CN109498595A - 一种铁蛋白-金属纳米颗粒及其应用 - Google Patents

一种铁蛋白-金属纳米颗粒及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种铁蛋白‑金属纳米颗粒的制备方法及用途，所述方法包括：制备铁蛋白笼、装载金属离子、形成铁蛋白‑金属纳米颗粒的步骤。本发明制备的铁蛋白‑金属纳米颗粒直径约为10nm，每个纳米颗粒中含有约150个金属离子。所述铁蛋白‑金属纳米颗粒能有效抑制肿瘤转移，与抗坏血酸联合能够选择性杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长。

Description

一种铁蛋白-金属纳米颗粒及其应用
技术领域
本发明属于医药领域和生物技术领域，具体涉及一种纳米抗癌药物，特别涉及一种铁蛋白-金属纳米颗粒、其制备方法及治疗肿瘤的用途。
背景技术
癌症已发展为人类健康的头号杀手，每年全球因癌症死亡人数大约为700万。随着细胞生物学的发展以及对癌症发病机制的了解，癌症的化学药物治疗得到了很好的发展。目前大约有90多种化学药物发展用于杀死肿瘤细胞和癌症治疗。
使用抗坏血酸(VC)治疗癌症的历史始于20世纪70年代。许多研究论文和临床试验表明抗坏血酸是一种很有前途的抗癌药物。最近，临床试验发现，注射高剂量抗坏血酸能提高脑癌和肺癌患者的疗效，有研究表明，抗坏血酸会在肿瘤细胞中产生H2O2。但是，抗坏血酸只能在高浓度(约5-10mM)诱导肿瘤细胞死亡，长期维持体内高浓度的药物难以维持，这极大地阻碍了抗坏血酸在临床癌症治疗中的应用。此外，抗坏血酸在癌细胞中的细胞毒性较弱。因此，有必要降低抗坏血酸在癌症治疗中的剂量，增加抗坏血酸的应用范围。
金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。但是铂类药物的毒副作用严重限制了它们的实际疗效和适用范围，因此需要继续研究具有不同作用机理的新型金属抗癌药物，以改良或补充现有铂类药物的性能。非铂类抗癌药物除具有较高毒副作用以外，抗癌效果还很不稳定、作用机理也不明确，因此，非铂类抗癌药物用于癌症治疗仍处于理论可行性研究阶段。
铁蛋白是一个古老而庞大的家族，广泛存在于厌氧和好氧微生物及从古生菌和细菌到高等动、植物体内，是生命活动所必需的蛋白之一(Theil E.C.,et al.Ferritins forChemistry and for Life[J].Coord Chem Rev,2013,257(2)：579-586)。当前的铁蛋白纳米颗粒的应用主要包括微量血清铁蛋白的临床检查、作为营养物质补充机体铁需求、纳米材料平台，纳米材料的生物呈递等(Theil EC.Ferritin protein nanocages-the story[J].Nanotechnol Percept,2012,8(1)：7-16)。
发明内容
基于现有技术中存在的上述问题，本发明根据肿瘤细胞中铁蛋白受体表达量上调的现象，尝试使用铁蛋白作为抗肿瘤药物组分，进而根据抗坏血酸会在肿瘤细胞中产生H2O2的现象，推测金属代谢可能是影响抗坏血酸杀伤肿瘤的因素之一从而做出本发明。
为了兼顾肿瘤杀伤效果和肿瘤特异性，本发明利用铁蛋白包裹抗癌活性的金属离子形成铁蛋白-金属纳米颗粒，证明其可以抑制肿瘤细胞的转移。并且，铁蛋白-金属纳米颗粒与VC联用可以选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无影响。在动物实验中，铁蛋白-金属纳米颗粒与VC联用可以明显抑制肿瘤的生长，而对小鼠其他器官无明显影响。
具体而言，一方面，本发明提供一种铁蛋白-金属纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备铁蛋白笼：从完整铁蛋白中除去铁离子，制备铁蛋白笼；
(2)装载金属离子：向铁蛋白笼中装载金属离子；
(3)使铁蛋白笼与金属离子反应形成铁蛋白-金属纳米颗粒；
其中，所述金属包括铜、钴、镍、铂、钌、金、镓、铋。
优选，所述金属为铜或铂。
本发明所述铁蛋白-金属纳米颗粒的制备方法，其中：步骤(1)包括用硫代硫酸钠及联吡啶去除铁蛋白中的铁离子，获得铁蛋白笼。
本发明所述铁蛋白-金属纳米颗粒的制备方法，其中：步骤(2)包括将步骤(1)获得的铁蛋白笼纯化后与金属离子溶液混合，使金属离子进入铁蛋白笼，装载金属离子。
本发明所述铁蛋白-金属纳米颗粒的制备方法，其中：步骤(3)是将步骤(2)制备的装载了金属离子的铁蛋白笼去除多余金属离子，加入CO3 2-与铁蛋白笼空腔内的金属离子反应形成铁蛋白-金属纳米颗粒。
第二方面，本发明提供一种铁蛋白-金属纳米颗粒，包括铁蛋白笼和金属离子形成的复合物，其中铁蛋白-金属纳米颗粒直径约为10nm，每个纳米颗粒中含有约150个金属离子。
本发明所述铁蛋白-金属纳米颗粒，其制备方法包括：
(1)制备铁蛋白笼：从完整铁蛋白中除去铁离子，制备铁蛋白笼；
(2)装载金属离子：向铁蛋白笼中装载金属离子；
(3)使铁蛋白笼与金属离子反应形成铁蛋白-金属纳米颗粒；
其中，所述金属包括铜、钴、镍、铂、钌、金、镓、铋。
第三方面，本发明还提供铁蛋白-金属纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的用途。
所述铁蛋白-金属纳米颗粒系通过本发明第一方面所述方法制备获得、或如本发明第二方面所述的。
本发明所述的铁蛋白-金属纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的用途，其中，所述抗肿瘤药物为抑制肿瘤细胞转移的药物。
本发明所述的铁蛋白-金属纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的用途，其中，所述肿瘤包括乳腺癌、神经胶质母细胞瘤、和/或宫颈癌；所述抑制肿瘤细胞转移为乳腺癌、神经胶质母细胞瘤、和/或宫颈癌的肺转移。
第四方面，本发明还提供所述铁蛋白-金属纳米颗粒与VC在制备抗肿瘤药物中的用途。
其中，所述铁蛋白-金属纳米颗粒系通过本发明第一方面所述方法制备获得、或如本发明第二方面所述的。
优选，所述抗肿瘤药物为选择性杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长、逆转肿瘤对VC耐药性的药物，优选所述肿瘤为乳腺癌、神经胶质母细胞瘤、和/或宫颈癌。
第五方面，本发明提供所述铁蛋白-金属纳米颗粒在制备增强VC对肿瘤杀伤的选择性和/或活性的药物中的用途。
其中，铁蛋白-金属纳米颗粒引起肿瘤细胞溶酶体破裂、线粒体膜电位变化增强VC对肿瘤杀伤的选择性和/或活性。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
(1)本发明制备的铁蛋白-金属纳米颗粒大小均匀、单位纳米颗粒含有的金属离子数量多。大小适当、颗粒均匀的纳米颗粒更易进入细胞内；单位金属离子含量高，更易在细胞内形成有效活性浓度。
(2)本发明铁蛋白-金属纳米颗粒能够显著抑制肿瘤细胞的克隆形成和转移，延长小鼠癌症模型的平均存活时间。安全性高、毒副作用小，为金属抗癌药物的研发提供的新的思路。
(3)本发明将抗坏血酸杀伤肿瘤细胞的作用机制与肿瘤金属离子代谢相结合，通过含有金属离子的纳米颗粒增强抗坏血酸的特异性和活性、降低抗坏血酸的给药浓度。本发明通过铁蛋白-金属纳米颗粒特异性的在肿瘤细胞内通过金属离子破坏溶酶体和线粒体，增强了肿瘤细胞对抗坏血酸的敏感性。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。而且在整个附图中，用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中：
图1：铁蛋白-铜纳米颗粒的动态光散射(DLS)表征结果
图2：铁蛋白-铜纳米颗粒的透射电镜(TEM)表征结果
图3：铁蛋白-铜纳米颗粒中铜离子测定，纵轴为铜离子浓度(mg/L)
图4：不同pH对于铁蛋白-铜纳米颗粒铜离子释放的影响，纵轴为铜离子释放百分比，横轴为时间(h)
图5：不同肿瘤细胞的克隆形成抑制实验
图6：小鼠动物实验肿瘤肺转移荧光成像
图7：4T1细胞肺转移荧光强度分析
图8：肿瘤肺转移小鼠模型生存率曲线
图9：铁蛋白-铜纳米颗粒与VC对多种肿瘤细胞的毒性
图10：铁蛋白-铜纳米颗粒与VC不同浓度组合对4T1细胞的选择性杀伤
图11：不同肿瘤细胞对VC的耐受能力
图12：铁蛋白-铜纳米颗粒与溶酶体共定位
图13：4T1与293细胞内铜离子含量测定
图14：4T1与293细胞的AO染色
图15：4T1细胞JC-1染色
图16：小鼠移植瘤动物模型Luciferase成像图
图17：小鼠移植瘤动物模型肿瘤体积生长曲线
图18：小鼠移植瘤动物模型体重曲线
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的示例性实施方式。虽然附图中显示了本公开的示例性实施方式，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
根据本发明的实施方式，提出以下实施例
实施例1、利用铁蛋白制备及表征铁蛋白-铜(Fn-Cu)纳米颗粒
用硫代硫酸钠及联吡啶来去除铁蛋白中铁离子，纯化后与CuCl2溶液混合是铜离子进入铁蛋白的空腔。请去除多余的铜离子后，加入Na2CO3在与铁蛋白空腔内的铜离子形成CuCO3，从而形成Fn-Cu纳米颗粒。
然后，我们通过几种方式表征Fn-Cu纳米颗粒。SDS-PAGE电泳结果表明，Fn-Cu纳米颗粒单体约20kD。动态光散射(DLS)分析对Fn-Cu纳米颗粒进行了表征，结果如图1所示，从图1中可以看出，颗粒直径为5-10nm，并用透射电子显微镜(TEM)对Fn-Cu纳米颗粒的粒径进行了验证(图2)。
此外，通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)来量化Fn-Cu纳米颗粒中的铜离子的数目(图3)，得到平均每个铜铜纳米颗粒包裹约150个铜离子。并且，在不同pH的溶液中加入Fn-Cu纳米颗粒，测定酸性对铜离子释放的影响。其中，pH7.5-7，6-6.5，4.5-5的溶液分别模拟了体内血液环境，肿瘤组织环境和细胞内溶酶体环境。如图4所示，Fn-Cu纳米颗粒在较低pH下更容易释放铜离子
实施例2、Fn-Cu纳米颗粒抑制肿瘤细胞转移
对于Fn-Cu纳米颗粒的抗癌活性进行了研究，在不同的肿瘤细胞中加入Fn-Cu纳米颗粒7天后，其显著抑制了几种肿瘤细胞的克隆形成(图5)。为了研究Fn-Cu纳米颗粒是否能抑制肿瘤细胞的体内转移，1x106 4T1细胞尾静脉注射到Balb/c裸鼠体内建立肺转移模型。Fn-Cu组小鼠仅在第一周(1,4,7天)3次尾静脉注射Fn-Cu纳米颗粒。2周后，在活体图像中拍摄荧光图像(图6)。与对照组比较，Fn-Cu组肺肿瘤荧光强度明显高于对照组，荧光强度测量显示4T1细胞肺转移的差异(图7)。肺转移的抑制作用也同时增加了小鼠的生存率，用纳米铜颗粒处理的小鼠平均存活时间延长30％。此外，两组小鼠的体重曲线均没有明显的变化，表明Fn-Cu纳米颗粒在体内具有低毒性。为进一步研究两组肺转移的差异，采用免疫组织化学方法对FN铜纳米颗粒小鼠肺进行了采集、固定和评估。对照组也进行了同样的研究，Fn-Cu纳米颗粒治疗组小鼠肺肿瘤发生率明显低于对照组小鼠。根据这些结果，我们得出的结论是，Fn-Cu纳米颗粒能明显抑制乳腺癌细胞肺转移。
实施例3、Fn-Cu纳米颗粒与VC联合对肿瘤细胞的选择性杀伤活性
我们进一步研究了Fn-Cu纳米颗粒与抗坏血酸联合是否有选择性地杀死癌细胞的作用。根据多个癌细胞和正常细胞的杀伤实验结果(图9)，Fn-Cu颗粒联合VC可杀死多种肿瘤细胞，包括乳腺癌细胞(4T1、MDA-MB-231)，胶质母细胞瘤(U87)和宫颈癌细胞(Hela)。但它没有杀伤正常细胞如MCF10A细胞和293细胞。不同浓度的Fn-Cu纳米颗粒联合VC对于4T1和293细胞具有显著的细胞毒性差异(图10)，4T1细胞的数量随着Fn-Cu纳米颗粒和VC的处理显著下降，即Fn-Cu纳米颗粒与VC的肿瘤细胞毒性随浓度升高而增强，但对正常293细胞无毒性。此外，Fn-Cu纳米颗粒还可以逆转HeLa等细胞对于VC的耐药性(图11)。
为研究Fn-Cu纳米颗粒与VC结合对肿瘤细胞选择性的作用，我们研究了Fn-Cu纳米颗粒的细胞内定位。将Cy5.5标记的Fn-Cu纳米颗粒加入4T1细胞，发现纳米颗粒与4T1细胞的溶酶体产生明显的共定位(图12)。并且，通过ICP-MS进行定量分析Fn-Cu纳米颗粒孵育24h后的293细胞和4T1细胞，结果表明，4T1细胞内的铜离子相比对照组有明显的升高，而293细胞中的铜离子含量基本无变化(图13)。这些结果说明，Fn-Cu纳米颗粒会选择性进入肿瘤细胞内并进入溶酶体释放铜离子。
为了进一步研究铜离子在细胞内的作用，将4T1细胞与Fn-Cu纳米颗粒及VC孵育6h后，用吖啶橙(AO)、Lysotracker及JC-1染色，并用共聚焦成像。成像结果显示，Fn-Cu纳米颗粒与VC作用会引起肿瘤细胞中的溶酶体破裂(图14)，同时还会导致线粒体膜电位的变化(图15)。
实施例4、Fn-Cu纳米颗粒与VC联合治疗肿瘤
我们研究了Fn-Cu纳米颗粒联合VC对小鼠肿瘤的影响。将4T1乳腺癌细胞在Balb/c小鼠皮下成瘤，并分为四组。实验组用Fn-Cu纳米颗粒和VC联用治疗。其他三组小鼠分别用单独Fn-Cu纳米颗粒、单独VC、生理盐水作为对照组进行治疗。Fn-Cu纳米颗粒每周给药一次，VC每三天尾静脉给药一次。治疗2周后，用荧光素酶荧光法观察小鼠肿瘤，治疗期间肿瘤体积显示在图15中。根据荧光图像和肿瘤体积曲线(图16、图17)，相比于对照组，实验组小鼠的肿瘤有明显的减小，而其他三个对照组肿瘤呈快速生长。治疗结束时，实验组与对照组在荧光和肿瘤体积上有较大差异。这些数据与Fn-Cu纳米颗粒和VC选择性地杀死癌细胞和抑制肿瘤生长的结果相一致。为了进一步研究对小鼠的毒性，在治疗中测量体重曲线(图18)。另外，小鼠器官的HE染色结果表明，Fn-Cu纳米颗粒及VC不会对小鼠主要脏器造成负面影响，也证明了这些药物的安全性。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (12)

1.一种铁蛋白-金属纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备铁蛋白笼：从完整铁蛋白中除去铁离子，制备铁蛋白笼；
(2)装载金属离子：向铁蛋白笼中装载金属离子；
(3)使铁蛋白笼与金属离子反应形成铁蛋白-金属纳米颗粒；
其中，所述金属包括铜、钴、镍、钌、金、镓、铋。
2.如权利要求1所述铁蛋白-金属纳米颗粒的制备方法，其特征在于：步骤(1)包括用硫代硫酸钠及联吡啶去除铁蛋白中的铁离子，获得铁蛋白笼。
3.如权利要求1所述铁蛋白-金属纳米颗粒的制备方法，其特征在于：步骤(2)包括将步骤(1)获得的铁蛋白笼纯化后与金属离子溶液混合，使金属离子进入铁蛋白笼，装载金属离子。
4.如权利要求1所述铁蛋白-金属纳米颗粒的制备方法，其特征在于：步骤(3)将步骤(2)制备的装载了金属离子的铁蛋白笼去除多余金属离子，加入CO3 2-与铁蛋白笼空腔内的金属离子反应形成铁蛋白-金属纳米颗粒。
5.一种铁蛋白-金属纳米颗粒，包括铁蛋白笼和金属离子复合物，其特征在于铁蛋白-金属纳米颗粒直径约为10nm，每个纳米颗粒中含有约150个金属离子。
6.如权利要求5所述铁蛋白-金属纳米颗粒，其特征在于通过如权利要求1-4所述方法制备获得。
7.如权利要求1-4任一所述方法制备的铁蛋白-金属纳米颗粒或如权利要求5-6任一所述铁蛋白-金属纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的用途。
8.如权利要求7所述的铁蛋白-金属纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的用途，所述抗肿瘤药物为抑制肿瘤细胞转移的药物，优选为抑制乳腺癌细胞转移的药物。
9.如权利要求1-4所述方法制备的铁蛋白-金属纳米颗粒或如权利要求5-7任一所述铁蛋白-金属纳米颗粒与VC在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.如权利要求9所述的铁蛋白-金属纳米颗粒与VC在制备抗肿瘤药物中的用途，所述抗肿瘤药物为选择性杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长、逆转肿瘤对VC耐药性的药物，优选所述肿瘤为乳腺癌、神经胶质母细胞瘤、和/或宫颈癌。
11.如权利要求1-4任一所述方法制备的铁蛋白-金属纳米颗粒或如权利要求5-6任一所述铁蛋白-金属纳米颗粒在制备增强VC对肿瘤细胞杀伤的选择性和/或活性的药物中的用途。
12.如权利要求11所述铁蛋白-金属纳米颗粒在制备增强VC对肿瘤细胞杀伤的选择性和/或活性的药物中的用途，其中铁蛋白-金属纳米颗粒引起肿瘤细胞溶酶体破裂、线粒体膜电位变化增强了VC对肿瘤杀伤的选择性和/或活性。
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