CN109517182A - 一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法 - Google Patents

一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法，涉及到合成硫辛胺、合成受叔丁氧羰基保护的胺基聚乙烯醇、合成用于金纳米粒子或量子点的聚合物配体、合成用于氧化铁纳米粒子的聚合物配体、使用聚合物配体对纳米粒子进行表面功能化五大步骤。该合成方法通过改变聚合物配体的分子结构，使其可以用于多种纳米粒子的表面功能化，并在聚合物主链中引入反应官能团，可以让表面产生相应的功能团，使纳米粒子达到进一步的功能化，间而降低了纳米粒子的生物非特异性相互作用，同时具有良好的生物相容性和稳定性。

Description

一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种聚合物的合成方法，尤其涉及一种用于纳米粒子表面功能化的聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法。
背景技术
近年来，纳米技术在生物领域获得了大量的应用，多种纳米材料已经用于疾病检测、生物标记、药物传递、分子成像、细胞分离等生物技术领域，要求用于生物应用的纳米粒子必须具有良好的生物相容及稳定性，但很多通过化学合成得到的纳米粒子都不具有上述性质，因此，需要通过对纳米粒子的表面改性使之适用于生物体系。
但目前纳米技术在实际应用过程中，还存在一些问题，如：纳米粒子由于细小而具有很大的表面能，极易自发团聚形成聚集态，以致在生物体内显示出迅速团聚、堵塞血管等现象；纳米粒子的尺寸越小，显示出生物毒性就越大，在纳米粒子的生物技术运用过程中，存在引起细胞毒性、细胞凋亡的风险。
因此，针对以上缺陷，需要对现有技术进行有效创新。
发明内容
针对以上缺陷，本案提供一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法，该合成方法通过改变聚合物配体的分子结构，使其可以用于多种纳米粒子的表面功能化，并在聚合物主链中引入反应官能团，可以让表面产生相应的功能团，使纳米粒子达到进一步的功能化，间而降低了纳米粒子的生物非特异性相互作用，同时具有良好的生物相容性和稳定性。
为实现上述目的，本发明的具体工艺步骤如下：
合成硫辛胺：在硫辛酸的无水氯仿溶液中加入羰基二咪唑，反应液在室温下且处于氩气环境中进行反应搅拌，在0-4℃时将得到的溶液缓慢滴入乙基二胺的无水氯仿溶液中，反应液在搅拌下缓慢升至室温，此后再反应12-16h后，将含有产物的反应液分别以饱和盐水、氢氧化钠水溶液洗涤，合并有机相后用无水硫酸钠干燥过滤，蒸干有机溶剂后得到淡黄色油状产物；
合成受叔丁氧羰基保护的胺基聚乙烯醇：在0-4℃的条件下将二碳酸二叔丁酯的无水氯仿溶液缓慢滴加到二胺基聚乙烯醇的无水氯仿溶液中，待反应液回至室温后搅拌反应12-16h，将反应液蒸干后柱层析分离提纯得到产物；
合成用于金纳米粒子或量子点的聚合物配体：采用聚丙烯酸溶于无水四氢呋喃中，向该溶液加入羰基二咪唑，室温下反应12-16h，然后，在0-4℃的温度下搅拌并向该溶液中加入硫辛胺及不同的氨基聚乙烯醇分子的氯仿溶液，反应12h，得到的产物用饱和氯化钠水溶液洗后收集有机相，干燥过滤后蒸干有机溶剂，得到的聚合物溶于四氢呋喃中除去小分子量杂质，得到的多齿聚合物配体溶于水，加入2倍当量的硼氢化钠还原二硫键得到具有双巯基的聚合物配体；
合成用于氧化铁纳米粒子的聚合物配体：将聚丙烯酸溶于无水二甲基亚砜中，向该反应溶液中加入EDC，室温下氩气保护反应12-16h，然后加入多巴胺及不同的氨基聚乙烯醇分子的水溶液，反应12h，得到的产物经过分离提纯除去小分子杂质；
使用聚合物配体对纳米粒子进行表面功能化：聚合物配体的水溶液与纳米粒子溶液按一定比例混合，在50-60℃条件下剧烈搅拌数小时后用正己烷/乙酸乙酯混合溶液进行沉淀，得到的纳米粒子沉淀经干燥后溶于水或缓冲溶液中透析除去未反应的聚合物配体；
进一步的，步骤和中，氨基聚乙烯醇分子内含有甲氧基、羧基或受叔丁氧羰基保护的氨基；
进一步的，步骤中，对于合成带氨基的聚合物配体，在第一步的反应中加入叔丁氧羰基保护的氨基聚乙烯醇，最终反应结束后，聚合物配体的水与乙醇溶液中加入1mol／L的盐酸溶液，室温下反应2h后去保护，然后加入氢氧化钠的溶液将反应液中和至中性；
进一步的，步骤中，饱和氯化钠水溶液对产物的清洗次数最佳为3次。
本发明的有益效果为：
聚合物配体的分子设计包括三个部分：选取具有较低分子量的聚丙烯酸作为分子主链，其含有的羧基官能团可用于进一步化学反应；聚乙烯醇部分提供良好的水溶性，生物相容性及功能团，纳米粒子和聚合物的螯合部分可以根据功能化不同纳米粒子进行相应调整，通过羰基二咪唑或EDC反应将三部分有效的链接在一起，由于聚合物具有多齿的螯合位点，其与纳米粒子表面的相互作用加强，进而大大提高水溶性纳米粒子的稳定性；
合成了具有氨基或羧基官能团的多齿聚合物配体，通过在聚合物主链中引入含有氨基或羧基的聚乙烯醇，可得到含有氨基或羧基的聚合物配体，通过偶联反应可以容易的将羧基转化为N-羟基琥珀酰亚胺反应官能团，氨基转化为SMCC官能团，这些含有官能团的聚合物配体与纳米粒子进行配体交换后即可在纳米粒子表面引入反应官能团，用于进一步的生物偶联反应；
合成了含有不同分子量聚乙烯醇的聚合物配体，合成了含有不同螯合官能团/聚乙烯醇分子比例的配体，通过调整聚乙烯醇链的分子量及其在聚合物配体中的含量可以调整纳米粒子的流体动力学尺寸及表面分子密度，当不同的生物应用要求纳米粒子具有不同的流体动力学尺寸及表面密度时，可用该方法实现；
使用该类聚合物配体对纳米粒子进行表面功能化的反应非常简单温和，反应收率及可重复性好，对于多种常用纳米粒子均有效，使其具有广泛的应用前景。
附图说明
下面根据附图对而本发明做进一步说明：
图1是含有双巯基的聚乙烯醇聚合物配体的合成路线及其用于量子点/金纳米粒子的表面功能化；
图2是含有多巴胺结构的聚乙烯醇聚合物配体的合成及其用于氧化铁纳米粒子的表面功能化（其中R为甲氧基、羧基或氨基）；
图3是多齿PEG聚合物配体表面功能化的氧化铁纳米粒子及量子点在水溶液中的流体动力学尺寸分布。
具体实施方式
本发明的具体工艺步骤如下：
合成硫辛胺：在硫辛酸的无水氯仿溶液中加入羰基二咪唑，反应液在室温下且处于氩气环境中进行反应搅拌，在0-4℃时将得到的溶液缓慢滴入乙基二胺的无水氯仿溶液中，反应液在搅拌下缓慢升至室温，此后再反应12-16h后，将含有产物的反应液分别以饱和盐水、氢氧化钠水溶液洗涤，合并有机相后用无水硫酸钠干燥过滤，蒸干有机溶剂后得到淡黄色油状产物；
得到产物的核磁共振氢谱为(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.13 (s, 1H), 3.54 (m,1H), 3.29-3.23 (t, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H),2.17 (t, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.22(s, 2H).
得到产物的核磁共振碳谱为(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 58.06, 56.63, 45.30,40.42, 38.65, 36.84, 36.55, 34.82, 29.09, 25.60.
合成受叔丁氧羰基保护的胺基聚乙烯醇：在0-4℃的条件下将二碳酸二叔丁酯的无水氯仿溶液缓慢滴加到二胺基聚乙烯醇的无水氯仿溶液中，待反应液回至室温后搅拌反应12-16h，将反应液蒸干后柱层析分离提纯得到产物；
得到产物的核磁共振氢谱为(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.19 (s), 3.84 (m),3.64-3.44 (m), 3.22 (m), 2.97 (s), 1.34 (s).
合成用于金纳米粒子或量子点的聚合物配体：采用聚丙烯酸溶于无水四氢呋喃中，向该溶液加入羰基二咪唑，室温下反应12-16h，然后，在0-4℃的温度下搅拌并向该溶液中加入硫辛胺及不同的氨基聚乙烯醇分子的氯仿溶液，反应12h，得到的产物用饱和氯化钠水溶液洗后收集有机相，干燥过滤后蒸干有机溶剂，得到的聚合物溶于四氢呋喃中除去小分子量杂质，得到的多齿聚合物配体溶于水，加入2倍当量的硼氢化钠还原二硫键得到具有双巯基的聚合物配体；
产物的核磁共振氢谱为(300 MHz, [D2]H2O, 25°C): δ= 3.69-3.55 (broad), 3.44-3.37 (broad), 2.95 (broad), 2.65 (broad), 2.24-2.19 (broad), 1.82-1.28(broad) ppm.
合成用于氧化铁纳米粒子的聚合物配体：将聚丙烯酸溶于无水二甲基亚砜中，向该反应溶液中加入EDC，室温下氩气保护反应12-16h，然后加入多巴胺及不同的氨基聚乙烯醇分子的水溶液，反应12h，得到的产物经过分离提纯除去小分子杂质；
产物的核磁共振氢谱：(300 MHz, D2O, ppm): δ 6.9-6.7 (broad), 3.7 (broad),3.4 (broad), 3.2-3.1 (broad), 2.9 (broad), 2.8 (broad), 2.7 (broad), 1.9(broad), 1.1 (broad).
使用聚合物配体对纳米粒子进行表面功能化：聚合物配体的水溶液与纳米粒子溶液按一定比例混合，在50-60℃条件下剧烈搅拌数小时后用正己烷/乙酸乙酯混合溶液进行沉淀，得到的纳米粒子沉淀经干燥后溶于水或缓冲溶液中透析除去未反应的聚合物配体。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (4)

1.一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法，其特征在于，其具体的工艺步骤如下：
合成硫辛胺：在硫辛酸的无水氯仿溶液中加入羰基二咪唑，反应液在室温下且处于氩气环境中进行反应搅拌，在0-4℃时将得到的溶液缓慢滴入乙基二胺的无水氯仿溶液中，反应液在搅拌下缓慢升至室温，此后再反应12-16h后，将含有产物的反应液分别以饱和盐水、氢氧化钠水溶液洗涤，合并有机相后用无水硫酸钠干燥过滤，蒸干有机溶剂后得到淡黄色油状产物；
合成受叔丁氧羰基保护的胺基聚乙烯醇：在0-4℃的条件下将二碳酸二叔丁酯的无水氯仿溶液缓慢滴加到二胺基聚乙烯醇的无水氯仿溶液中，待反应液回至室温后搅拌反应12-16h，将反应液蒸干后柱层析分离提纯得到产物；
合成用于金纳米粒子或量子点的聚合物配体：采用聚丙烯酸溶于无水四氢呋喃中，向该溶液加入羰基二咪唑，室温下反应12-16h，然后，在0-4℃的温度下搅拌并向该溶液中加入硫辛胺及不同的氨基聚乙烯醇分子的氯仿溶液，反应12h，得到的产物用饱和氯化钠水溶液洗后收集有机相，干燥过滤后蒸干有机溶剂，得到的聚合物溶于四氢呋喃中除去小分子量杂质，得到的多齿聚合物配体溶于水，加入2倍当量的硼氢化钠还原二硫键得到具有双巯基的聚合物配体；
合成用于氧化铁纳米粒子的聚合物配体：将聚丙烯酸溶于无水二甲基亚砜中，向该反应溶液中加入EDC，室温下氩气保护反应12-16h，然后加入多巴胺及不同的氨基聚乙烯醇分子的水溶液，反应12h，得到的产物经过分离提纯除去小分子杂质；
使用聚合物配体对纳米粒子进行表面功能化：聚合物配体的水溶液与纳米粒子溶液按一定比例混合，在50-60℃条件下剧烈搅拌数小时后用正己烷/乙酸乙酯混合溶液进行沉淀，得到的纳米粒子沉淀经干燥后溶于水或缓冲溶液中透析除去未反应的聚合物配体。
2.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法，其特征在于，步骤和中，氨基聚乙烯醇分子内含有甲氧基、羧基或受叔丁氧羰基保护的氨基。
3.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法，其特征在于，步骤中，对于合成带氨基的聚合物配体，在第一步的反应中加入叔丁氧羰基保护的氨基聚乙烯醇，最终反应结束后，聚合物配体的水与乙醇溶液中加入1mol／L的盐酸溶液，室温下反应2h后去保护，然后加入氢氧化钠的溶液将反应液中和至中性。
4.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇多齿聚合物的合成方法，其特征在于，步骤中，饱和氯化钠水溶液对产物的清洗次数最佳为3次。
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