG人血浆(血型0，来自Octapharma)中的100mg/l鹅去氧胆酸(CDCA)(Sigma)；其保持在约37℃。测试池还包含5ml肝素(Heparin-Natrium-25000-ratiopharm)。添加60ml 0.1M HCl以达到中性pH值。测试池始终避光。透析器按规定连接到机器并在CVVHDF模式下运行。暖血器(Prisma
II)连接到下游并设置为38℃。该系统利用包括5000IU/l肝素的2x 21NaCl 0.9％冲洗。QB＝200ml/min，QD＝1.5l/h并且置换液1l/h(共计：2.5l/h)。UF＝0l/h。该系统运行8h。此后，过滤器和血液线路利用NaCl 0.9％冲洗。在0min、10min、30min、60min、90min、120min、2h、3h、4h、4.25h、5h、6h、7h、8h之后提取3x 1.5ml的样本。在60min之后并且随后在每一小时之后添加1ml肝素。在4h和8h之后添加血浆溶液(100ml)，其包含21.4mg结合胆红素、7.1mg非结合胆红素和28.6mg鹅去氧胆酸。使用的透析溶液是
2(Gambro)。流率：QB＝200ml/min；QAlb＝250ml/min；PBP＝0L/h；QD＝1.5L/h；置换液：1.5L/h；UF＝0L/h。
对在测试期间获得的样品进行了分析。对胆红素样本进行评价，对于结合胆红素，利用来自德国的DiaSys Diagnostic Systems GmbH的Auto Direct FS测试试剂盒，并且对于总胆红素，利用来自法国的HORIBA ABX SAS的ABX Pentra Bilirubin Total CP测试试剂盒。借助来自Trinity Biotech(圣路易斯，美国)的胆汁酸试剂盒确定CDCA浓度。
结合胆红素和非结合胆红素以及鹅去氧胆酸(以mg为单位)的清除率的结果在图3和图4中示出。在图3中，与已知设置(白色条，另见图2)相比，在根据本发明的设置中，总胆红素清除率(黑色条，另见图1)被维持或更高。与已知设置(空心圆形)相比，在根据本发明的设置(黑色方形)中的鹅去氧胆酸清除率(图4)平均高40％。
Claims (8)
1.一种用于对患有肝衰竭的患者实施血液净化的设备，其特征在于，所述设备包括：
(a)第一中空纤维膜透析器(1)，其用患者的血液灌注，其中，包括人血清白蛋白(HSA)的缓冲水溶液以连续流沿着与位于第一中空纤维膜透析器(1)中的中空纤维内的血流相反的方向通过第一中空纤维膜透析器(1)的滤液空间；
(b)第二中空纤维膜透析器(2)，其接收第一中空纤维膜透析器(1)的透析液，其中缓冲水溶液以连续流沿着与流经位于第二中空纤维膜透析器(2)中的中空纤维的腔的第一中空纤维膜透析器(1)的透析液相反的方向通过第二中空纤维膜透析器(2)的滤液空间；
(c)第三中空纤维膜透析器(3)，其在位于第三中空纤维膜透析器(3)中的中空纤维的腔中接收第二中空纤维膜透析器(2)的滞留物，其中，第二中空纤维膜透析器(2)的滤液空间以至少一种吸附剂填充，并且其中，第二中空纤维膜透析器(2)的滤液空间仅与位于第三中空纤维膜透析器(3)中的中空纤维膜的腔侧流体连通，
其中第一中空纤维膜透析器(1)和第三中空纤维膜透析器(3)的中空纤维膜是高截留量膜，所述高截留量膜具有基于葡聚糖筛分系数的170kD至320kD的在水中的分子量截留量，和基于葡聚糖筛分系数的15kD至20kD的在水中的分子量滞留量。
2.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，第二中空纤维膜透析器(2)的中空纤维膜是低通量膜，所述低通量膜具有基于葡聚糖筛分系数的10kD至20kD的在水中的分子量截留量，和基于葡聚糖筛分系数的2kD至4kD的在水中的分子量滞留量。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于，第一中空纤维膜透析器(1)、第二中空纤维膜透析器(2)和第三中空纤维膜透析器(3)的中空纤维膜包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，其中，疏水性聚合物选自聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或它们的组合，并且至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)以及聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物(PPO-PEO)。
4.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于第三中空纤维膜透析器(3)的中空纤维膜允许具有至多45kD分子量的物质通过，且在全血中测量的筛分系数为0.1至1.0。
5.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于第三中空纤维膜透析器(3)包括至少一种吸附剂，其选自活性炭、碳纳米管、疏水性二氧化硅、苯乙烯聚合物、聚二乙烯苯共聚物和苯乙烯-二乙烯苯共聚物。
6.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于第三中空纤维膜透析器(3)包括吸附剂，所述吸附剂是至少一种活性炭、至少一种苯乙烯和二乙烯苯的不带有任何官能团的共聚物以及至少一种苯乙烯和二乙烯苯的携带三甲基苄基铵官能团的共聚物的组合，或包括至少一种苯乙烯和二乙烯苯的不带有任何官能团的共聚物以及至少一种苯乙烯和二乙烯苯的携带三甲基苄基铵官能团的共聚物的组合。
7.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于第三中空纤维膜透析器(3)的纤维堆积密度在15％至50％的范围内。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的设备在制备用于从用于肝衰竭治疗的体外治疗的流体中清除肝毒素的仪器中的用途。
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