CN109528197A - 基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移进行精神疾病的个体化预测方法和系统 - Google Patents

基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移进行精神疾病的个体化预测方法和系统 Download PDF

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Abstract

本发明提供了基于脑功能图谱的猴‑人跨物种迁移进行精神疾病的个体化预测方法和系统。具体地，本发明提供了一种确定精神疾病的预测模型的方法，包括步骤：(a)数据获取；(b)预处理；(c)脑区选择；(d)特征构建；(e)特征筛选；和(f)建模预测。本发明的方法和系统具有无创、准确率高、敏感性高、特异性好、便于推广等众多特点。

Description

基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移进行精神疾病的个体化 预测方法和系统
技术领域
本发明涉及生物信息及计算医学技术领域，更具体地涉及基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移进行精神疾病的个体化预测方法和系统。
背景技术
随着环境变化、生活节奏的加快、人口老龄化以及社会竞争的日益加剧，脑发育障碍(如自闭症和智力发育迟滞)、精神疾病(如抑郁症、强迫症、焦虑症等)与神经退行性疾病(如阿尔兹海默病和帕金森病)越来越严重地影响着我国各年龄层次人群的健康。临床上对此类精神疾病的诊断，目前主要依赖行为量表对患者的行为进行评估，但是精神疾病临床症状复杂，不同精神疾病之间的认知或者行为表现之间存在较大程度的表征重叠交叉，仅依赖于症状或者行为表现的诊断存在明显不足；另一方面基于行为量表诊断方法具有一定的主观性。因此临床上对精神疾病的诊断缺乏客观、可靠的诊断标准。
非人灵长类模式动物是与人类在脑功能和结构上较为接近的物种。利用非人灵长类模型研究人类脑疾病的优势在于：首先，非人灵长类动物开发的疾病模型与人类疾病相似性高；其次，非人灵长类模型致病机理相对单一，大大简化疾病模型，尽可能排除、控制与疾病无关的因素；最后，可以获取与人类可比较、相互迁移的脑功能联接图谱数据(包括磁共振成像等脑功能影像数据)，简化的猕猴疾病模型有助于理解人类脑疾病的机理，促进基础研究向临床应用的转化，为其提供有价值的线索。
近年来，随着人工智能的发展，人工智能已成功应用于自然语言理解类和医学影像识别类辅助诊断系统等领域。“人工智能+医学影像”便是计算机在医学影像的基础上，通过深度学习，完成对影像的分类、目标检测、图像分割和检索工作，协助医生完成诊断、治疗工作的一种辅助工具。Airdoc基于人工智能深度学习，通过计算机视觉图像识别技术，在医学专家指导下形成医学影像识别算法模型服务，帮助医生提高效率。美国的Arterys公司旗下的产品Arterys Cardio DL获得FDA批准，在云端使用AI辅助心脏成像，它使用深度学习来自动完成放射科医生曾经要手动执行的任务，基于常规心脏MRI图像进行自动化的心室分割，精确性可与经验丰富的医生相比。这也是第一个被FDA批准的，在临床中使用云计算和深度学习的应用。
精神疾病的临床症状复杂，患者之间病理特征复杂，异质性较高。同时，临床诊断方面缺乏客观有效的诊断标准。
因此，本领域迫切需要开发能够更有效、更早期和更准确地对精神疾病进行个体化预测方法和系统。
发明内容
本发明的目的就是提供一种更有效、更早期和更准确地对精神疾病进行个体化预测方法和系统。
在本发明的第一方面，提供了一种确定精神疾病的预测模型的方法，所述方法包括：
(a)数据获取：获取非人灵长类动物和人的功能磁共振数据；
(b)预处理：基于所述功能磁共振数据，分别计算非人灵长类动物和人的脑区之间的皮尔逊相关系数，从而分别构建非人灵长类动物和人的全脑功能连接图谱；
(c)脑区选择：基于所述预处理的非人灵长类动物的处理结果，利用基于相关的分组变量的特征选择算法，获得与病理相关的特征脑区；
(d)特征构建：基于所述脑区选择所获得的特征脑区和预处理获得的人功能连接图谱，选取与特征脑区相连的功能连接构造人的功能连接特征集合；
(e)特征筛选：基于所述特征构建所获得的功能连接特征集合，利用基于相关的特征选择算法，去除冗余特征，得到最优功能连接特征子集；和
(f)建模预测：基于所述特征筛选获得的最优功能连接特征子集，进行回归分析，从而获得精神疾病的预测模型。
在另一优选例中，所述的精神疾病的预测模型被用于对某一对象是否患精神疾病进行预测。
在另一优选例中，所述的精神疾病的预测模型被用于对某一对象是否患精神疾病进行辅助诊断和/或早期诊断。
在另一优选例中，所述的对象为人。
在另一优选例中，所述的功能磁共振数据包括静息态功能磁共振数据。
在另一优选例中，所述的功能磁共振数据为脑部的功能磁共振数据。
在另一优选例中，所述非人灵长类动物选自下组：猴、黑猩猩、或其组合。
在另一优选例中，所述非人灵长类动物包括正常野生型和精神疾病非人灵长类动物模型。
在另一优选例中，所述人包括正常人和患有精神疾病的人。
在另一优选例中，在步骤(b)中，提取每个脑区的平均时间序列，计算任意两个脑区时间序列之间的皮尔逊相关系数(即r值)，利用Fisher-Z变换，将r值变换成z值：
在另一优选例中，在步骤(c)中，所述相关的分组变量的特征选择算法包括：分组最小角回归算法(group lasso)。
在另一优选例中，在步骤(e)中，所述相关的特征选择算法包括：最小绝对值收敛和选择算子(lasso)。
在另一优选例中，在步骤(c)中，通过分组最小角回归算法(group lasso)，从所述非人灵长类动物的全脑功能连接图谱中筛选相关脑区，从而获得所述非人灵长类动物的与所述精神疾病相关的特征脑区。
在另一优选例中，所述分组最小角回归算法(group lasso)采用下式进行分析，
式中，
A表示全脑功能连接矩阵，将特征矩阵A中连接到同一个脑区节点g上的边划分为一个组(脑区)，用[A]g表示；
λ表示为了防止模型过分拟合训练数据的正则化参数,取值为0.05到1范围内的100个等分点；
wg表示第g组的权重(g组元素数量的开方)；
y表示非人灵长动物精神疾病组(1)或者正常野生型组(0)；
[x]g表示对应组的系数；
F(x)表示求解N维实数x使得函数F(x)的值最小；
RN表示N维实数；
G表示组的总数。
在另一优选例中，所述的非人灵长动物精神疾病组为MeCP2过表达的转基因动物模型组。
在另一优选例中，在步骤(e)中，通过最小绝对值收敛和选择算子(lasso)方法，从所述功能连接特征集合去除冗余特征，从而得到最优功能连接特征子集。
在另一优选例中，所述最小绝对值收敛和选择算子(lasso)方法采用以下公式进行：
其中M代表所述人类样本的功能连接特征集合；
x表示解的系数；
Rp表示P维实数；
y表示精神疾病患者(1)或者正常受试者(0)；
λ表示为了防止模型过分拟合训练数据的正则化参数，取值由MATALB中lasso函数默认方法计算得到。
在另一优选例，利用MATLAB统计和机器学习工具包(Statistics and MachineLearning Toolbox)中的lasso函数去除冗余特征，正则化参数λ使用函数默认方法计算得到，将不同λ得到的功能连接取并集，得到最优功能连接特征子集。
在另一优选例中，在步骤(f)中，采用稀疏逻辑回归法进行回归分析。
在另一优选例中，所述的稀疏逻辑回归法采用以下逻辑回归的表达式：
其中，
代表增广特征向量输入逻辑回归分类器；
s表示通过lasso筛选的最优功能连接特征子集；
w表示解的系数。
在另一优选例中，所述预测包括对人的精神疾病进行预测。
在另一优选例中，所述精神疾病包括自闭症。
在另一优选例中，所述方法为非诊断和非治疗的方法。
本发明第二方面提供了一种精神疾病预测系统，所述系统包括：
(a)数据获取模块，所述数据获取模块用于获取非人灵长类动物和人的功能磁共振数据；
(b)预处理模块，所述预处理模块基于所述功能磁共振数据，分别计算非人灵长类动物和人的脑区之间的皮尔逊相关系数，从而分别构建非人灵长类动物和人的全脑功能连接图谱；
(c)脑区选择模块，所述脑区选择基于所述预处理的非人灵长类动物的处理结果，利用基于相关的分组变量的特征选择算法，获得与病理相关的特征脑区；
(d)特征构建模块，所述特征构建模块基于所述脑区选择所获得的特征脑区和预处理获得的人功能连接图谱，选取与特征脑区相连的功能连接构造人的功能连接特征集合；
(e)特征筛选模块，所述特征筛选模块基于所述特征构建所获得的功能连接特征集合，利用基于相关的特征选择算法，去除冗余特征，得到最优功能连接特征子集；和
(f)建模预测模块，所述建模预测模块基于所述特征筛选获得的最优功能连接特征子集，进行回归分析，从而获得精神疾病的预测模型。
在另一优选例中，所述的系统还包括：(g)预测模块，所述预测模块基于精神疾病的预测模型，对待预测个体进行精神疾病预测、辅助诊断和/或早期诊断。
在另一优选例中，所述特征脑区为精神疾病相关的特征脑区。
在另一优选例中，所述的精神疾病选自下组：自闭症、精神分裂症、抑郁、双相情感障碍、偏执性精神障碍。
在另一优选例中，所述的精神疾病为自闭症。
在另一优选例中，所述的精神疾病为自闭症，并且所述的特征脑区为自闭症相关的特征脑区。
在另一优选例中，所述自闭症相关的特征脑区选自下组：左侧中央颞叶皮层(TCc)、右侧颞上皮层(TCs)、右侧腹外侧前额叶皮层(PFCvl)、右侧初级躯体感觉皮层(S1)、右侧初级运动皮层(M1)、左侧前扣带皮层(CCa)、右侧中央外侧前额叶皮质(PFCcl)、左侧上顶叶皮层(PCs)、右侧背外侧前额叶皮层(PFCdl)、或其组合。
本发明第三方面提供了一种精神疾病早期辅助诊断系统，所述系统包括：
(a)数据输入模块，所述数据输入模块用于输入某一对象的脑部的功能磁共振影像数据，并构建全脑功能连接图谱；
(b)特征脑区-精神疾病判别处理模块，所述处理模块基于精神疾病相关的特征脑区，构建相关的最优功能连接特征集，按预定的判断标准进行分析处理，从而获得辅助诊断结果，其中，所述的判断标准由本发明第一方面所述的确定精神疾病的预测模型方法或本发明第二方面所述的精神疾病预测系统所提供；和
(c)辅助诊断结果输出模块，所述输出模块用于输出所述的辅助诊断结果。
在另一优选例中，所述的判断标准是基于最优功能连接特征子集而获得的预测模型。
在另一优选例中，所述的对象是人。
在另一优选例中，所述的对象包括婴幼儿、青少年或成年人。
在另一优选例中，所述的特征脑区-精神疾病判别处理模块包括一处理器，以及一储存器，其中所述的储存器中存储有特征脑区。
在另一优选例中，所述的输出模块包括：显示器、打印机、手机、平板。
在另一优选例中，所述的各模块通过有线或无线方式连接。
在另一优选例中，所述的精神疾病为自闭症，并且所述的特征脑区为自闭症相关的特征脑区。
在另一优选例中，所述自闭症相关的特征脑区选自下组：左侧中央颞叶皮层(TCc)、右侧颞上皮层(TCs)、右侧腹外侧前额叶皮层(PFCvl)、右侧初级躯体感觉皮层(S1)、右侧初级运动皮层(M1)、左侧前扣带皮层(CCa)、右侧中央外侧前额叶皮质(PFCcl)、左侧上顶叶皮层(PCs)、右侧背外侧前额叶皮层(PFCdl)、或其组合。
本发明第四方面提供了一种对精神疾病进行早期辅助诊断的方法，所述方法包括：
(a)提供来自某一对象的功能磁共振数据；
(b)基于所述对象的功能磁共振数据进行精神疾病预测处理，所述预测处理包括对于输入的功能磁共振数据进行全脑功能连接图谱的构建，基于所述特征脑区，构建相关的最优功能连接特征集，按预定的判断标准进行预测，从而获得辅助诊断结果，
其中，所述的判断标准由本发明第一方面所述的确定精神疾病的预测模型方法或本发明第二方面所述的精神疾病预测系统所提供。
在另一优选例中，所述的功能磁共振数据包括静息态功能磁共振数据。
在另一优选例中，所述的对象为人。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本专利的总体概念。利用精神疾病猕猴模型的功能联接图谱提取与病理环路相关的特征脑区；针对人类样本的功能联接图谱，提取与特征脑区相关的功能连接构造人类样本的功能连接特征集合；通过最小绝对值收敛和选择算子(lasso)去除冗余特征，得到最优功能连接特征子集；基于lasso筛选的最优功能连接特征子集，通过稀疏逻辑回归判别分析来生成预测模型；利用预测模型对个体进行精神疾病的预测。
图2显示了通过具体实施例中的分组最小角回归算法(group lasso)提取的与自闭症病理相关的特征脑区，具体包括：左侧中央颞叶皮层(TCc)，右侧颞上皮层(TCs)，右侧腹外侧前额叶皮层(PFCvl)，右侧初级躯体感觉皮层(S1)，右侧初级运动皮层(M1)，左侧前扣带皮层(CCa)，右侧中央外侧前额叶皮质(PFCcl)，左侧上顶叶皮层(PCs)，右侧背外侧前额叶皮层(PFCdl)。其中图2中涉及的脑分区信息详见表1。
图3显示了具体实施实例中基于MeCP2过表达转基因猕猴模型建立的预测模型与基于人类自闭症样本的预测模型对个体自闭症预测的准确性、敏感性和特异性对比图。
图4显示了具体实施实例中基于MeCP2过表达转基因猕猴模型建立的预测模型与基于人类自闭症样本的预测模型对个体自闭症预测结果的受试者工作特征曲线(ROC)的对比图。
图5显示了实施例的基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移进行精神疾病预测系统的结构示意图。
具体实施方式
本发明人经过深入而广泛的研究，首次利用非人灵长类动物模型，进行猴-人跨物种的精神疾病相关性研究，并首次开发了一种有效、准确的基于非人灵长类模型对临床精神疾病进行个体化预测方法和系统。具体地，本发明人通过提非人灵长类模型提取与病理环路相关的特征脑区，并经过一系列的算法去除冗余特征，得到最优的功能连接特征子集，再通过回归模型对个体进行预测。本发明的方法和系统具有无创、准确率高、敏感性高、特异性好、便于推广等众多特点。在此基础上完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“全脑功能连接图谱”指功能磁共振影像数据中大脑任意两个脑区时间信号之间的相关系数构成的全脑连接矩阵。
如本文所用，术语“特征选择”指从给定的特征集合中选择出相关特征子集的过程。
如本文所用，术语“最小绝对值收敛和选择算子”指一种同时进行特征选择和正则化(数学)的回归分析方法，最初由斯坦福大学统计学教授Robert Tibshirani于1996年基于Leo Breiman的非负参数推断提出。
如本文所用，术语“稀疏逻辑回归模型”指机器学习中的一种逻辑回归分类模型。
如本文所用，术语“分组最小角回归算法”指最小绝对值收敛和选择算子推广到分组变量下的一种特征选择和正则化(数学)的回归分析方法。
如本文所用，术语“包括”或者任何其它类似用语旨在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备/装置不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其它要素，或者还包括这些过程、方法、物品或者设备/装置所固有的要素。
如本文所用，术语“模块”指代可以集中在单个计算系统上(例如，计算机程序、平板电脑(PAD)、一个或者多个处理器)执行的软件对象或例程(例如，作为独立的线程)，这样的实现本发明的程序可以存储在计算机可读介质上，该介质上包含计算机程序逻辑或代码部分，用于实现所述系统模块和方法。虽然优选地以软件来实现本文中所描述的系统模块和方法，但是以硬件或者软件和硬件的组合的实现也是可以的并且是可以被设想的。
基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移精神疾病个体化预测方法
本发明提供了一种基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移精神疾病个体化预测方法。
在一优选实施方式中，本发明的方法包括如下步骤：
步骤a：利用非人灵长类精神疾病模型的脑功能图谱提取特征脑区：
a1：通过核磁共振扫描仪采集精神疾病模型猕猴和正常野生型猕猴样本的功能磁共振数据；
a2：根据猴-人脑区具有一一对应关系的全脑模板，计算每个猕猴样本每两个脑区时间信号之间的皮尔逊相关系数构建猕猴样本全脑功能连接图谱；
a3：将全脑功能连接矩阵中连接到同一个脑区节点上的功能连接划为一个组(脑区)，利用分组最小角回归算法(group lasso)对所有样本建模进行脑区水平的特征选择，提取与病理环路相关的特征脑区；
步骤b：在人类样本的脑功能图谱中提取与特征脑区相连的所有功能连接构造特征集合：
b1：获取人类样本功能磁共振数据；
b2：根据猴-人脑区具有一一对应关系的全脑模板，计算每个人类样本每两个脑区时间信号之间的皮尔逊相关系数构建人类样本全脑功能连接图谱；
b3：基于步骤a中提取的特征脑区，在人类样本的全脑功能连接图谱中提取与特征脑区相连的所有功能连接，构造人类样本的功能连接特征集合；
步骤c：通过最小绝对值收敛和选择算子(lasso)对特征集合去除冗余特征，得到最优的功能连接特征子集；
由步骤b可得到每个人类样本的功能连接特征集合，通过最小绝对值收敛和选择算子(lasso)对人类样本的功能连接特征集合去除冗余特征，得到最优的功能连接特征子集；
步骤d：基于最优功能连接特征子集通过稀疏逻辑回归构建预测模型：
由步骤c可得到人类样本的最优功能连接特征子集，利用稀疏逻辑回归进行预测模型的建模，稀疏逻辑回归的输入是得到的最优功能连接特征子集；
步骤e：利用预测模型对个体进行精神疾病的预测：
提取待预测个体由步骤c得到的最优功能连接特征子集，并输入由步骤d得到的预测模型，对待预测个体精神疾病进行预测。
精神疾病个体化预测系统
基于本发明提供的精神疾病个体化预测方法，本发明还提供了相应的对精神疾病个体化预测系统。
如图5所示，一种代表性的系统可包括：数据获取模块、预处理模块、脑区选择模块、特征构建模块、特征筛选模块、和建模预测模块。其中，数据获取模块用于获取非人灵长类动物和人的功能磁共振数据。预处理模块用于分别计算非人灵长类动物和人的脑区之间的皮尔逊相关系数，从而构建非人灵长类动物和人的全脑功能连接图谱。脑区选择模块基于预处理的非人灵长类动物处理结果，利用基于相关的分组变量的特征选择算法，获得与病理相关的特征脑区。特征构建模块基于脑区选择所获得的特征脑区和预处理的功能连接图谱，构造人的功能连接特征集合。特征筛选模块基于所述特征构建模块所获得的功能连接特征集合，利用基于相关的特征选择算法，去除冗余特征，得到最优的功能连接特征子集。建模预测模块基于特征筛选模块获得的最优功能连接特征子集，进行回归分析，从而获得精神疾病的预测模型，对待预测个体进行精神疾病的预测。需要说明的是，上述实施例提供的脑功能图谱的猴-人跨物种迁移进行精神疾病的个体化预测系统在进行精神疾病个体化预测时，仅以上述各功能模块的划分进行举例说明，在实际应用中，可根据实际需求和操作便利性将上述若干功能模块进行组合成一个模块或者一个模块分解为子功能模块来完成上述功能。这些模块的名称在某种情况下并不构成对该模块本身的限定，仅仅是为了区分各个模块或者步骤，不视为对本发明的不当限定。
本领域技术人员可以理解，上述脑功能图谱的猴-人跨物种迁移进行精神疾病的个体化预测系统还包括一些其他公知结构，例如处理器、存储器等，以便不模糊本公开的实施例，这些结构未在图5中示出。
应该理解，上述系统实施例可以用于执行上述方法实施例，其技术原理、所解决的技术问题及产生的技术效果相似，所属技术领域的技术人员可以清楚地了解到，为描述的方便和简洁，上述描述的系统的具体工作过程，可以参考前述方法实施例中的对应过程，在此不再赘述。
应指出的是，上面分别对本发明的系统实施例和方法实施例进行了描述，而不是对本发明进行限制，对一个实施例描述的细节也可应用于另一个实施例。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细的介绍。虽然本文应用了具体的个例对本发明的原理和实施方式进行了阐述，但是，本发明实施例的说明仅适用于帮助理解本发明实施例的原理：同时，对于本领域技术人员来说，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围之内均会做出改变。
需要说明的是，本文中涉及到的框图不仅仅局限于本文所示的形式，其还可以进行其他划分和/或组合。
还需要说明的是，附图中的标记和文字只是为了更清楚地说明本发明，不视为对本发明保护范围的不当限定。
本发明的主要优点包括：
(a)首次提供了一种基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移精神疾病个体化预测方法，具有高准确性、高敏感性、高特异性。
(b)本发明基于非人灵长类动物模型进行特征选择，非人灵长类模型致病机理相对单一，大大简化疾病模型，避免了传统算法中基于表型异质性和遗传异质性高的人类临床样本导致提取的特征不一致，尽可能排除、控制与疾病无关的因素，促进更加精确的精神类疾病病理环路基础的发现。
(c)本发明通过人工智能/机器学习，基于非人灵长类动物模型功能连接图谱在脑区水平识别精神类疾病的病理环路基础，更加准确地定位与精神疾病病理环路相关的异常脑区。
(d)本发明通过跨物种机器学习，深入挖掘分析大规模人类脑疾病影像学数据，寻找可用于预测人类患者诊断的脑图谱特征，从而进行猴-人可转化的影像学研究，并对人类进行精神疾病的个体化预测。
(e)本发明利用人工智能预测算法进行个体预测时，完全由人类样本的脑区信号的模型研究来对个体进行预测，此过程没有人工判断参与，避免了主观因素带来的误差。
(f)与基于人类样本提取特征脑区的预测模型相比，本发明的基于脑功能图谱的猴-人跨物种迁移精神疾病预测算法与传统算法中基于人类临床样本的模型相比具有更高的预测准确率、敏感性和特异性。
(g)本发明利用非人灵长类精神疾病模型的脑功能图谱提取特征脑区，建立猴-人可转化的影像学方法，对人类精神疾病病理环路神经机制的理解具有重要意义，为精神疾病的临床可转化研究和早期诊断提供有价值的线索。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
在本实施例中，以转基因猕猴的自闭症动物模型为例，进行猴-人可转化的影像学研究，从而建立精神疾病预测方法。
具体实施例的主要流程，详细步骤如下：
步骤S1：利用MeCP2过表达转基因猕猴(一种非人灵长类自闭症动物模型)提取特征脑区：
S11：通过核磁共振扫描仪采集MeCP2过表达转基因猕猴和正常野生型猕猴样本的静息态功能磁共振数据；
S12：根据猴-人脑区具有一一对应关系的全脑模板，具体地，利用Regional Map模板，将猴大脑皮层分成相对应的80个脑区，利用INIA19模板分别将猴脑皮下核团分成14个脑区，左右各47个脑区(表1)共计94个脑区。
表1本发明中所涉及的标准脑分区信息
提取每个猕猴样本每个脑区的平均时间序列，计算任意两个脑区时间序列之间的皮尔逊相关系数(即r值)，使用Fisher-Z变换将r值变换成z值：
将各z值作为功能连接值，构建猕猴样本全脑94×94功能连接矩阵(每个脑区与自身(z＝0)和剩余93个脑区之间的z值)；
S13：将全脑94×94功能连接矩阵中连接到同一个脑区节点上的边划为一个组(脑区)，将全脑功能连接以脑区为单位分成94个组，例如，第i组(脑区)的功能连接为{zi,j|j＝1,2,3,...,94,j≠i}。针对含有组结构的回归方程，分组最小角回归算法(group lasso)在目标函数中惩罚每一组的l2范数，目标函数的表达式为：
式中，
A表示全脑功能连接矩阵，将特征矩阵A中连接到同一个脑区节点g上的边划分为一个组(脑区)，用[A]g表示，全脑功能连接矩阵划分为94个组，
λ表示为了防止模型过分拟合训练数据的正则化参数(取值为0.05到1的范围内100个等分点)，
wg表示第g组的权重(g组元素数量的开方)，
y表示MeCP2过表达转基因组(1)或者野生型组(0)，
[x]g表示对应组的系数；
F(x)表示在实数范围内求函数F(x)的最小值；
RN表示N维实数；
G表示组的总数(实施例中G＝94)。
在优化的过程中，group lasso尽量选出更少的组(组间稀疏)，而组内是l2范数，稀疏约束较弱，这样达到的效果就是可以将一整组的系数同时消为零，即抹掉一整组的特征，达到提取与自闭症病理相关的特征脑区的目的。通过将不同正则化参数λ得到的特征脑区取并集，提取最终的与自闭症病理相关的特征脑区。
图2示出通过本实施例的group lasso方法提取的与自闭症病理相关的特征脑区，具体包括：左侧中央颞叶皮层(TCc)，右侧颞上皮层(TCs)，右侧腹外侧前额叶皮层(PFCvl)，右侧初级躯体感觉皮层(S1)，右侧初级运动皮层(M1)，左侧前扣带皮层(CCa)，右侧中央外侧前额叶皮质(PFCcl)，左侧上顶叶皮层(PCs)，右侧背外侧前额叶皮层(PFCdl)。其中图2中涉及的脑分区信息详见表1。
步骤S2：在人类样本中提取与特征脑区相关的所有功能连接构造特征集合：
S21：获取人类样本静息态功能磁共振数据；
本具体实施方式中，采用(ABIDE I)Autism Brain Imaging Data Exchange I公开数据库中的ASD数据。数据收集标注为：被试以ASD的样本标记作为实验数据的划分标准。本具体实施方式中共包括133名ASD患者(自闭症谱系病(autism spectrum disorders,ASD))和203名正常被试；
S22：根据猴-人脑区具有一一对应关系的全脑模板，具体地，利用Regional Map模板将人大脑皮层分成相对应的80个脑区，利用Freesurfer模板将人脑皮下核团分成14个脑区，左右各47个脑区(表1)共计94个脑区。
提取每个人类样本每个脑区的平均时间序列，计算每两个脑区时间序列之间的皮尔逊相关系数(即r值)，使用Fisher-Z变换将r值变换成z值：
将各z值作为功能连接值，构建人类样本全脑94×94功能连接矩阵(每个脑区与自身(z＝0)和剩余93个脑区之间的z值)；
S23：基于步骤S1中提取的特征脑区，在人类样本的全脑功能连接矩阵提取与特征脑区相关的所有功能连接，构造人类样本的功能连接特征集合；
步骤S3：通过最小绝对值收敛和选择算子对功能连接特征集合去除冗余特征，得到最优的功能连接特征子集；
由步骤S2可得到每个人类样本的功能连接特征集合，通过最小绝对值收敛和选择算子(lasso)对特征集合去除冗余特征，lasso目标函数的具体表达式为：
其中M代表所述人类样本的特征(功能连接)集合；
x表示解的系数；
Rp表示P维实数；
y表示自闭症患者(1)或者正常受试者(0)；
λ表示为了防止模型过分拟合训练数据的正则化参数，利用MATLAB统计和机器学习工具包(Statistics and Machine Learning Toolbox)中的lasso函数去除冗余特征，正则化参数λ使用函数默认方法计算得到，将不同λ得到的功能连接取并集，得到最优特征子集。
步骤S4：基于最优的功能连接特征子集，通过稀疏逻辑回归构建预测模型：
由步骤S3可得到人类样本的最优功能连接特征子集，利用稀疏逻辑回归(SLR)进行预测模型的建模，稀疏逻辑回归的输入是得到的最优功能连接特征子集。SLR是将逻辑回归分析扩展到贝叶斯估计的框架内的方法，是将特征矢量的维数压缩与用于判别的权重估计同时进行的方法，逻辑回归的表达式为：
其中，
代表增广特征向量输入逻辑回归分类器；
s表示通过lasso筛选的最优功能连接特征子集；
w表示解的系数。
稀疏逻辑回归使用分层贝叶斯估计方法来估计参数向量的概率分布，其中参数向量的每个元素的先验分布以高斯分布表示。由于分层贝叶斯估计方法的主动相关决策理论(automatic relevance determination,ARD)属性，一些高斯分布在0处变得尖锐地达到峰值，将线性判别分析中的权重参数w设为零(即进行变量选择)，通过使对类别判别的贡献少的特征量的权重接近0来将该特征量从计算中排除，仅取出与判别相关联的极少数的特征量(稀疏性)。针对通过SLR得到的特征数据，按分出的每个类别求出该特征数据属于该类别的概率P，将该特征数据分配到输出了最大值的类别。
步骤S5：利用预测模型对个体进行精神疾病的预测：
提取待预测个体的对应于最优功能连接特征子集的数据，并输入由步骤S4得到的预测模型，对个体进行精神疾病的预测。
实施例2
性能验证实验
为了验证本发明方法的性能，将本发明方法(猕猴)与基于(ABIDE II)AutismBrain Imaging Data Exchange II公开数据库中的ASD数据提取特征脑区(ABIDEII)的预测模型进行对比。其中ABIDE II数据收集标注为：被试以ASD的样本标记作为实验数据的划分标准。
本具体实施方式中共包括62名ASD患者和92名正常被试。基于ABIDE II的ASD数据使用group lasso提取与自闭症病理相关的特征脑区，包括左侧颞上皮层(TCs)、左侧次级视觉皮层(V2)、左侧背侧视觉区域前部(VACd)、右侧初级运动皮层(M1)、右侧前扣带皮层(CCa)、右侧中央外侧前额叶皮质(PFCcl)、右侧腹外侧前额叶皮层(PFCvl)、右侧苍白球(GP)；通过所提取的特征脑区提取ABIDE I的ASD全脑功能连接图谱数据中与特征脑区相连的所有功能连接构造特征(功能连接)集合；利用lasso去除冗余特征，得到最优的功能连接特征子集；通过稀疏逻辑回归判别分析来生成预测模型；利用预测模型对个体进行自闭症的预测。利用ABIDE II的自闭症样本选择特征脑区的方法我们称为ABIDE II法。
本发明方法与ABIDE II法的性能比较列于图3和表2以及图4中。
图3以基于MeCP2过表达转基因猕猴模型建立的人工智能预测模型与基于人类ABIDE II自闭症样本的预测模型进行对比，显示了对个体自闭症预测的准确性、敏感性和特异性对比图。横坐标分别表示准确性、敏感性和特异性指标，纵坐标表示各指标的数值，黑色柱状图表示基于MeCP2过表达转基因猕猴模型建立的人工智能预测模型的准确性、敏感性和特异性，灰色柱状图表示基于人类ABIDE II自闭症样本的预测模型的准确性、敏感性和特异性。
基于MeCP2过表达转基因猕猴模型建立的人工智能预测模型与基于人类ABIDE II自闭症样本的预测模型相比，能提高10％的分类准确性。
图3所示柱状图中的准确率、敏感性和特异性值分别如表2所示：
表2
方法 准确率 敏感性 特异性
猕猴 82.14％ 79.70％ 83.74％
ABIDE II 72.32％ 66.17％ 76.35％
图4以基于MeCP2过表达转基因猕猴模型建立的人工智能预测模型与基于人类ABIDE II自闭症样本的预测模型为例，显示了对个体自闭症预测结果的受试者工作特征曲线(ROC)的对比图。横坐标表示假阳性率(误判率)，纵坐标表示真阳性率(敏感性)。实线表示基于MeCP2过表达转基因猕猴模型建立的人工智能预测模型的ROC曲线，虚线表示基于人类ABIDE II自闭症样本的预测模型的ROC曲线，其中曲线下面积越大，表示分类准确率越高。
从上述的结果不难看出，本发明在基于MeCP2过表达转基因猕猴模型的基础上构建猴-人跨物种自闭症预测模型，通过数学模型计算，与基于人类ABIDE II自闭症样本提取特征脑区的预测模型相比，基于MeCP2过表达转基因猕猴模型，预测的准确率、敏感性和特异性更好。同时，基于MeCP2过表达转基因猕猴提取的特征脑区主要分布在颞叶皮层、前额叶皮层、感觉运动皮层以及前扣带皮层，而基于人类自闭症样本(ABIDE II)获取的特征脑区涉及视觉皮层等脑区的组合，相比较而言，我们基于转基因猴得到的特征脑区组合与已知的自闭症病理环路较符合，而且具有更高的预测准确性，说明检测到的脑区可以作为自闭症的重要生物标记，并可以通过将该生物标记应用到其他的独立样本群体中进行检验分析。因此，通过本发明所述方法，利用MeCP2过表达转基因猕猴模型提取与自闭症病理环路相关脑区，进一步通过跨物种机器学习，用于深入挖掘分析大规模人类自闭症影像学数据，寻找可用于预测人类患者诊断的脑图谱特征，这将有机的建立猴-人可转化的影像学方法，对人类自闭症病理环路神经机制的理解具有重要意义，为自闭症的临床可转化研究和早期诊断提供有价值的线索。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种确定精神疾病的预测模型的方法，其特征在于，所述方法包括：
(a)数据获取：获取非人灵长类动物和人的功能磁共振数据；
(b)预处理：基于所述功能磁共振数据，分别计算非人灵长类动物和人的脑区之间的皮尔逊相关系数，从而分别构建非人灵长类动物和人的全脑功能连接图谱；
(c)脑区选择：基于所述预处理的非人灵长类动物的处理结果，利用基于相关的分组变量的特征选择算法，获得与病理相关的特征脑区；
(d)特征构建：基于所述脑区选择所获得的特征脑区和预处理获得的人功能连接图谱，选取与特征脑区相连的功能连接构造人的功能连接特征集合；
(e)特征筛选：基于所述特征构建所获得的功能连接特征集合，利用基于相关的特征选择算法，去除冗余特征，得到最优功能连接特征子集；和
(f)建模预测：基于所述特征筛选获得的最优功能连接特征子集，进行回归分析，从而获得精神疾病的预测模型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的功能磁共振数据包括静息态功能磁共振数据。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的功能磁共振数据为脑部的功能磁共振数据。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，提取每个脑区的平均时间序列，计算任意两个脑区时间序列之间的皮尔逊相关系数(即r值)，利用Fisher-Z变换，将r值变换成z值：
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述相关的分组变量的特征选择算法包括：分组最小角回归算法(group lasso)。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(e)中，所述相关的特征选择算法包括：最小绝对值收敛和选择算子(lasso)。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分组最小角回归算法(group lasso)采用下式进行分析，
式中，
A表示全脑功能连接矩阵，将特征矩阵A中连接到同一个脑区节点g上的边划分为一个组(脑区)，用[A]g表示；
λ表示为了防止模型过分拟合训练数据的正则化参数,取值为0.05到1范围内的100个等分点；
wg表示第g组的权重(g组元素数量的开方)；
y表示非人灵长动物精神疾病组(1)或者正常野生型组(0)；
[x]g表示对应组的系数；
表示求解N维实数x使得函数F(x)的值最小；
RN表示N维实数；
G表示组的总数。
8.一种精神疾病预测系统，其特征在于，所述系统包括：
(a)数据获取模块，所述数据获取模块用于获取非人灵长类动物和人的功能磁共振数据；
(b)预处理模块，所述预处理模块基于所述功能磁共振数据，分别计算非人灵长类动物和人的脑区之间的皮尔逊相关系数，从而分别构建非人灵长类动物和人的全脑功能连接图谱；
(c)脑区选择模块，所述脑区选择基于所述预处理的非人灵长类动物的处理结果，利用基于相关的分组变量的特征选择算法，获得与病理相关的特征脑区；
(d)特征构建模块，所述特征构建模块基于所述脑区选择所获得的特征脑区和预处理获得的人功能连接图谱，选取与特征脑区相连的功能连接构造人的功能连接特征集合；
(e)特征筛选模块，所述特征筛选模块基于所述特征构建所获得的功能连接特征集合，利用基于相关的特征选择算法，去除冗余特征，得到最优功能连接特征子集；和
(f)建模预测模块，所述建模预测模块基于所述特征筛选获得的最优功能连接特征子集，进行回归分析，从而获得精神疾病的预测模型。
9.一种精神疾病早期辅助诊断系统，其特征在于，所述系统包括：
(a)数据输入模块，所述数据输入模块用于输入某一对象的脑部的功能磁共振影像数据，并构建全脑功能连接图谱；
(b)特征脑区-精神疾病判别处理模块，所述处理模块基于精神疾病相关的特征脑区，构建相关的最优功能连接特征集，按预定的判断标准进行分析处理，从而获得辅助诊断结果，其中，所述的判断标准由权利要求1所述的确定精神疾病的预测模型方法或权利要求8所述的精神疾病预测系统所提供；和
(c)辅助诊断结果输出模块，所述输出模块用于输出所述的辅助诊断结果。
10.一种对精神疾病进行早期辅助诊断的方法，其特征在于，所述方法包括：
(a)提供来自某一对象的功能磁共振数据；
(b)基于所述对象的功能磁共振数据进行精神疾病预测处理，所述预测处理包括对于输入的功能磁共振数据进行全脑功能连接图谱的构建，基于所述特征脑区，构建相关的最优功能连接特征集，按预定的判断标准进行预测，从而获得辅助诊断结果，
其中，所述的判断标准由权利要求1所述的确定精神疾病的预测模型方法或权利要求8所述的精神疾病预测系统所提供。
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