CN109602915A - 抗体-t2毒素缀合物及其用途 - Google Patents

抗体-t2毒素缀合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗体‑T2毒素缀合物及其用途，所述的抗体‑T2毒素缀合物由T2毒素通过第二连接子和第一连接子与抗体相连，其中第一连接子与抗体通过两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键，本发明提供的抗体‑T2毒素缀合物稳定性强，在血液中不易降解，DAR值均一，产品纯度高，临床上治疗窗口大，毒副作用小，对肿瘤有显著的抑制作用。

Description

抗体-T2毒素缀合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种抗体药物缀合物及其用途，具体涉及一种抗体-T2毒素缀合物及其用途。
背景技术
抗体药物缀合物属于一类新型生物导弹药物，由以下三部分组成：抗体、细胞毒素和连接两者的接头。抗体药物缀合物具有抗体的靶向性和小分子毒素的强毒性，能够精确的识别靶向部位并释放毒素，极大的增强了药效，并减少了毒副作用。
目前在抗体药物缀合物中用到的毒素，主要有MMAE及其衍生物、MMAF及其衍生物、DM1、DM4、PBD、Duocamycin、Duomycins、Calicheamicin、Doxorubicin、VincaAlkaloids、Metrotrexate、Vinblastine、Daunorubicin等，但依然需要开发新的细胞毒素，用于药物筛选，从而制备出更有优势的药物。
T2毒素是由多种镰刀菌产生的单端孢霉烯族化合物中毒性较强的一种毒素，其毒性表现在以下方面：1.抑制细胞蛋白质与遗传物质的合成。2.引起氧化应激与DNA损伤。3.诱导细胞凋亡。有研究表明，T2毒素对于多种癌细胞具有较低的IC50值，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。
中国专利CN107583058A公开了一种T-2毒素-抗体药物缀合物，与抗体连接所采用的连接子为6-马来酰亚胺基己酸、MC-Val-Cit-PAB、Fmoc-Val-Cit-PAB、MC-Val-Cit-PAB-PNP、Fmoc-Phe-Lys(Trt)-PAB-PNP中的一种，上述连接子与抗体均为单巯基偶联，结构相对不稳定，在血液中极易降解，异构体多，产物单一性差，纯化难度非常大，临床上治疗窗口狭窄，毒副作用较大。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种抗体-T2毒素缀合物，其中所述的抗体是通过双巯基桥接的方式与T2毒素缀合，具体的，本发明的技术方案为：
一种抗体-T2毒素缀合物，其结构通式为如式I所示：
其中：
Ab为任一抗体；
L为任一连接子，所述的连接子分为第一连接子部分L1和第二连接子部分L2，L1能够与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键，L2通过C-S键、酰胺键、酯键、C-C键或C-N键与L1共价连接；
D为T2毒素；
n为1、2、3、4任一整数。
进一步的，所述抗体-T2毒素缀合物，其具有式II所示结构：
其中：
Ab为任一抗体；
L1为第一连接子部分，能够与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键；
L2为第二连接子部分，与L1共价连接；
n为1、2、3、4任一整数。
更进一步的，所述的L1具有式III所示结构：
其中，两个与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基共价相连，另外一个与L2共价相连。
更进一步的，所述的L2为空或者以下结构的一种：
优选的，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：
其中Ab为任一抗体。
优选的，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：
其中Ab为任一抗体。
优选的，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：
其中Ab为任一抗体。
进一步的，所述的抗体Ab优选为Her 2单克隆抗体、CD19单克隆抗体、MSLN单克隆抗体、PD-1单克隆抗体、PD-L1单克隆抗体的一种。
本发明还涉及一种抗体-T2毒素缀合物在制备抗癌症药物中的用途。
进一步的，所述的癌症选自白血病、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、骨肉癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌和胃癌。
本发明提供的抗体-T2毒素缀合物，毒素通过连接子与抗体上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键，稳定性强，在血液中不易降解；DAR值均一，产品纯度高，临床上治疗窗口大，毒副作用小。
附图说明
图1显示了抗体-T2毒素缀合物VI的偶联情况，利用疏水高效液相色谱(HIC-HPLC)法对抗体-T2毒素缀合物VI的偶联情况进行检测，检测结果为DAR值为3.81。
图2显示了抗体-T2毒素缀合物VII的偶联情况，利用疏水高效液相色谱(HIC-HPLC)法对抗体-T2毒素缀合物VII的偶联情况进行检测，检测结果为DAR值为4.08。
图3显示了抗体-T2毒素缀合物VIII的偶联情况，利用疏水高效液相色谱(HIC-HPLC)法对抗体-T2毒素缀合物VIII的偶联情况进行检测，检测结果为DAR值为4.02。
图4显示了本发明提供的抗体-T2毒素缀合物的细胞毒作用，其中A图显示了抗体-T2毒素缀合物VI在人乳腺癌SK-BR-3细胞中的细胞毒作用曲线；B图显示了抗体-T2毒素缀合物VII在人乳腺癌SK-BR-3细胞中的细胞毒作用曲线；C图显示了抗体-T2毒素缀合物VIII在人乳腺癌SK-BR-3细胞中的细胞毒作用曲线。其中横坐标代表了药物的对数浓度，纵坐标代表了在对应药物对数浓度下的最大抑制率。抗体-T2毒素缀合物VI、抗体-T2毒素缀合物VII、抗体-T2毒素缀合物VIII在人乳腺癌SK-BR-3细胞中的最大抑制率为90％、90％和80％。
具体实施方式
实施例1抗体-T2毒素缀合物VI的制备
按照如下路线制备：
(1)化合物2的制备：
将化合物1(3.74g,15mmol)和三乙胺(0.2mL,1.5mmol)用80mL二氯甲烷溶解，然后加入巯基乙酸(0.2mL,1.5mmol)，冰水浴搅拌反应24h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：10)，得到白色固体化合物2。LC-MS m/z(ES-),342.12(M-H)-。
(2)化合物4的制备：
将化合物2(137mg,0.4mmol)和羰基二咪唑(70mg,0.4mmol)用20mL乙腈溶解，室温搅拌反应24h。然后加入化合物3(152mg,0.4mmol)，室温搅拌反应24h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：10)，得到白色固体化合物4。LC-MSm/z(ES+),703.35(M+H)+。
(3)化合物5的制备：
将T2毒素(190mg,0.4mmol)和羰基二咪唑(70mg,0.4mmol)用20mL乙腈溶解，室温搅拌反应24h。然后加入乙醇胺(60mg,1mmol)，室温搅拌反应24h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：20)，得到白色固体化合物5。LC-MS m/z(ES+),576.25(M+Na)+。
(4)化合物6的制备：
将化合物4(71mg,0.1mmol)和三苯基膦(52mg,0.2mmol)用10mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(35mg,0.2mmol)，搅拌反应2h。将化合物5(55mg,0.1mmol)用2mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入到反应液中，室温搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：10)，得到白色固体化合物6。LC-MS m/z(ES+),1238.57(M+H)+。
(5)抗体-T2毒素缀合物VI的制备：
取100μL Her 2抗体的溶液(10mg/mL，pH 7.4)于PCR反应管中，加入DTPA(10μL，10mM)，振荡混匀，加入TCEP(5eq，10mM)，振荡混匀，37℃反应1h。在冰浴中加入25％(V/V)的DMSO，振荡混匀，加入化合物6的DMSO溶液(5eq，10mM)，振荡混匀，在混匀仪上反应12h。透析3次，除去残留的还原剂和药物小分子，得到抗体-T2毒素缀合物VI。
用疏水高效液相色谱(HIC-HPLC)法对抗体-T2毒素缀合物VI的偶联情况进行了检测，结果如图1所示，其DAR值为3.81。
实施例2抗体-T2毒素缀合物VII的制备
按照如下路线制备：
(1)化合物8的制备：
将化合物2(342mg,1mmol)和羰基二咪唑(175mg,1mmol)用20mL乙腈溶解，室温搅拌反应2h。然后加入乙醇胺(60mg,1mmol)，室温搅拌反应24h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：20)，得到白色固体化合物8。LC-MS m/z(ES+),385.15(M+H)+。
(2)化合物9的制备：
将化合物8(390mg,1mmol)和羰基二咪唑(175mg,1mmol)用20mL乙腈溶解，室温搅拌反应2h。然后加入4-羟基丁酸(103mg,1mmol)，室温搅拌反应24h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：15)，得到白色固体化合物9。LC-MS m/z(ES-),513.17(M-H)-。
(3)化合物10的制备：
将化合物9(51mg,0.1mmol)和羰基二咪唑(27mg,0.16mmol)用2mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，搅拌反应4h。然后加入T2毒素(19mg,0.04mmol)，搅拌反应24h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：10)，得到白色固体化合物10。LC-MS m/z(ES+),963.38(M+H)+。
(4)抗体-T2毒素缀合物VII的制备：
取100μL Her 2抗体的溶液(10mg/mL，pH 7.4)于PCR反应管中，加入DTPA(10μL，10mM)，振荡混匀，加入TCEP(5eq，10mM)，振荡混匀，37℃反应1h。在冰浴中加入25％(V/V)的DMSO，振荡混匀，加入化合物10的DMSO溶液(5eq，10mM)，振荡混匀，在混匀仪上反应12h。透析3次，除去残留的还原剂和药物小分子，得到抗体-T2毒素缀合物VII。
用疏水高效液相色谱(HIC-HPLC)法对抗体-T2毒素缀合物VII的偶联情况进行了检测，结果如图2所示，其DAR值为4.08。
实施例3抗体-T2毒素缀合物VIII的制备
按照如下路线制备：
(1)化合物11的制备：
将化合物2(54mg,0.16mmol)和羰基二咪唑(27mg,0.16mmol)用2mL乙腈溶解，搅拌反应4h。然后加入T2毒素(19mg,0.04mmol)，搅拌反应24h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：30)，得到白色固体化合物11。LC-MSm/z(ES+),812.30(M+Na)+。
(2)抗体-T2毒素缀合物VIII的制备：
取100μL Her 2抗体的溶液(10mg/mL，pH 7.4)于PCR反应管中，加入DTPA(10μL，10mM)，振荡混匀，加入TCEP(5eq，10mM)，振荡混匀，37℃反应1h。在冰浴中加入25％(V/V)的DMSO，振荡混匀，加入化合物11的DMSO溶液(5eq，10mM)，振荡混匀，在混匀仪上反应12h。透析3次，除去残留的还原剂和药物小分子，得到抗体-T2毒素缀合物VIII。
用疏水高效液相色谱(HIC-HPLC)法对抗体-T2毒素缀合物VIII的偶联情况进行了检测，结果如图3所示，其DAR值为4.02。
实施例4体外药效评价
将装有人乳腺癌SK-BR-3细胞和培养基的培养皿，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，取生长状态良好的细胞，弃去原培养基，分别通过培养基重悬并计数；将细胞悬液加入到96孔板中(每孔细胞数为5000个)，37℃、5％CO2培养箱孵育过夜；药物稀释并加药培养，培养72h后采用Cell Counting Kit-8(简称CCK-8试剂盒)进行活性显色，显色后的96孔板通过酶标仪检测450nm处OD值。Prism软件通过OD值计算得出IC50值，软件以抑制率作为y值，药物浓度作为x值进行四参数曲线拟合，并记录最大抑制率与最小抑制率中间的抑制率值所对应的药物浓度值(软件默认为IC50值)。当拟合的曲线呈“S型曲线”且R2≥0.95时，IC50值有效，抗体-T2毒素缀合物VI、VII、VIII对人乳腺癌SK-BR-3细胞的IC50值和最大抑制率见表1所示，其最大抑制率曲线图如图4所示。
表1抗体-T2毒素缀合物VI、VII、VIII对人乳腺癌SK-BR-3细胞的IC50值和最大抑制率
药物 IC50 最大抑制率 R<sup>2</sup>
抗体-T2毒素缀合物VI 56.81ng/mL 90％ 0.991
抗体-T2毒素缀合物VII 5.103ng/mL 90％ 0.997
抗体-T2毒素缀合物VIII 92.82ng/mL 80％ 0.996
由上表可见，本发明提供的抗体-T2毒素缀合物VI、VII、VIII对人乳腺癌SK-BR-3细胞有着非常显著的抑制作用。
本发明已通过各个具体实施例作了举例说明。但是，本领域普通技术人员能够理解，本发明并不限于各个具体实施方式，普通技术人员在本发明的范文内可以作出各种改动或变型，并且在本说明书中各处提及的各个技术特征可以相互组合，而仍不背离本发明的精神和范围。这样的改动和变型均在本发明的范围之内。

Claims (10)

1.一种抗体-T2毒素缀合物，其结构通式为如式I所示：
其中：
Ab为任一抗体；
L为任一连接子，所述的连接子分为第一连接子部分L1和第二连接子部分L2，L1能够与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键，L2通过C-S键、酰胺键、酯键、C-C键或C-N键与L1共价连接；
D为T2毒素；
n为1、2、3、4任一整数。
2.根据权利要求1所述抗体-T2毒素缀合物，其具有式II所示结构：
其中：
Ab为任一抗体；
L1为第一连接子部分，能够与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键；
L2为第二连接子部分，与L1共价连接；
n为1、2、3、4任一整数。
3.根据权利要求1或2所述抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的L1具有式III所示结构：
其中，两个与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基共价相连，另外一个与L2共价相连。
4.根据权利要求1-3任一项所述抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的L2为空或者以下结构的一种：
5.根据权利要求1-4任一项所述的抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：
其中Ab为任一抗体。
6.根据权利要求1-4任一项所述的抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：
其中Ab为任一抗体。
7.根据权利要求1-4任一项所述的抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：
其中Ab为任一抗体。
8.根据权利要求1-7任一项所述抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的抗体Ab为Her2单克隆抗体、CD19单克隆抗体、MSLN单克隆抗体、PD-1单克隆抗体、PD-L1单克隆抗体的一种。
9.权利要求1-8任一项所述的抗体-T2毒素缀合物在制备抗癌症药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的抗体-T2毒素缀合物在制备抗癌症药物中的用途，其特征在于，所述的癌症选自白血病、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、骨肉癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌和胃癌。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107583058A (zh) * 2017-09-20 2018-01-16 厉保秋 一种t‑2毒素‑抗体缀合物及其用途
CN107921030A (zh) * 2015-08-14 2018-04-17 Rc生物技术公司 抗体‑药物偶联物的共价连接子及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012348017A1 (en) * 2011-12-05 2014-07-03 Igenica Biotherapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods
CN106467575B (zh) * 2015-08-18 2020-07-31 四川百利药业有限责任公司 半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107921030A (zh) * 2015-08-14 2018-04-17 Rc生物技术公司 抗体‑药物偶联物的共价连接子及其制备方法与应用
CN107583058A (zh) * 2017-09-20 2018-01-16 厉保秋 一种t‑2毒素‑抗体缀合物及其用途

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