CN109621014B - 一种引流管的制备方法以及引流管 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种引流管的制备方法，包括将至少一种药物因子和控释因子溶解或分散于有机溶剂中；使用雾化设备雾化成粒径为50纳米‑500微米之间的微粒并喷洒在管体的外表面上，控释因子之间和/或控释因子与管体的外表面之间通过交联形成至少一层涂层膜；干燥除去涂层膜中的有机溶剂，得到包括药物涂层的引流管。本发明还提供一种引流管，包括管体和药物涂层，其包括至少一种药物因子和控释因子，控释因子之间和/或控释因子与管体的外表面之间通过交联连接。本发明通过引入至少一种药物因子，可以实现同时或不同时间段释放不同的药物，实现在整根、某段或某几段的引流管上含有药物因子，不同段不同层上的药物因子的种类、含量、释放速率。

Description

一种引流管的制备方法以及引流管

技术领域

本发明涉及引流管，更具体地涉及一种引流管的制备方法以及引流管。

背景技术

引流管在外科临床手术中应用广泛，种类很多，主要用于导尿，有的用于伤口，如胸腔、胃肠道、胆道、泪道等，引流的作用是将人体组织间或体腔中积聚的脓、血、液体导引至体外，防止术后感染，影响伤口愈合。

在泌尿外科和眼科手术中，引流管应用极为广泛。这些引流管在植入后通常滞留1-3个月左右。单纯的引流管仅起到物理支撑、隔离、和引流的作用，无法从根源上治疗病症。伴随植入时间的延长，引流管周围往往会形成组织包覆、细菌生物膜等，造成感染，引起其他并发症。

CN202665759U公开了一种具有药物控释装置的输尿管支架管，管体的外壁上设有药物控释腔，在药物控释腔的外壁上分布有药物释放孔。显然，增加了药物控释腔的管体具有增大的壁厚，其势必导致管体的引流腔体变细，从而带来引流不顺的问题。另外，由于药物控释腔内的药物通过释放孔释放，药物受限于孔的布置而不能完全均匀地释放，势必造成局部释放孔位置释放的药量过大或者无释放孔位置无药物释放的问题，从而导致药物释放腔内的药物无法实现预期的目的。

发明内容

为了解决上述现有技术存在的药物释放不均匀的问题，本发明旨在提供一种引流管的制备方法以及引流管。

本发明提供一种引流管的制备方法，包括：S1，将至少一种药物因子和控释因子溶解或分散于有机溶剂中形成药液；S2，使用雾化设备将药液雾化成粒径为50纳米-500微米之间的微粒并喷洒在管体的外表面上，控释因子之间和/或控释因子与管体的外表面之间通过交联形成至少一层涂层膜；S3，干燥除去涂层膜中的有机溶剂，得到包括药物涂层的引流管。

由于药物因子和控释因子在步骤S1的溶剂溶解或分散的过程中被初步混合均匀，而且在步骤S2的雾化过程中被进一步均匀化，药物因子最终可被均匀从引流管中释放出来，达到对病变部位进行均匀给药并实现减少并发症等目的。而且，由于引流管负载的药物涂层避免了口服相关药物时的肝脏首过效应，其治疗效果更好且对人体其他器官无影响，具有显著的优势。

优选地，在所述步骤S1中，至少两种药物因子共同溶解于一种有机溶剂中形成药液，或者不同药物因子溶解于不同有机溶剂中形成至少两种药液。应该理解，药物因子的组合方式可以根据病变位置的需求进行调整。

优选地，有机溶剂选自以下组合中的至少一种：二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、异丙醇、乙醇、四氢呋喃、六氟异丙醇、六氟丙酮、二甲基亚砜、乙腈、乙醚、醋酸乙酯、正己烷、吡啶、甲苯、苯、二甲基甲酰胺、正庚烷、甲醇、乙胺、乳酸、石油醚、甘油、辛酸、正己醇、或环己烷。在优选的实施例中，有机溶剂为丙酮、或甲苯。

优选地，在所述步骤S2中，涂层膜形成在管体的某段或某些段的外表面上。在一个优选的实施例中，涂层膜形成在整根管体的外表面上。应该理解，涂层膜在管体上的分布位置可以根据引流管植入部位的不同情况进行调整。

优选地，在所述步骤S2中，管体的外表面上形成至少两层涂层膜。在优选的实施例中，每层涂层膜中含有的药物因子和控释因子的种类和/或含量相同或不同。如此，最终形成的每层药物涂层中的药物因子的释放速率可相同或不相同。应该理解，药物因子在管体上的负载参数可以根据病变位置的需求进行调整。在一个优选的实施例中，管体的外表面上最终形成有五层药物涂层，各层结构在电子显微镜下显示出清晰的分界。

优选地，在所述步骤S2中，对管体的外表面进行处理后，雾化设备将微粒喷洒在管体的外表面上。应该理解，对管体的外表面的处理通常用于增强涂层膜在外表面上的结合牢固度，具体的处理方式包括但不限于：等离子处理、喷砂处理、磨砂处理、皮纹处理、静电处理等。

优选地，在所述步骤S2中，微粒的粒径在500纳米-200微米之间。优选地，雾化设备输出的微粒大小均一，有利于控制或调整药物因子的最终的释放速率。

优选地，在所述步骤S2中，微粒保持湿润或半干燥状态，以便于控释因子之间和/或控释因子与管体的外表面之间的交联的进行。在一个优选的实施例中，雾化设备将药液直接雾化成液滴形式的微粒，此时微粒自然呈现为润湿状态。在一个优选的实施例中，雾化形成的微粒由于有机溶剂的挥发而呈现为半干燥状态，其可能是自然挥发引起的，也可能是吹气干燥引起的，也可能是加热干燥引起的。在一个优选的实施例中，通过试剂溶胀处理管体或通过例如异丙醇对管体的外表面进行湿润处理来确保微粒的湿润或半干燥状态。应该理解，这里的湿润和半干燥状态均为本领域公知的状态，只要能够确保交联的进行即可，在此并不赘述。这里的交联包括化学交联和物理交联。化学交联包括但不限于：缩聚交联、加聚交联等；物理交联包括但不限于：光交联、热交联、辐射交联、自然交联等。

优选地，在所述步骤S2中，雾化设备的喷洒方式包括但不限于：静电喷涂、空气喷涂、高压喷涂、喷射等。

优选地，药物因子为抗炎药物，包括但不限于：阿司匹林、水杨酸(水杨酸钠、水杨酸镁)、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、荼普生、吡罗昔康、保泰松、芬洛芬、芬布芬、卡洛芬、酮基布洛芬、双氯灭痛、酮咯酸、四氟芬那酸、舒林酸、托美丁、塞来昔布、氨基糖苷类抗生素(链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、淋必治、异帕米星、青紫霉素、小诺霉素、巴龙霉素、新霉素、阿司霉素等)等；药物因子为抗粘连抗瘢痕药物，包括但不限于：糖皮质激素：曲安奈德、地塞米松、倍他米松、可的松、氢化可的松、糠酸莫米松、利美索龙、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德、氟轻松、氯氟舒松、卤美他松、双醋二氟松、卤米松、氟氯奈德，及其衍生物等；药物因子为大环内酯类抗生素，包括但不限于：红霉素及其衍生物、阿奇霉素、麦迪霉素及其衍生物、螺旋霉素及其衍生物、乙酰螺旋霉素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、两性霉素B、喷他霉素、非达霉素、泰利霉素、丝裂霉素等；药物因子为环孢素A、小檗碱、盐酸小檗碱、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、榄香烯、依那普利等。在一个优选的实施例中，药物因子为雷帕霉素、地塞米松、紫杉醇、阿司匹林、或糠酸莫米松。

优选地，控释因子为生物可降解聚合物，包括但不限于：壳聚糖、明胶、透明质酸、纤维素及其衍生物、聚丙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚乙交酯、聚乳酸、L-聚乳酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚乙二醇、聚己内酯、聚正酯、聚乙醇酸，一种或几种的共聚或共混；控释因子为不可降解的聚合物，包括但不限于：硅橡胶、聚氨酯、聚(乙烯-乙烯基乙酸酯)共聚物、丙烯酸聚合物、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺类、聚醚类、聚对二甲苯，一种或几种的共混。在一个优选的实施例中，控释因子为聚乳酸和L-聚乳酸共聚物、聚对二甲苯、聚乳酸和聚乙二醇共聚物。优选地，当控释因子为生物可降解聚合物时，控释因子的降解周期介于1-3个月之间，从而与引流管通常在植入后的滞留区间相适应。

优选地，药物涂层的厚度仅为0.001-1mm。优选地，该厚度介于0.001-0.05mm之间。显然，该药物涂层本身的厚度相对于管体的壁厚甚至可以忽略不计，从而避免了现有技术中由于较大壁厚而带来的引流腔体变细的问题。

本发明还提供一种引流管，其中，该引流管包括管体和位于管体外表面上的药物涂层，该药物涂层包括至少一种药物因子和控释因子，控释因子之间和/或控释因子与管体的外表面之间通过交联连接。

位于管体外表面上的药物因子和控释因子可被均匀地从引流管中释放出来，达到对病变部位进行均匀给药并实现减少并发症等目的。而且，由于引流管负载的药物涂层避免了口服相关药物时的肝脏首过效应，其治疗效果更好且对人体其他器官无影响，具有显著的优势。

优选地，该控释因子通过交联连接在管体的某段或某些段的外表面上。在一个优选的实施例中，该控释因子通过交联连接在整根管体的外表面上。应该理解，控释因子在管体上的分布位置可以根据引流管植入部位的不同情况进行调整。

优选地，该药物涂层由粒径为50纳米-500微米之间的微粒形成。具体地，使用雾化设备雾化成粒径为50纳米-500微米之间的微粒并喷洒在管体的外表面上形成该药物涂层。

优选地，该药物涂层包括至少两层。通过不同的层可以引入不同的药物因子，从而根据需要进行调节。

优选地，该药物涂层的厚度为0.001-1mm。优选地，该厚度介于0.001-0.05mm之间。显然，该药物涂层本身的厚度相对于管体的壁厚甚至可以忽略不计，从而避免了现有技术中由于较大壁厚而带来的引流腔体变细的问题。

该交联为化学交联、或物理交联。优选地，该化学交联为缩聚交联、或加聚交联。优选地，该物理交联为光交联、热交联、辐射交联、或自然交联。通过不同交联方式的选择，可以在管体上连接不同的药物因子和不同的控释因子。

总之，本发明通过在引流管的表面增加药物涂层来引入至少一种药物因子，可以实现同时或不同时间段释放不同的药物，并且可以根据病变位置需求，实现在整根、某段或某几段的引流管上含有药物因子，同时该药物因子可以是一层或多层，还可以调整不同段不同层上的药物因子的种类、含量、释放速率。具体地，本发明的引流管通过引入用于治疗的药物因子，可以在植入期间对病变位置进行持续治疗，通过引入用于抗瘢痕的药物分子，可以抑制引流管周围形成组织包覆，通过引入用于消炎的药物分子，可以抑制引流管周围的细菌生物膜的形成，以达到预防感染并降低并发症的目的等。特别地，通过调整药物因子和控释因子的比例以及控释因子的组成，可以控制药物因子的释放速率；通过添加一种药物因子或者两种以上组合药物因子，可以同时或不同时间段释放不同的药物治疗复杂病症。

具体实施方式

下面给出本发明的较佳实施例，并予以详细描述。

根据本发明的制备方法得到的引流管的药物释放测试方法包括：将引流管浸入在37℃的模拟液中，在2h、8h、1d、3d、7d、14d、28d取液，使用HPLC测定，计算释放度。

根据本发明的制备方法得到的引流管的涂层牢固性测试方法包括：将引流管穿入浸在37℃水中的模拟管(模拟管内径为引流管外径+0.01mm，并且设置模拟弯曲绕路)，来回穿入3次，放大显微镜下观察涂层脱落面积，计算百分比。

实施例1

雷帕霉素150mg、与聚乳酸和L-聚乳酸共聚物400mg溶解于50ml丙酮中，制备成药液。

将管体使用等离子处理表面30s，使用雾化设备将药液雾化成粒径800纳米，均匀喷涂在引流管表面，在喷涂过程中选择吹气半干燥，完全喷涂结束后在40℃干燥箱中干燥30min。

得到的引流管的药物释放数据为：2h的释放度为23.70％；8h的释放度为40.20％；1d的释放度为67.50％；3d的释放度为76.70％；7d的释放度为79.00％；14d的释放度为82.10％；28d的释放度为93.05％。

得到的引流管的涂层牢固性测试数据为：涂层脱落面积为1.30％。

实施例2

地塞米松50mg、紫杉醇200mg，与聚对二甲苯400mg溶解于50ml甲苯中，制备成药液。

使用雾化设备将药液雾化成粒径700纳米，均匀喷洒在引流管表面，在喷洒过程中选择吹气半干燥，完全喷洒结束后在40℃干燥箱中干燥30min。

得到的引流管的药物释放数据为：2h的释放度为23.50％；8h的释放度为41.60％；1d的释放度为67.90％；3d的释放度为76.00％；7d的释放度为79.80％；14d的释放度为82.60％；28d的释放度为94.13％。

得到的引流管的涂层牢固性测试数据为：涂层脱落面积为0.70％。

实施例3

阿司匹林20mg、雷帕霉素100mg、与聚乳酸和聚乙二醇共聚物500mg溶解于50ml丙酮中，制备成药液。

将管体表面提前使用异丙醇擦拭润湿，使用雾化设备将药液雾化成粒径30微米，分段不同量喷洒在引流管表面，完全喷洒结束后在40℃干燥箱中干燥30min。

得到的引流管的药物释放数据为：2h的释放度为24.70％；8h的释放度为41.20％；1d的释放度为68.40％；3d的释放度为76.40％；7d的释放度为78.50％；14d的释放度为82.70％；28d的释放度为96.09％。

得到的引流管的涂层牢固性测试数据为：涂层脱落面积为1.00％。

实施例4

糠酸莫米松20mg、与聚对二甲苯100mg溶解于30ml甲苯中，制备成第一药液。

雷帕霉素100mg、与聚乳酸和聚乙二醇共聚物500mg溶解于50ml丙酮中，制备成第二药液。

使用雾化设备将第一药液雾化成粒径10微米，喷洒在引流管表面，在喷洒过程中选择吹气半干燥，完全喷洒结束后，使用雾化设备将第二药液雾化成粒径10微米进行喷洒，完全喷洒结束后，在30℃干燥箱中干燥60min。

实施例5

糠酸莫米松20mg、与聚对二甲苯100mg溶解于30ml甲苯中，制备成第一药液。

雷帕霉素100mg、与聚乳酸和聚乙二醇共聚物500mg溶解于50ml丙酮中，制备成第二药液。

使用雾化设备将第一药液雾化成粒径50微米，喷洒在引流管表面，在喷洒过程中选择吹气半干燥，完全喷洒结束后，使用雾化设备将第二药液雾化成粒径50微米进行喷洒，完全喷洒结束后，在50℃干燥箱中干燥5min。

对比例1

雷帕霉素150mg、与聚乳酸和L-聚乳酸共聚物400mg溶解于50ml丙酮中，制备成药液。

将管体使用等离子处理表面30s，浸入到制备好的药液中5min后，置于悬挂支架上，静止1min，待表面形成涂层后，将悬挂支架移入烘箱中40℃干燥箱中干燥30min。

得到的引流管的药物释放数据为：2h的释放度为24.10％；8h的释放度为50.90％；1d的释放度为62.06％；3d的释放度为78.50％；7d的释放度为88.10％；14d的释放度为91.50％；28d的释放度为99.25％。

得到的引流管的涂层牢固性测试数据为：涂层脱落面积为28.09％。

本对比例与实施例1的区别仅在于将喷涂方式变更为浸入方式，由此导致在管体上形成的药物涂层的牢固度大大降低，也就是使得引流管上负载的药物因子发生大面积脱落，由此可能带来药物释放不均匀甚至无法达到预期效果。

对比例2

雷帕霉素150mg、与聚乳酸和L-聚乳酸共聚物400mg溶解于50ml丙酮中，制备成药液。

使用雾化设备将药液雾化成粒径800纳米，均匀喷涂在引流管表面，完全喷涂结束后在40℃干燥箱中干燥30min。

得到的引流管的药物释放数据为：2h的释放度为15.20％；8h的释放度为22.80％；1d的释放度为46.80％；3d的释放度为66.50％；7d的释放度为79.00％；14d的释放度为83.30％；28d的释放度为89.43％。

得到的引流管的涂层牢固性测试数据为：涂层脱落面积为33.46％。

本对比例与实施例1的区别在于没有确保湿润状态或半干燥状态即没有发生交联，由此同样导致在管体上形成的涂层的牢固度大大降低，也就是使得引流管上负载的药物因子发生大面积脱落，由此可能带来药物释放不均匀甚至无法达到预期效果。

以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。

Claims (15)

1.一种引流管的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：

S1，将至少一种药物因子和控释因子溶解或分散于有机溶剂中形成药液；

S2，使用雾化设备将药液雾化成粒径为50纳米-500微米之间的微粒并喷洒在管体的外表面上，微粒保持湿润或半干燥状态，控释因子之间交联且控释因子与管体的外表面之间交联形成至少一层涂层膜；

S3，干燥除去涂层膜中的有机溶剂，得到包括药物涂层的引流管。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，至少两种药物因子共同溶解于一种有机溶剂中形成药液，或者不同药物因子溶解于不同有机溶剂中形成至少两种药液。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，涂层膜形成在管体的某段或某些段的外表面上。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，管体的外表面上形成至少两层涂层膜。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，对管体的外表面进行处理后，雾化设备将微粒喷洒在管体的外表面上。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，微粒的粒径在500纳米-200微米之间。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，药物涂层的厚度仅为0.001-1mm。

8.一种根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法得到的引流管，其特征在于，该引流管包括管体和位于管体外表面上的药物涂层，该药物涂层包括至少一种药物因子和控释因子，控释因子之间通过交联连接且控释因子与管体的外表面之间通过交联连接。

9.根据权利要求8所述的引流管，其特征在于，该控释因子通过交联连接在管体的某段或某些段的外表面上。

10.根据权利要求9所述的引流管，其特征在于，该药物涂层由粒径为50纳米-500微米之间的微粒形成。

11.根据权利要求10所述的引流管，其特征在于，该药物涂层包括至少两层。

12.根据权利要求10所述的引流管，其特征在于，该药物涂层的厚度为0.001-1mm。

13.根据权利要求8所述的引流管，其特征在于，该交联为化学交联、或物理交联。

14.根据权利要求13所述的引流管，其特征在于，化学交联为缩聚交联、或加聚交联。

15.根据权利要求13所述的引流管，其特征在于，物理交联为光交联、热交联、辐射交联、或自然交联。