CN109675093A - 一种可形成多孔结构的生物活性复合骨粘合剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可形成多孔结构的生物活性复合骨粘合剂及其制备方法，所述复合骨粘合剂植入体内后高分子造孔剂可以溶于体液和/或生物降解，原位形成多孔结构，使骨组织能够长入穿透复合骨粘合剂，解决了现存的不可降解骨粘合剂所存在的阻碍骨组织愈合生长的问题。所述复合骨粘合剂还引入了生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒，复合骨粘合剂中的高分子造孔剂组分逐渐溶解或降解，原位形成多孔结构，同时暴露出生物活性颗粒，使其能够与周边组织环境接触而表现出良好的生物相容性和生物活性。

Description

一种可形成多孔结构的生物活性复合骨粘合剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种可形成多孔结构的生物活性复合骨粘合剂及其制备方法。
背景技术
随着社会老龄化现象的出现，老年骨质疏松症及其并发症的发病率逐年递增；由高能量创伤所致骨折的发病率和严重程度也日益增长，骨折尤其是粉碎性骨折成为临床上常见的难治性疾病。目前，临床上治疗骨折的方法主要是手术内固定，常用的内固定材料有钢板、螺钉、钢针、钢丝等，这些内固定材料能够有效地固定较大的骨折块，但对于粉碎性骨折中较小的游离碎骨片却难以固定，并且内固定材料均存在不同程度的异物反应，需二次手术取出，增加了患者的痛苦和经济负担。
氰基丙烯酸酯(Cyanoacrylate,CA)是发现最早、应用最广的组织粘合剂，其具有室温下自固化时间短、粘接强度高、使用量少、抑菌和止血等优点，在临床上已用于止血、术后切口修复、栓塞治疗等。相关文献报道将氰基丙烯酸酯类粘合剂(CA粘合剂)用于动物颅骨骨折、股骨髁骨折及胫骨横断骨折等的固定，发现CA粘合剂具有足够高的固定强度，能够确保骨折处不发生错位。但CA粘合剂是生物惰性材料，不可生物降解，在骨折断面处会形成一道屏障，使新生骨和血管无法长入穿透，从而阻碍骨组织的愈合，限制了其在骨组织粘接固定方面的临床应用。
羟基磷灰石(Hydroxyapatite,HA)和磷酸三钙(Tricalcium phosphate,TCP)是具有良好生物相容性的骨修复材料。将其引入到CA粘合剂中，可以在一定程度上改善CA粘合剂的生物相容性，但HA和TCP降解速率很慢，而且部分颗粒会被不可降解的CA粘接剂包覆无法与周边组织环境接触，仍然会在骨折断面处形成一道屏障从而阻碍骨组织愈合，使骨组织间不能形成连接。所以，有必要开发一种快速固化，粘接强度高，并促进骨组织长入的骨粘合剂材料。
发明内容
为了改善现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种可形成多孔结构的生物活性复合骨粘合剂及其制备方法。所述复合骨粘合剂在室温下自固化速率快，粘结强度高，可原位形成多孔结构，并促进新生骨长入，同时具备生物活性。所述制备方法工艺简便，易于生产。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种复合骨粘合剂，其原料包括(a)氰基丙烯酸酯及其衍生物和(b)稳定剂，且进一步包括下述(c)和(d)中的至少一种：(c)高分子造孔剂和(d)生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒。
根据本发明，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，15％～95％；组分(b)，0.0001％～3％；组分(c)，0％～99％；组分(d)，0％～75％；且组分(c)和组分(d)不同时为0％。
例如，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，20％～90％；组分(b)，0.001％～1％；组分(c)，0.5％～90％。
例如，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，30％～85％；组分(b)，0.005％～0.5％；组分(c)，20％～80％。
例如，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，20％～90％；组分(b)，0.001％～1％；组分(d)，10％～70％。
例如，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，30％～85％；组分(b)，0.005％～0.5％；组分(d)，20％～50％。
例如，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，20％～90％；组分(b)，0.001％～1％；组分(c)，0.5％～90％；组分(d)，10％～70％。
例如，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，30％～85％；组分(b)，0.005％～0.5％；组分(c)，20％～80％；组分(d)，20％～50％。
根据本发明，所述复合骨粘合剂的原料还可以包括(e)生物活性颗粒。
根据本发明，所述组分(e)的质量分数为0％～50％；优选1％～30％；还优选5％～10％。
根据本发明，所述各组分的质量分数之和为100％。
根据本发明，所述生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒中生物活性颗粒与高分子造孔剂的质量比为1:8～5:1；优选1:6～2:1；还优选1:1～1:4。
根据本发明，所述高分子造孔剂选自本领域已知的各种分子量和各种粒径的高分子造孔剂。作为示例性地，所述高分子造孔剂选自水溶性高分子(Water soluble polymer,WSP)或生物降解高分子。
优选地，所述水溶性高分子选自聚乙二醇及其衍生物(Polyethylene glycol,PEG)、聚乙烯醇及其衍生物(Polyvinyl alcohol,PVA)、明胶(Gelatin)及其衍生物等。
优选地，所述生物降解高分子选自聚乳酸及其衍生物(Polylactic acid,PLA)、聚乙醇酸及其衍生物(Polyglycolic acid,PGA)和乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物(Poly(lactic-co-glycolic)acid,PLGA)等。
优选地，所述高分子造孔剂的数均分子量选自500～100000g/mol；优选为1000～50000g/mol；还优选2000～20000g/mol。
优选地，所述高分子造孔剂的粒径范围为20～500μm，例如为35～74μm、74～125μm、或125～200μm。
具备上述数均分子量和粒径范围的高分子造孔剂，能够在体液中溶解和/或降解，原位形成多孔结构，从而可以促进新生骨长入。
根据本发明，所述生物活性颗粒选自本领域已知的各种组成和各种粒径的生物活性颗粒。作为示例性地，所述生物活性颗粒选自羟基磷灰石(Hydroxyapatite,HA)、磷酸三钙(Tricalcium phosphate,TCP)、表面修饰钙的纳米二氧化硅、生物活性玻璃(Bioactiveglass,BG)及其衍生物中的至少一种。
优选地，所述生物活性玻璃的组成为x(SiO2)·y(CaO)·m(P2O5)·n(Na2O)，其中，x，y，m和n的范围(mol.％)：x为45mol.％～80mol.％，y为15mol.％～40mol.％，m为0mol.％～11mol.％，n为0mol.％～25mol.％。
优选地，所述生物活性颗粒的粒径≤100μm，还优选≤60μm，更优选为≤40μm。
具备上述组成和粒径的生物活性颗粒，其在体液中能够形成矿化层，具有良好骨诱导性、骨传导性和生物活性。作为示例性地，具备上述组成和粒径的生物活性玻璃接触体液后，表面能够溶出Ca2+等离子，再结合H+表面形成Si-OH，而Si-OH之间可以缩合形成Si-O-Si网络，体液中的Ca2+和PO4 3-等沉积进入Si-O-Si网络，形成羟基磷灰石HA，形成的羟基磷灰石能与骨组织形成牢固的化学键合，故而，可以说明具备上述组成和粒径的生物活性颗粒具有良好骨诱导性、骨传导性和生物活性。
根据本发明，所述生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒可以采用如下方法制备得到：
将生物活性颗粒和高分子造孔剂在50～300℃加热条件下进行混合，搅拌，然后冷却至室温，造粒。
优选地，所述搅拌速率为800～1200rpm，搅拌时间为30～120min。
优选地，所述生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒中生物活性颗粒与高分子造孔剂的质量比为1:8～5:1；优选1:6～2:1；还优选1:1～1:4。
根据本发明，所述生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒的粒径为30～500μm，例如为35～74μm、74～125μm或125～200μm。
所述生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒中，由于高分子造孔剂具有很好的溶解性和/或生物降解性能，高分子造孔剂组分能够逐渐溶解和/或降解，原位形成多孔结构，同时暴露出生物活性颗粒，使其能够与周边组织环境接触而表现出良好的生物相容性和生物活性。
根据本发明，所述氰基丙烯酸酯及其衍生物选自本领域已知的氰基丙烯酸酯及其衍生物。优选地，所述氰基丙烯酸酯及其衍生物选自氰基丙烯酸乙酯及其衍生物(Ethylcyanoacrylate,ECA)、氰基丙烯酸丁酯及其衍生物(Butyl cyanoacrylate,BCA)和氰基丙烯酸辛酯及其衍生物(Octyl cyanoacrylate,OCA)。
优选地，所述氰基丙烯酸酯及其衍生物选自氰基丙烯酸丁酯及其衍生物和氰基丙烯酸辛酯及其衍生物。
根据本发明，所述稳定剂选自本领域技术人员已知的稳定剂。
优选地，所述稳定剂选自阴离子聚合稳定剂。
优选地，所述阴离子聚合稳定剂选自对甲苯磺酸(Para-toluenesulfonic acid,PTSA)。
本发明还提供上述复合骨粘合剂的制备方法，其包括将原料中的各组分混合的步骤。
优选地，将高分子造孔剂、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将生物活性颗粒、高分子造孔剂、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将高分子造孔剂、生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将生物活性颗粒、生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将生物活性颗粒、高分子造孔剂、生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
本发明的有益效果：
1.本发明的复合骨粘合剂中引入了高分子造孔剂，所述高分子造孔剂具有良好的水溶性和/或降解性能，因此，植入体内后高分子造孔剂可以溶于体液和/或生物降解，原位形成多孔结构，使骨组织能够长入穿透复合骨粘合剂，解决了现有的不可降解骨粘合剂所存在的阻碍骨组织愈合生长的问题。此外，还可以通过调节高分子造孔剂的分子量、含量、粒径大小来调节多孔结构形成的速率、孔径、孔隙率和粘接强度。
2.本发明的复合骨粘合剂引入了生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒，植入体内后，复合骨粘合剂中的高分子造孔剂组分逐渐溶解或降解，原位形成多孔结构，同时暴露出生物活性颗粒，使其能够与周边组织环境接触而表现出良好的生物相容性和生物活性，解决了在不可降解材料中只有少量表面的生物活性颗粒能接触到周边组织环境，绝大多数复合的生物活性颗粒被不可降解材料包覆而无法接触到周边组织环境表现出良好的生物相容性和生物活性的问题；同时，复合骨粘合剂植入体内后能够形成多孔结构，骨组织能够长入穿透复合骨粘合剂并且形成牢固的化学键合，从而进一步提高粘接强度和固定强度。
附图说明
图1为纯的ECA和实施例1-4制备的四种复合骨粘合剂PEG/ECA-12-S、PEG/ECA-11-S、PEG/ECA-11-M和PEG/ECA-11-L的粘接强度。
图2为实施例1-4制备的四种复合骨粘合剂在PBS中浸泡3天后形成的多孔结构的扫描电镜图。
图3为实施例5-7制备的生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒PSC/PEG-14、PSC/PEG-11和PSC/PEG-12的热重分析图。
图4为实施例5制备的PSC/PEG-14复合颗粒的红外光谱图。
图5为实施例5制备的复合骨粘合剂PSC/PEG/OCA-145-M在SBF中浸泡3天后形成的多孔结构和HA的扫描电镜图。
图6为实施例5制备的复合骨粘合剂PSC/PEG/OCA-145-M在SBF中分别浸泡0、1、3和7天后的X射线衍射图。
图7为对比例1制备的复合骨粘合剂PSC/OCA-15在SBF中分别浸泡0、1、3和7天后的X射线衍射图。
图8为实施例5制备的复合骨粘合剂PSC/PEG/OCA-145-M的细胞毒性和对细胞增殖的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
仪器和设备：
Instron3365型台式万能材料试验机，JEOL JSM 6700型扫描电子显微镜，Pyris 1型热重分析仪，Tensor27型傅立叶变换红外光谱仪，D/max 2500型多晶X射线衍射仪。
实施例1
将0.50g聚乙二醇PEG颗粒(数均分子量为5000g/mol，粒径为38.5～74μm)、1.00g氰基丙烯酸乙酯ECA和0.5mg对甲苯磺酸PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂，记为PEG/ECA-12-S，其中12表示PEG/ECA的质量比＝1/2，S表示高分子造孔剂PEG颗粒粒径在小粒径范围38.5～74μm之间。
所述复合骨粘合剂中，高分子造孔剂的质量分数为33.32％，氰基丙烯酸酯的质量分数为66.64％，稳定剂的质量分数为0.04％。
对制备得到的PEG/ECA-12-S进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为2.88±0.62MPa，长时粘接强度(固化24h)为6.33±1.59MPa。如图1所示。
PEG/ECA-12-S在磷酸缓冲溶液(Phosphate buffer solution,PBS)中浸泡3天后形成的多孔结构如图2-A所示。说明制备得到的复合骨粘合剂可以在体液中形成多孔结构。
实施例2
将1.00g聚乙二醇PEG颗粒(数均分子量为5000g/mol，粒径为38.5～74μm)、1.00g氰基丙烯酸乙酯ECA和0.8mg对甲苯磺酸PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂，记为PEG/ECA-11-S，其中11表示PEG/ECA的质量比＝1/1，S表示高分子造孔剂PEG颗粒粒径在小粒径范围38.5～74μm之间。
所述复合骨粘合剂中，高分子造孔剂的质量分数为49.98％，氰基丙烯酸酯的质量分数为49.98％，稳定剂的质量分数为0.04％。
对制备得到的PEG/ECA-11-S进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为4.26±0.35MPa，长时粘接强度(固化24h)为5.32±0.67MPa。如图1所示。
PEG/ECA-11-S在PBS中浸泡3天后形成的多孔结构如图2-B所示。说明制备得到的复合骨粘合剂可以在体液中形成多孔结构。
实施例3
将1.00g聚乙二醇PEG颗粒(数均分子量为5000g/mol，粒径为74～125μm)、1.00g氰基丙烯酸乙酯ECA和0.2mg对甲苯磺酸PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂，记为PEG/ECA-11-M，其中11表示PEG/ECA的质量比＝1/1，M表示高分子造孔剂PEG颗粒粒径在中粒径范围74～125μm之间。
所述复合骨粘合剂中，高分子造孔剂的质量分数为49.99％，氰基丙烯酸酯的质量分数为49.99％，稳定剂的质量分数为0.02％。
对制备得到的PEG/ECA-11-M进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为4.59±0.55MPa，长时粘接强度(固化24h)为5.75±0.53MPa。如图1所示。
PEG/ECA-11-M在PBS中浸泡3天后形成的多孔结构如图2-C所示。说明制备得到的复合骨粘合剂可以在体液中形成多孔结构。
实施例4
将1.00g聚乙二醇PEG颗粒(数均分子量为5000g/mol，粒径为125～200μm)、1.00g氰基丙烯酸乙酯ECA和0.2mg对甲苯磺酸PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂，记为PEG/ECA-11-L，其中11表示PEG/ECA的质量比＝1/1，L表示高分子造孔剂PEG颗粒粒径在大粒径范围125～200μm之间。
所述复合骨粘合剂中，高分子造孔剂的质量分数为49.99％，氰基丙烯酸酯的质量分数为49.99％，稳定剂的质量分数为0.02％。
对制备得到的PEG/ECA-11-L进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为5.23±0.22MPa，长时粘接强度(固化24h)为6.85±0.82MPa。如图1所示。
PEG/ECA-11-L在PBS中浸泡3天后形成的多孔结构如图2-D所示。说明制备得到的复合骨粘合剂可以在体液中形成多孔结构。
比较实施例1-4制备的四种复合骨粘合剂PEG/ECA-12-S、PEG/ECA-11-S、PEG/ECA-11-M和PEG/ECA-11-L的粘接强度与纯的ECA的粘接强度，从图1可见，实施例1-4制备的四种复合骨粘合剂的短时粘接强度均明显高于纯的ECA的粘接强度，原因是由于高分子造孔剂聚乙二醇PEG的加入可以加快骨粘合剂的固化速率并提高初始粘接强度。
图2为实施例1-4制备的四种复合骨粘合剂在PBS中浸泡3天后的扫描电镜图。从图2中可以看出，实施例1-4制备的四种复合骨粘合剂均形成了多孔结构；比较图2-A、2-B、2-C和2-D可以发现随着PEG含量的增加，复合骨粘合剂的孔隙率增加；随着PEG颗粒粒径的增加，复合骨粘合剂的孔径增加。
实施例5
(1)生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒的制备
将生物活性玻璃(54.2％SiO2-35％CaO-10.8％P2O5(mol.％)，PSC，粒径≤38.5μm)和聚乙二醇PEG(数均分子量为5000g/mol)按质量比为1:4在80℃条件下进行混合，搅拌速率为800rpm，搅拌1h后冷却至室温，造粒，即可得生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒，记为PSC/PEG-14复合颗粒，其中14表示PSC/PEG的质量比＝1/4。
PSC/PEG-14复合颗粒的热重分析结果如图3所示，结果表明PEG占复合颗粒的质量分数为80.3％，PSC占复合颗粒的质量分数为19.7％，二者质量比PSC/PEG非常接近1:4。PSC/PEG-14复合颗粒的红外分析结果如图4所示，结果表明PSC/PEG-14复合颗粒的红外光谱基本是PSC的红外光谱和PEG的红外光谱叠加的结果，进一步表明PSC/PEG-14复合颗粒确实由PSC和PEG组成。
(2)生物活性颗粒/高分子造孔剂/氰基丙烯酸酯复合骨粘合剂的制备
将1.00g步骤(1)所制得的PSC/PEG-14复合颗粒(粒径为74～125μm)、1.00g氰基丙烯酸辛酯OCA和0.3mg对甲苯磺酸PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂，记为PSC/PEG/OCA-145-M，其中145表示PSC/PEG/OCA的质量比＝1/4/5，M表示生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒粒径在中粒径范围74～125μm之间。
所述复合骨粘合剂中，高分子造孔剂的质量分数为40.14％，生物活性颗粒的质量分数为9.85％，氰基丙烯酸酯的质量分数为49.99％，稳定剂的质量分数为0.02％。
对制备得到的PSC/PEG/OCA-145-M进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为4.42±0.19MPa，长时粘接强度(固化24h)为4.64±0.34MPa。此外，复合骨粘合剂PSC/PEG/OCA-145-M在猪的股骨上的短时粘结强度(固化15min)为0.26±0.03MPa，长时粘接强度(固化24h)为0.33±0.09MPa，均满足最低要求0.20MPa。
复合骨粘合剂PSC/PEG/OCA-145-M在模拟人体体液(Simulated body fluid,SBF)中浸泡3天后形成的多孔结构和形成的羟基磷灰石HA如图5所示，结果表明其能形成多孔结构，同时具备良好的生物活性。这是因为HA是骨组织的组成成分之一，而生物活性玻璃与体液接触后表面就能矿化形成HA，并且与骨组织形成牢固的化学键合，故而其具备良好的生物活性。
复合骨粘合剂PSC/PEG/OCA-145-M在模拟人体体液(Simulated body fluid,SBF)中浸0、1、3和7天后的X射线衍射结果如图6所示，结果表明随着浸泡天数的增加，PEG的X射线衍射特征峰(2θ＝19.0°,2θ＝23.2°)逐渐减弱至消失，HA的X射线衍射特征峰(2θ＝25.6°,2θ＝31.7°)逐渐增强，说明具备良好的生物活性。
复合骨粘合剂PSC/PEG/OCA-145-M的细胞毒性和对细胞增殖的影响如图8所示，其中细胞为MC3T3细胞，用CCK8法检测。结果表明，其无细胞毒性，具有良好的细胞相容性，而且MC3T3细胞活性随着培养天数增加而增加，表明该材料能够促进骨细胞增殖。
实施例6
(1)生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒的制备
将生物活性玻璃(54.2％SiO2-35％CaO-10.8％P2O5(mol.％)，PSC，粒径≤38.5μm)和聚乙二醇PEG(数均分子量为5000g/mol)按质量比为1:2在80℃条件下进行混合，搅拌速率为800rpm，搅拌1h后冷却至室温，造粒，即可得生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒，记为PSC/PEG-12复合颗粒，其中12表示PSC/PEG的质量比＝1/2。
PSC/PEG-12的热重分析结果如图3所示，结果表明PEG占的质量分数为66.59％，PSC占的质量分数为33.41％，PSC/PEG非常接近1/2。
(2)生物活性颗粒/高分子造孔剂/氰基丙烯酸酯复合骨粘合剂的制备
将1.00g步骤(1)所制得的PSC/PEG-12复合颗粒(粒径为74～125μm)、1.00g氰基丙烯酸辛酯OCA和0.4mg对甲苯磺酸PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂，记为PSC/PEG/OCA-123-M，其中123表示PSC/PEG/OCA的质量比＝1/2/3，M表示生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒粒径在中粒径范围74～125μm之间。
所述复合骨粘合剂中，高分子造孔剂的质量分数为33.29％，生物活性颗粒的质量分数为16.70％，氰基丙烯酸酯的质量分数为49.99％，稳定剂的质量分数为0.02％。
对制备得到的PSC/PEG/OCA-123-M进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为4.05±0.17MPa，长时粘接强度(固化24h)为4.48±0.26MPa。
实施例7
(1)生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒的制备
将生物活性玻璃(54.2％SiO2-35％CaO-10.8％P2O5(mol.％)，PSC，粒径≤38.5μm)和聚乙二醇PEG(数均分子量为5000g/mol)按质量比为1:1在80℃条件下进行混合，搅拌速率为800rpm，搅拌1h后冷却至室温，造粒，即可得生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒，记为PSC/PEG-11复合颗粒，其中11表示PSC/PEG的质量比＝1/1。
PSC/PEG-11的热重分析结果如图3所示，结果表明PEG占复合颗粒的质量分数为50.5％，PSC占复合颗粒的质量分数为49.5％，PSC/PEG非常接近1/1。
(2)生物活性颗粒/高分子造孔剂/氰基丙烯酸酯复合骨粘合剂的制备
将1.00g步骤(1)所制得的PSC/PEG-11复合颗粒(粒径为74～125μm)、1.00g氰基丙烯酸辛酯OCA和0.5mg对甲苯磺酸PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂PSC/PEG/OCA-112-M，其中112表示PSC/PEG/OCA的质量比＝1/1/2，M表示生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒粒径在中粒径范围74～125μm之间。
所述复合骨粘合剂中，高分子造孔剂的质量分数为25.24％，生物活性颗粒的质量分数为24.74％，氰基丙烯酸酯的质量分数为49.98％，稳定剂的质量分数为0.04％。
对制备得到的PSC/PEG/OCA-112-M进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为3.92±0.39MPa，长时粘接强度(固化24h)为4.36±0.24MPa。
实施例8
(1)生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒的制备
将羟基磷灰石HA(粒径≤40μm)和聚乙二醇PEG(数均分子量为5000g/mol)按质量比为1:2在80℃条件下进行混合，搅拌速率为800rpm，搅拌1h后冷却至室温，造粒，即可得HA/PEG-12复合颗粒，其中12表示HA/PEG的质量比＝1/2。
(2)生物活性颗粒/高分子造孔剂/氰基丙烯酸酯复合骨粘合剂的制备
将0.60g步骤(1)所制得的复合颗粒HA/PEG-12(粒径为74～125μm)、0.40g聚乙二醇PEG(数均分子量为5000g/mol，粒径为74～125μm)和1.00g BCA和0.30mg PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂HA/PEG/BCA-145-M，其中145表示HA/PEG/BCA的质量比＝1/4/5，M表示生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒粒径在中粒径范围74～125μm之间。
对制备得到的HA/PEG/BCA-145-M进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为4.25±0.27MPa，长时粘接强度(固化24h)为4.72±0.33MPa。
实施例9
(1)生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒的制备
将TCP(粒径≤40μm)和乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA(数均分子量为10000g/mol，LA/GA＝1(mol/mol))按质量比为1:2在200℃条件下进行混合，搅拌速率为800rpm，搅拌1h后冷却至室温，造粒，即可得TPC/PLGA-12复合颗粒，其中12表示TPC/PLGA的质量比＝1/2。
(2)生物活性颗粒/高分子造孔剂/氰基丙烯酸酯复合骨粘合剂的制备
将0.60g步骤(1)所制得的复合颗粒TPC/PLGA-12(粒径为74～125μm)、0.40g PLGA(粒径为74～125μm)和1.00g BCA和0.30mg PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂TPC/PLGA/BCA-145-M，其中145表示TPC/PLGA/BCA的质量比＝1/4/5，M表示生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒粒径在中粒径范围74～125μm之间。
对制备得到的TPC/PLGA/BCA-145-M进行表征，根据GB/T 7124-2008标准，在万能材料试验机测得该复合骨粘合剂在铝板上的短时粘结强度(固化15min)为4.46±0.22MPa，长时粘接强度(固化24h)为4.93±0.43MPa。
对比例1
将0.20g生物活性玻璃(54.2％SiO2-35％CaO-10.8％P2O5(mol.％)，PSC，粒径≤38.5μm)、1.00g氰基丙烯酸辛酯OCA和0.4mg对甲苯磺酸PTSA混合均匀，即可得复合骨粘合剂，记为PSC/OCA-15，其中15表示PSC/OCA的质量比＝1/5。
所述复合骨粘合剂中，生物活性颗粒的质量分数为16.66％，氰基丙烯酸酯的质量分数为83.30％，稳定剂的质量分数为0.04％。
复合骨粘合剂PSC/OCA-15在SBF中浸泡0、1、3和7天后的X射线衍射结果如图7所示，结果表明随着浸泡天数的增加，羟基磷灰石HA的X射线衍射特征峰(2θ＝25.6°，2θ＝31.7°)没有出现，说明该复合骨粘合剂PSC/OCA-15不具备生物活性，原因是由于PSC被OCA包裹无法接触到SBF从而无法矿化形成HA。
图7中，标出的圆点处代表此处应该具有HA的特征峰，但此图中对应的X射线结果表明，在圆点处并没有出现特征峰，表明没有HA形成，因此不具有生物活性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种复合骨粘合剂，其特征在于，其原料包括(a)氰基丙烯酸酯及其衍生物和(b)稳定剂，且进一步包括下述(c)和(d)中的至少一种：(c)高分子造孔剂和(d)生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒。
2.根据权利要求1所述的复合骨粘合剂，其特征在于，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，15％～95％；组分(b)，0.0001％～3％；组分(c)，0％～99％；组分(d)，0％～75％；且组分(c)和组分(d)不同时为0％；所述各组分的质量分数之和为100％。
3.根据权利要求2所述的复合骨粘合剂，其特征在于，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，20％～90％；组分(b)，0.001％～1％；组分(c)，0.5％～90％；所述各组分的质量分数之和为100％。
优选地，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，30％～85％；组分(b)，0.005％～0.5％；组分(c)，20％～80％；所述各组分的质量分数之和为100％。
优选地，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，20％～90％；组分(b)，0.001％～1％；组分(d)，10％～70％；所述各组分的质量分数之和为100％。
优选地，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，30％～85％；组分(b)，0.005％～0.5％；组分(d)，20％～50％；所述各组分的质量分数之和为100％。
优选地，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，20％～90％；组分(b)，0.001％～1％；组分(c)，0.5％～90％；组分(d)，10％～70％；所述各组分的质量分数之和为100％。
优选地，所述复合骨粘合剂的原料包括如下质量分数的物质：组分(a)，30％～85％；组分(b)，0.005％～0.5％；组分(c)，20％～80％；组分(d)，20％～50％；所述各组分的质量分数之和为100％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的复合骨粘合剂，其特征在于，所述复合骨粘合剂的原料还可以包括(e)生物活性颗粒。
5.根据权利要求4所述的复合骨粘合剂，其特征在于，所述组分(e)的质量分数为0％～50％；优选1％～30％；还优选5％～10％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的复合骨粘合剂，其特征在于，所述生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒中生物活性颗粒与高分子造孔剂的质量比为1:8～5:1；优选1:6～2:1；还优选1:1～1:4。
优选地，所述生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒的粒径为30～500μm，例如为35～74μm、74～125μm、或125～200μm。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的复合骨粘合剂，其特征在于，所述高分子造孔剂选自水溶性高分子或生物降解高分子。
优选地，所述水溶性高分子选自聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯醇及其衍生物、明胶及其衍生物等。
优选地，所述生物降解高分子选自聚乳酸及其衍生物、聚乙醇酸及其衍生物和乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物等。
优选地，所述高分子造孔剂的分子量选自500～100000g/mol；优选为1000～50000g/mol；还优选2000～20000g/mol。
优选地，所述高分子造孔剂的粒径范围为20～500μm，例如为35～74μm、74～125μm、或125～200μm。
优选地，所述生物活性颗粒选自羟基磷灰石、磷酸三钙、表面修饰钙的纳米级二氧化硅、生物活性玻璃及其衍生物中的至少一种。
优选地，所述生物活性玻璃的组成为x(SiO2)·y(CaO)·m(P2O5)·n(Na2O)，其中，x，y，m和n的范围(mol.％)：x为45mol.％～80mol.％，y为15mol.％～40mol.％，m为0mol.％～11mol.％，n为0mol.％～25mol.％。
优选地，所述生物活性颗粒的粒径≤100μm，还优选≤60μm，更优选为≤40μm。
优选地，所述氰基丙烯酸酯及其衍生物选自氰基丙烯酸乙酯及其衍生物、氰基丙烯酸丁酯及其衍生物和氰基丙烯酸辛酯及其衍生物。
优选地，所述氰基丙烯酸酯及其衍生物选自氰基丙烯酸丁酯及其衍生物和氰基丙烯酸辛酯及其衍生物。
优选地，所述稳定剂选自阴离子聚合稳定剂。
优选地，所述阴离子聚合稳定剂选自对甲苯磺酸。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的复合骨粘合剂，其特征在于，所述生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒可以采用如下方法制备得到：
将生物活性颗粒和高分子造孔剂在50～300℃加热条件下进行混合，搅拌，然后冷却至室温，造粒。
优选地，所述搅拌速率为800～1200rpm，搅拌时间为30～120min。
9.一种制备权利要求1-8中任一项所述的复合骨粘合剂的方法，其特征在于，所述方法包括将原料中的各组分混合的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，将高分子造孔剂、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将生物活性颗粒、高分子造孔剂、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将生物活性颗粒、生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将高分子造孔剂、生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
优选地，将生物活性颗粒、高分子造孔剂、生物活性颗粒/高分子造孔剂复合颗粒、氰基丙烯酸酯及其衍生物和稳定剂按比例进行混合，搅拌3～5min，即制备得到复合骨粘合剂。
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