CN109478420B

CN109478420B - 药物剂量给药推荐

Info

Publication number: CN109478420B
Application number: CN201780044612.2A
Authority: CN
Inventors: C·巴尔别里; F·马里
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2017-07-14
Publication date: 2023-12-19
Anticipated expiration: 2037-07-14
Also published as: EP3273373A1; US20190244712A1; CN109478420A; US11302445B2; EP3485405A1; WO2018015319A1

Abstract

本发明涉及一种用于使用人工智能基于多个输入值计算或估计至少一个医学值的方法。

Description

药物剂量给药推荐

技术领域

本发明涉及一种用于基于多个输入值计算或估计至少一个医学值的方法以及一种被配置成执行这种方法的设备。此外，本发明还包括一种按所述方法推荐的剂量的药物。

背景技术

药物剂量仍然是医学的挑战性主题。患者的个体间差异可能需要不同的药物剂量。许多变量影响结果，包括患者病史、遗传学、可测量的生物标志物以及相关药物的配方。

此外，剂量变化的影响可能是缓慢的。通常，需要调整药物剂量以便将诊断值保持在一定范围内。剂量变化可促使诊断标志物的延迟变化，使得药物剂量的过度适应仅在很晚之后才被发现。

慢反馈通常导致诊断标志物在期望值附近振荡，大部分时间花费在标志物的期望范围之外，这可能导致不良的治疗结果。除此之外，振荡的标志物水平需要频繁的实验室测试，这可能是昂贵且不方便的。

因此，成功的药物剂量需要考虑如此多的因素，即，对人类来说，找到单个患者的最佳药物剂量几乎是不可能的。

发明内容

因此，期望获得一种方法或一种设备，其产生可靠的剂量推荐以及在这种浓度下的药物。

本发明的问题是提供另一种方法、另一种用于推荐药物剂量的设备以及在一定推荐剂量下的药物。

所述问题分别通过根据本发明的方法和设备来解决。此外，所述问题还通过根据本发明的药物、根据本发明的数字存储装置、根据本发明的计算机程序产品和根据本发明的计算机程序来解决。

根据本发明的方法是一种用于使用人工智能基于多个输入值计算或估计医学值的方法。根据本发明的设备被配置成执行所述方法。药物是按所述方法或设备推荐的剂量提供的。在一个实施例中，药物是促红细胞生成素。

人工智能通常是设备或方法通过利用智能来执行任务的能力。本发明意义上的人工智能可包括或由基于知识的系统、干涉引擎、专家系统、神经网络、数据挖掘系统、机器学习系统及它们的组合组成。

根据本发明的数字存储装置是由限定的特征组合限定的。因此，数字存储装置、特别是硬盘驱动器、CD或DVD，具有电子可读控制信号，所述电子可读控制信号能够与可编程计算机系统交互，使得将执行根据本发明的方法。

根据本发明的计算机程序产品是由限定的特征组合限定的。因此，在本发明的另一个方面中，计算机程序产品具有存储在机器可读数据介质上的程序代码，用于当在计算机上执行程序产品时执行根据本发明的方法。

根据本发明，计算机程序产品可以被理解为例如易失性信号、可以存储在存储设备上的计算机程序、作为具有计算机程序的综合系统的嵌入式系统(例如，带有计算机程序的电子设备)、计算机实施的计算机程序网络(例如客户-服务器系统、云计算系统等)、或计算机产品所被加载、执行、保存或开发的计算机。

本文使用的术语“机器可读数据介质”在根据本发明的某些实施例中表示包含数据或信息的介质，所述介质可由软件和/或硬件解译。介质可以是数据介质，如磁盘、CD、DVD、USB棒、闪存卡、SD卡等。

根据本发明的计算机程序可以被理解为例如包括计算机程序的物理性的、准备发布的软件产品。

它还适用于促使执行根据本发明的方法的机器执行的步骤中的所有或一些步骤的根据本发明的数字存储装置、根据本发明的计算机程序产品和根据本发明的计算机程序。

根据本发明的计算机程序是由限定的特征组合限定的。因此，在本发明的另一个方面中，计算机程序具有用于在计算机上执行程序时执行根据本发明的方法的程序代码。

应注意的是，无论何时在本说明书中提及到物质的质量或浓度或体积，还可以预期其变化，无论是否明确提及。

每当本文提及数字时，技术人员都将其理解为下限。因此，本领域技术人员将阅读，例如，“至少一个”而不是“一个”，当然假设这不会出现本领域技术人员所认识到的矛盾或不一致的情况下。这种解释与本发明一样，包括如下解释，即诸如“一个”之类的数字精确且唯一地表示该数字，例如“正好一个”，无论何处在物理上可能如本领域技术人员所认识到的那样。两种解释都包含在本发明中，并且两者对本文提到的所有数字都是有效的。

在下文中，表述“可以是”或“可以具有”等的使用可以分别与“在示例性实施例中是”或“在示例性实施例中具有”等等同义地理解，并且旨在说明根据本发明的示例性实施例。

每当本文提及促红细胞生成素时，这包括促红细胞生成素及其衍生物，只要这不会导致本领域技术人员所认识到的矛盾即可。根据本发明的促红细胞生成素衍生物包括阿法依泊汀、倍他依泊汀、阿法达贝泊汀或聚乙二醇单甲醚-倍他依泊汀(商标名：Mircera)。

通过采用根据本发明的方法，医生可以通过应用根据本发明的剂量推荐来实现更好的结果。在本发明的意义上，患者或者可以是人或者可以是动物。患者可能是健康的或生病的。患者可能需要或不需要医疗护理。

根据本发明的实施例可以以任意组合形式包括以下特征中的一些或全部，只要本领域技术人员不认为这种组合在技术上是不可能的即可。

在根据本发明的一些实施例中，所述至少一个输入值包括药物推荐。

在根据本发明的一些实施例中，该方法可以使用存储的经验和/或关于如何使用经验的规则以及当前输入值来获得剂量推荐。

可以由该方法使用的输入值可以是最近获取的测量值，例如血液测试和/或尿液测试的结果。此外，输入值还可以包括过去的测试结果，使得该方法考虑一个或多个参数的时间历程。

在某些实施例中，该方法使用反映血液和/或尿液样品中物质的质量或浓度的输入值。

输入值可以包括来自血液、尿液、组织和/或唾液样品的测试结果。输入值可以进一步包括患者性别、身高、体重、身体体积、身体成分(例如通过阻抗测量)、体重指数、透析年份、透析前收缩压和/或舒张压和/或年龄。

输入值可以进一步描述以下病症的存在性和/或严重性：糖尿病、血管性高血压、慢性肾小球肾炎、多囊肾病、缺血性心脏病、心力衰竭、外周动脉疾病、中风/脑血管意外、慢性呼吸道疾病和/或传染病。

输入值可以包括以下中的一种、多种或全部：δ血红蛋白(例如，来自前一个月)、铁蛋白、铁传递蛋白饱和指数、铁剂量、促红细胞生成素剂量(例如，达贝泊汀)。输入值可以包括最新值和/或先前30天、60天、90天或更多天的值。

在一些实施例中，在透析患者中，该方法的输入值包括以下中的一种、多种或全部：超滤量、Kt/V、透析治疗的持续时间、治疗日期、透析前体重和/或干体重、跨膜压力、跨膜压力时间历程、超滤速率和/或超滤速率时间历程。

输入值可以包括以下中的一种或多种：电解质浓度(Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Cl^-、Fe²⁺、Fe³⁺等)、葡萄糖、尿素、尿酸、肌酐、肌酐清除率、血细胞计数(红细胞计数、白细胞计数、血小板计数等)、红细胞特性(MCH、MCV、MCHC)、总血液蛋白、甘油三酯、胆固醇、HDL、LDL、铁蛋白、肌红蛋白、肌钙蛋白、果糖、果糖胺、红细胞压积(Hct)、血氧合、血液蛋白浓度(血红蛋白等)、HbA1c、血液渗透压、水合状态、氨、乳酸、血液酒精、磷酸盐、肝功能检查(如白蛋白、AST、ALT、转氨酶、碱性磷酸酶胆红素(总和/或直接)、甲状腺参数(TSH、T3、T4等)、激素、凝血参数(例如，aPTT、PT、INR、纤维蛋白原、血小板功能测试值、血栓动力学测试值、凝血因子水平、出血时间)、血型、C反应蛋白、抗体(例如自身抗体(抗磷脂等))、药物浓度和/或传染病标志物。

在一些实施例中，输入值包括基因标记，例如，衍生自DNA测序、PCR或DNA微阵列的遗传标记。标记可以包括疾病易感基因，例如MHC类和/或II变体。

在某些实施例中，输入值可以包括患者贫血状态的指标。

在一些实施例中，贫血状态的指标是血红蛋白(Hb)的总质量或浓度或其随时间的变化等。

在某些实施例中，直接测量浓度或质量。附加性地或替代性地，输入值可以从可实现物质的充分近似的其它值间接地得出，例如血红蛋白(Hb)或血红蛋白(Hb)状态。

在一些实施例中，贫血状态的指标是红细胞压积(Hct)，其中，红细胞压积(Hct)在本发明内被理解为浓度。

在某些实施例中，患者的贫血状态仅由一个值、例如Hb浓度或Hct等表示。

透析患者的输入值可以包括单个时间点的值或多个时间点的值。这可能是一个或多个值的情况。可能的输入值还可以包括进一步患者数据，例如疾病状态和严重性以及与其它病症的共病。

在一个实施例中，该方法为肾衰竭中的药物剂量提供推荐。优选地，该方法为红细胞生成刺激药物提供推荐，例如，在患有慢性肾衰竭的患者中。在一个特别优选的实施例中，该方法提供了促红细胞生成素(EPO)剂量的推荐，特别是在患有与慢性肾衰竭相关的贫血的患者中。

在一个实施例中，该方法提供在两次透析治疗之间或在患者的特定透析治疗之前、期间或之后施用的EPO剂量的推荐。

在一些实施例中，该方法包括人工神经网络。在一些实施例中，该方法包括贝叶斯网络、支持向量机等。

在一个实施例中，该方法基于神经网络，所述神经网络使用大量历史医学数据、优选地来自透析患者的数据进行训练。优选至少100个、更优选至少1000个数据集被用于或已被用于训练神经网络。

在一个实施例中，使用来自某一群体的患者的数据训练神经网络。来自一群体的患者可具有一种或多种限定的或预限定的或选择的或预选择的共同特征或属性。例如，一个群体的患者可仅包括65岁以上的患者，其它群体可以仅包括透析患者、患有慢性肾衰竭的患者、仅男性、仅女性、具有中风史的患者和/或根据体重指数超重的患者等等。有利地，通过提供在相关群体患者上训练的神经网络，可以相对于在未选择的一组患者上训练的这种神经网络改进药物剂量的推荐。

在一些实施例中，神经网络需要由用户使用在设备上或在根据本发明的设备的网络上运行的训练软件来训练。在一些实施例中，提供的设备已经过训练并且可以在没有进一步训练的情况下使用。在一些实施例中，设备被部分地训练并且可以在使用之前可选地或必须进一步训练。在一些实施例中，该方法包括神经网络的训练。在其它实施例中，该方法排除了神经网络的训练，但使用了已经训练过的神经网络。

在一些实施例中，根据特定的环境选择方法的部分或参数。这样的环境可以是某些保健提供者或某些健康保险公司或保险计划，其规定了某些特定药物的使用。环境也可以是某些地区或国家。药物可得性和剂型的可得性可能因地区或国家而异。可以根据环境选择的部分或参数可以包括神经网络的权重、神经网络的设计和奖励函数。在一些实施例中，可以根据环境，例如，根据与设备所处的环境相似或相同的环境来选择用于训练神经网络的数据集。

在一些实施例中，环境可以由用户手动设置。在一些实施例中，环境可由设备自动检测。例如，该位置可以由设备检测，例如，由患者ID、一次性材料的产品编号、IP地址、蜂窝塔位置和/或卫星导航来检测。

在一个实施例中，根据本发明的方法和/或设备被认证为医疗设备。为此，可进行该方法的风险评估，并且可产生符合相关监督机构的要求，例如，欧盟和/或美国的要求的结果。

在一些实施例中，该方法提供一定的药物剂量。以确定某一可测量的诊断值保持在某一范围内或朝某一范围移动。

可测量的诊断值可以是从如上所述的可能输入值中选择的值。在某些实施例中，可测量的诊断值是血红蛋白水平。在这种情况下，该方法可以提供一药物剂量以将血红蛋白水平保持在一定范围内，优选血液的10至12g/dl、更优选血液的10至11.5g/dl。该方法同样可以以其它可能的目标血红蛋白范围执行。

在一些实施例中，该方法是自适应的。也就是说，在该方法的应用期间，将测量值馈送到该方法中以进一步改进推荐。例如，推荐使用药物剂量以达到一定的诊断值水平。在一定时间之后，测量所述诊断值并将其提供给该方法，使得可以改进未来的推荐。

在一些实施例中，神经网络设计成根据输入值预测诊断值。例如，神经网络可以根据过去的药物剂量和其它患者相关数据来预测未来的诊断值(例如，诸如血红蛋白水平的实验室值)。在一些实施例中，该方法基于当前血红蛋白水平以及诸如当前药物剂量的进一步参数、预测将来某一时间的血红蛋白浓度。例如，该方法可以根据当前和先前的血红蛋白水平以及ESA处方剂量预测一个月、两个月或三个月的时间内的血红蛋白水平。

在一些实施例中，涉及多个时间点的数据可用作神经网络的输入。在网络被训练之后，它可以用于根据诸如药物剂量的输入值对可测量的诊断值进行预测。

在一些实施例中，由于参数采样的频率不同(例如，血红蛋白水平可以每月测量一次，而与透析治疗相关的参数每周收集三次)，可以创建将相关参数组合到患者记录的一致的时间序列中的合并逻辑。

在一些实施例中，该方法可以包括奖励函数，其根据某些参数、例如已知或期望的诊断值和/或药物剂量提供奖励分数。奖励函数可以用于选择目标诊断值，例如，与期望结果相关联的期望诊断值。奖励函数可以为每个可能的动作、例如施用某种药物剂量分配一奖励分数。对患者有益的动作可以获得好的正的奖励分数，而恶化患者状态的动作可以获得负的奖励分数。优选地，有助于患者朝向一个或多个目标、例如本文提到的目标前进的动作产生正的奖励分数。同时，使患者进一步远离一个或多个目标的动作优选地产生负的奖励分数。

在一些实施例中，根据本发明的方法包括以下步骤：

-模拟多种药物剂量的影响；

-根据奖励函数选择提供最佳性能的剂量。

在一些实施例中，该方法提供以下值作为至神经网络的输入值：过去的测量值和模拟的药物剂量。以这种方式，神经网络可以基于不同的模拟的药物剂量来模拟未来的诊断值。模拟的未来诊断值可以作为方法的一部分与相关联的模拟的药物剂量一起存储在存储器中。此时，可以根据奖励函数来选择模拟的未来诊断值(例如，目标范围内的未来诊断值或者比当前诊断值更接近目标范围的未来诊断值)。然后，与所选择的未来诊断值相关联的模拟的药物剂量可以可选地从存储器中被调用。在本实施例中，所述模拟的药物剂量此时可以被认为是推荐的药物剂量。

在一些实施例中，仅模拟在相关环境(例如，位置和/或提供者)中可实现的药物剂量。

在一些实施例中，该方法不需要模拟和/或存储器存储，而是反向计算从给定的“未来”诊断值获得所需的“输入”模拟药物剂量。

在一个实施例中，诊断值是血红蛋白水平，并且输入值之一是ESA药物剂量，优选是促红细胞生成素剂量。在这种情况下，奖励函数可以提供与两项相关的奖励分数，一项与当前血红蛋白水平相关，一项与预测的血红蛋白水平或血红蛋白水平的变化相关。对于给定的血红蛋白值，可以根据奖励函数，例如通过为给定血红蛋白值选择最大奖励分数选择最佳的预测的血红蛋白水平。然后可以使用神经网络计算产生所述最佳的预测的血红蛋白水平的ESA剂量。ESA的剂量优选根据相关环境中可获得的ESA的剂量、配方和/或品牌计算。

在一些实施例中，该方法可以提供针对多种不同药物的推荐。特别是，如果这些药物具有相同的活性成分，但不同的配方，或具有相似的活性化合物，则推荐的剂量可能会有所不同。推荐那些类似药物的剂量的任务可能是足够相似的，以便能够通过一个神经网络高效地学习。在一些实施例中，可以使用相同的神经网络进行无关药物的药物推荐。

在一些实施例中，可以针对不同的相关或不相关的药物重新训练针对一种药物进行预训练的神经网络，使得关于一种药物发现的某种概念被转移给另一种药物。

根据本发明的神经网络可选地包括一个或两个以上隐藏层。优选地，神经网络包括1至5个、优选2个隐藏层。在一个实施例中，网络包括2层，每层具有10个神经元。

在一些实施例中，神经网络用于深度学习并且包括大量隐藏层，优选地超过5、10或20个隐藏层。

在一些实施例中，根据本发明的方法预测可测量的诊断值，例如用某种药物、例如ESA治疗的患者的血液中的血红蛋白浓度。优选地，药物是促红细胞生成素和/或铁。有利地，在一些实施例中，该方法在测试数据集中在1个月的时间内具有小于2g/dl、小于1g/dl或小于0.6g/dl的血红蛋白水平的预测平均绝对误差(MAE：Mean Absolute Error)，所述数据集在一些实施例中由来自患有慢性肾衰竭的患者的数据组成。在一些实施例中，有利地，所有预测误差的90％以上是低于2g/dl或低于1g/dl。有利地，这种性能水平在临床实践中通常是足够的。

在一些实施例中，通过该方法选择推荐的药物剂量以确定某一可测量的诊断值保持或朝向某一目标范围移动。

在一些实施例中，有利地，该方法给予剂量推荐，其在被遵循时使得血红蛋白浓度为10至12g/dl。在一些实施例中，所述剂量推荐使得可防止血红蛋白水平的突然变化。从这个意义上说，突然变化是这样的变化，每月高于1g/dl的血红蛋白的变化。在血红蛋白水平低于9g/dl的患者中，下个月的优选目标可能不在常规目标范围内，而是从当前值朝向目标范围移动1g/dl。也就是说，血红蛋白水平为8g/dl的患者第一个月的目标为9g/dl而不是10至12g/dl。在一些实施例中，奖励函数考虑了这种目标转变。

在一些实施例中，有利地，该方法给予稳定的血红蛋白水平，其中，血红蛋白水平的每月变化小于0.7、更优选小于0.5g/dl。

在一些实施例中，有利地，该方法在尽可能少使用药物的情况下实现其目标。在一些实施例中，有利地，促红细胞生成素的总量是实现上述一种或两种以上目标的最低可能量。

在一些实施例中，该方法在根据本发明的设备中执行。

在下文中，当陈述设备“允许”或“可以”执行某一功能等时，这包括设备被配置成能执行这种功能的解释。

在根据本发明的设备的一些实施例中，该设备包括自立的治疗单元、监视单元和/或模拟单元。这可以包括治疗站、传感器、网络和/或模拟环境。

在一些实施例中，该设备包括两个或两个以上未物理连接但功能上连接或可连接的部件。在一些实施例中，在物联网概念(IoT：Internet of Things)的意义上，这些部件中的一些或全部可以连接或是可连接的。在一些实施例中，这些部件中的一些或全部通过有线网络和/或无线网络(例如，Wifi或蓝牙)连接或可连接。所述部件中的一些或全部可以是固定的或可移动的。特别地，设备的一个或两个以上传感器可以是物理上分离的，但是功能上连接或可连接到设备的至少一个其它部件，例如设备的显示器和/或设备的计算单元。

设备的两个或两个以上部件中的至少一个可以在电源中至少部分地彼此独立和/或可以各自具有或能够接收它们自己的网络地址，例如，它们自己的IP地址。

根据本发明的设备可以包括一个或多个传感器和/或可以与一个或多个传感器进行信号通信。在一些实施例中，所述传感器包括血红蛋白传感器，优选作为透析机的一部分的血红蛋白传感器。

该设备可以可连接或连接到网络，以便访问患者数据。例如，该设备可以连接到医院信息系统，以访问待治疗的患者的数据。在本申请意义上的医院信息系统包括这样的包括多个医院的信息系统。通过这种方式，该设备可以访问多家医院的数据。在一些情况下，该设备还可以访问不同患者的数据，以便训练作为根据本发明的方法的一部分的人工神经网络。

在一些实施例中，该设备经由诸如显示器和/或打印机的输出单元提供剂量推荐。显示器可以是简单数字显示器、LCD(例如，允许详细显示数据)等。替代性地或附加性地，该设备可以例如，经由有线或无线网络和/或经由电磁波和/或光的广播远程地提供剂量推荐。该设备可以包括网页服务器，使得用户可以例如经由网页浏览器与设备交互。网页服务器可以允许向设备提供输入值和/或接收药物剂量推荐。

在一些实施例中，该设备允许经由语音将数据传输到设备和/或从设备传输到用户。为此，该设备包括语音输出单元和/或语音识别单元。

在一些实施例中，该设备具有数据读取器。在一些实施例中，数据读取器可以从包含患者识别数据的物品的信息中读取数据。这样的物品可以是患者身份证。在一些实施例中，读取器可以从物品中读取患者ID号。在某些情况下，该物品可以是卡、优选地是智能卡、手镯、标签或表链。读取器可以使用非接触式或接触式技术从物品中读取信息。该物品可以包含含有信息的磁条。该物品可以包含含有信息的集成电路。读取器可以使用例如近场技术或通过物理接触卡上的电触点来读取卡，这些电触点连接到卡上的集成电路。在一些实施例中，该物品包括包含患者信息的一维或二维条形码。

在一些实施例中，数据读取器可以读取生物计量信息。例如，一些读取器能够通过患者的指纹识别他们。

数据读取器可以包括键盘，扫描仪、例如条形码扫描仪，摄像机，磁条卡读取器，RFID标签读取器，近场通信读取器和/或写入器。

在一些实施例中，由设备的读取器待读取的卡包含患者识别号。在其它实施例中，该物品-附加性地或替代性地-包含关于实验室结果、生命数据、当前和/或先前处方剂量和/或过去医生访问日期的信息。在一些实施例中，该设备可以处理存储在卡上的数据以推荐某种药物剂量。附加性地或替代性地，该设备可以使用患者ID来从内部数据库或从设备所连接到的数据库中优选地经由网络调用数据。

在一些实施例中，该设备可以包含处理器、易失性和/或非易失性存储器单元。非易失性存储器单元可以包含软件，所述软件实现该方法的至少一部分。

在一些实施例中，该设备可以是可更新的。优选地，单元中的非易失性存储器可以部分地或完全地由新信息重写。通过这种方式，可以改变方法以适应新的环境或参数。可能需要更新该设备以考虑附加的药物、剂型、配方等。在一些实施例中，该设备可以用包括不同神经网络的方法来更新。这样的神经网络可能已经使用来自附加数量的患者的数据进行训练。

在一些实施例中，该设备还可以调整该方法以考虑其自身的预测准确度。例如，该设备可以进行某种剂量推荐以实现某种实验室结果，特别是血红蛋白水平。在一段时间之后，该设备接收关于实际实现的血红蛋白水平的信息，例如通过手动输入、传感器读取和/或经由计算机网络从数据库接收该信息。然后，可以调整该方法以允许更好的预测。为此，可以根据新的结果重复训练可以是该方法的一部分的神经网络。该设备还可以通过远程软件更新机制，例如，经由因特网或专用网络接收更新。该设备可以被设计成使得更新可以从中央服务器和/或对等传播。此外，该设备还可以使用上述数据读取器来更新。

在一些实施例中，该设备可以将患者数据和预测准确度(例如，预测的诊断值与实际测量的诊断值之间的差异)传送到诸如服务器的中央信息系统。这样的中央信息系统可以使用来自根据本发明的一个、多个或许多个设备的数据来改进该方法，例如，通过训练神经网络以包括附加的患者和准确度数据。这样，该方法可以不断改进。在一些实施例中，在没有中央信息系统的情况下，例如，在根据本发明的设备的对等网络中，交换患者和准确度数据。有利地，对等网络可以在没有中央服务器的情况下工作，因此可以比替代解决方案更加故障安全和/或更便宜。该设备优选地具有计算能力以在合理的时间内、优选地在夜晚或更快的时间内适应和重新训练神经网络，所述神经网络可以是该方法的一部分。优选地，患者数据在传送之前被匿名。

在一些实施例中，该设备集成到、可连接或连接到可以提供健康信息的仪器。这种仪器可以用于患者的诊断或治疗。这种仪器可以包括传感器以获取患者数据和/或可以包含用于治疗患者的治疗参数。在一些实施例中，该仪器是血液透析机、血液滤过机或血液透析滤过机。

在一些实施例中，该仪器是或包括注射器泵(例如，灌注器)。该设备可以促使仪器、例如注射器泵根据药物剂量推荐向患者提供一定量的药物。

该仪器可以包括至少一个传感器以测量输入值，然后可以将输入值提供给设备，并且可以根据设备的药物剂量推荐向患者提供药物。例如，血液透析机可测量血液中的血红蛋白水平，然后可以向设备提供测量值，然后该设备可以提供ESA的剂量推荐，然后血液透析机可以以推荐剂量向患者提供ESA，例如，通过将ESA添加到体外血液回路中。

在一些实施例中，根据本发明的设备是优选基于预测模型的医疗设备。在一些实施例中，该模型包括贫血预测模型。特别地，这种预测模型可以应用于经历慢性肾衰竭的患者。这些患者有时可以接受基于促红细胞生成刺激剂和/或铁的治疗。在许多情况下，可用的指导原则并不能为所有患者带来一致的成功。

为了有资格作为医疗设备，相关的国家和国际机构经常要求进行风险评估。此外，为了估计风险，通常需要精确地限定设备的预期用途。在一些实施例中，该设备旨在用于贫血的治疗，优选用于与慢性肾衰竭相关联的贫血患者。

在一个实施例中，该设备具有符合特定区域或州中的医疗设备所需的所有规则和指令所需的所有特征和特性进，和/或根据特定区域或州中的医疗设备所需的所有规则和指令进行认证。特别地，优选的设备在欧盟、美国、瑞士、英国、俄罗斯、中国、南非和/或巴西有资格作为医疗设备。根据欧盟的相关欧洲法规，优选的设备符合医疗器械指令(MDD：Medical Device Directive)。

在一个实施例中，推荐剂量通过该方法以与血红蛋白水平本身相同的方式传递给医师。也就是说，剂量推荐可以打印在同一张纸上，其中包含实验室结果。有利地，这可以允许在没有任何附加的输出单元的情况下实现本发明，因为使用的是已有的输出单元(例如显示器、打印机等)。

在一个实施例中，剂量推荐在线或在医院信息系统中与血红蛋白水平的实验室结果一起显示。在这种情况下，该方法可以由测量血红蛋白值的实验室进行。

有利地，实验室存储患者的过去的血红蛋白水平。过去的药物剂量和该方法所需的其它参数可以自动地、单独地传送到实验室和/或已经包含在所需参数的过去测量结果的实验室数据库中。在一个实施例中，该方法可以由血红蛋白分析设备执行。在其它实施例中，该方法可以通过实验室软件、医院信息系统或医生手术中使用的软件来执行。

在一些情况下，本发明被实施为自立的治疗环境、监视环境和/或模拟环境。该环境包括治疗站、传感器和网络。

除血液实验室结果外，传感器可以集成到治疗站中。在作为待施用药物的促红细胞生成素的情况下，可以使用血液透析设备中的传感器，例如血红蛋白传感器。根据本发明的设备和/或方法的上述实施例中的一些或全部具有以下优点中的一个、多个或全部：

该方法和/或设备可以更成功地考虑所有相关因素并处理比人类所能处理的更大量的数据。因此，该方法可以产生更好的药物剂量推荐。“更好”这里可以理解为，当遵循这样的更好的推荐时，与医师根据指导原则开出剂量时的情况相比，受药物剂量影响的目标诊断值以更大比例的时间在其目标范围内。

更好的药物剂量推荐可能意味着可以减少每单位时间的血液测试次数，而不会对患者的健康产生负面影响，因为预测的诊断值与实际诊断值相匹配。换句话说，由于可以高准确度地预测血液检查的结果，因此可能不需要像以往那样频繁地进行血液检查。较少数量的血液检查可能意味着医院和/或实验室信息系统中的数据减少，从而使得对存储器存储和计算能力的需求减少。

由于实现了更精确的药物剂量，可以降低受药物剂量影响的诊断值的振荡幅度。这可能意味着较大比例的测量的诊断值在目标范围内。它还可以进一步意味着可以减少药物的使用，例如，因为当诊断值低于目标范围的下限时，就节省了大的药物剂量。药物使用可以进一步减少，因为药物剂量可以足够精确以使该方法和/或设备指向目标范围的下限的子范围。

附图说明

图1示出了奖励函数的三维图。

具体实施方式

当本发明应用于除Hb和促红细胞生成素之外的其它物质时，也可以发现上述所有或一些优点，所述Hb和促红细胞生成素仅在本文中作为示例使用。

同样地，如上所述的方法的所有或一些优点可以适用于根据本发明的设备，反之亦然。

从说明书、附图将显见其它方面、特征和优点。在下文中，描述纯粹示例性的实施例。

图1示出了奖励函数的一个优选实施例的图形表示，其可比产生它的数学函数更容易理解。奖励函数是数学函数或算法，其在给定了当前血红蛋白和预测血红蛋白值时返回奖励分数。对于不同的药物和药物剂型，奖励函数可能不同。可用的药物和药物剂型可能取决于国家，因此相关的奖励函数可能因国家而异。

透析诊所中贫血管理的常用方法是基于对血红蛋白水平的评估(通常每月进行一次)。根据血红蛋白水平、其它实验室结果和接收到的药物剂量以及患者特征和医师复查，调整ESA和铁的药物剂量。根据本发明的方法优选地设计成每次测量血红蛋白水平时建议ESA和/或铁的新剂量。

在一个实施例中，至少部分地使用编译到Microsoft.Net库中的Matlab人工神经网络工具箱开发该方法，然后所述工具箱嵌入在Microsoft.Net框架内开发的Web服务中。作为示例，所得到的应用程序没有用户接口，因为其与第三方系统的通信是通过web服务执行的。没有患者数据持续地存在，因为提供预测所需的所有信息都是由第三方系统提供的。对该方法的调用是同步的，且由第三方系统执行。在本实施例中，建议的剂量通过两步程序获得：首先，模拟不同ESA剂量的影响。其次，根据奖励函数中定义的标准，选择提供最佳性能的剂量，例如，与最大奖励分数相关联的剂量。

对于根据本发明的设备作为医疗设备的一个实施例，存在许多考虑因素。为了满足欧洲法规下的医疗器械指令(MDD)，需要考虑许多法律和技术方面的问题。在本发明的一个实施例中，该方法和/或该设备根据MDD有资格作为医疗设备。在本实施例中，该方法和/或设备具有明确定义的预期用途和详细的风险分析。

在一个实施例中，根据本发明的方法和/或设备具有支持医生管理贫血药物治疗的预期用途。特别地，本发明分析由第三方系统(临床系统)发送的患者数据并且执行关于最佳ESA和/或铁剂量和计划编排的建议，以将血红蛋白水平移向某一目标范围并且用于将血红蛋白水平维持在目标范围内。医生需要在逐案程序中复查这些建议。

该方法优选地包括两个子方法：预测器模型和利用预测器算法来建议最佳治疗的算法。在一个实施例中，两个子系统都可以实现为计算机程序。它们不一定是物理设备的一部分，在这种情况下，可能没法提供上述所有优点。在这种情况下，没有物理材料用于实现该方法。

在一些实施例中，预测器模型被实现为多层感知器(MLP：MultilayerPerceptron)前馈人工神经网络(ANN：Artificial Neural Network)。在其它实施例中，预测器模型被实现为贝叶斯网络、支持向量机等。

在一些实施例中，策略提取器借助于算法来实现，所述算法包括或由一组环境状态S、一组动作A、一组用于奖励动作的规则(例如，通过提供奖励分数)、一组用于控制异常情况的规则和/或最佳动作的选择标准组成。

在一些实施例中，状态S(t)代表在时间t的患者临床状态，而动作A(t)代表建议的ESA。该组动作可具有一些约束以使该设备更有用，例如，可以仅规定本地市场上可用的剂量和药物，并且剂量必须保持在由当地指导原则设定的限度内。为此，该方法可以根据应用位置来调整。

在一些实施例中，策略提取器使用由专家提供的关于临床目标(或简单地实施指导原则)的信息来工作。它可以模拟不同的剂量以选择最佳剂量。

在一些实施例中，ESA剂量的特定上限以及用于ESA治疗中断的血红蛋白上限可以通过相关贫血治疗指导原则所规定的方法施加，使得可以避免潜在的危险剂量(例如，该方法可以确保当血红蛋白浓度高于血液的13g/dl时，必须中断ESA治疗。

在一个实施例中，用于发展该方法的群体由终末期肾病(ESRD：End-Stage RenalDisease)患者形成，其遵循稳定的血液透析(HD)并且受到继发性贫血(定义为低水平的血浆血红蛋白)的影响而且接受贫血校正的药理学治疗(即ESA治疗)。在本实施例中，透析前、腹膜透析、内科患者和18岁以下的患者可以不包括在所使用的群体中。

在一些实施例中，该方法建议的处方可不会在没有外部医学干预的情况下成为实际处方。在这种情况下，该方法仅仅是辅助医生，医生可以遵循或忽略其输出。此时该方法的使用涉及连续的临床监督和控制动作，使得临床专家仅在接收到该方法的输出以及患者的临床状况之后开出相关药物。

在一些实施例中，该方法基于真实的患者既往数据，即实际临床和/或生物化学数据以及实际给予的药物量进行训练。然后，该方法反映了真实的治疗策略，并根据实际经验产生其输出。

在一些实施例中，如果该方法是由真实医生在处方上训练的，则由此训练其遵守在真实医学中使用的限度和阈值。

在一些实施例中，该方法不自主地制定药物处方，而仅向医生提供建议。

在一些实施例中，该设备不直接施用任何种类的物质。在其它实施例中，该设备可以按照该方法提供的剂量将药物给予患者。

在一些实施例中，可以检测错误、不一致或异常的数据和/或指示对患者有危险的数据。在这些情况下，该方法可以例如通过提供警报向用户告知这些。

在一些实施例中，如果输入数据不完整和/或不一致，则不产生建议。

在一些实施例中，该方法在中央服务器上实施，并且可以由临床医生远程访问。因此，该方法和/或设备不会由于设备的人体工程学特征、包装、运输或储存、与生产材料(合成或天然的材料，包括动物来源的材料)的直接接触、毒性风险、易燃性、爆炸、材料变质、感染、任何种类的污染或与生物组织不相容、电气事故的风险、机械或热风险、污染物或残留物的产生、任何种类的物质在设备中/从设备的掺入、施用或泄漏(药物或任何其它物质，包括血液衍生物)、无菌条件的尊重、辐射和/或与其它医疗设备结合使用而损害或威胁临床条件或患者或用户的安全性。

为了获得MDD认证，需要进行风险评估。这需要识别、分类和减少由使用医疗设备引起的潜在风险。这些风险是根据设备的预期使用识别的。

如表3所示，风险可以计算为概率(表1)和严重性(表2)的乘积。根据某些公司规程，当风险水平低于10，并且概率小于6时，风险可以被评估为“广泛可接受”的风险(即，频繁危险的风险类别不是“广泛可接受的”)。如果计算出的风险等级属于这三个类别中的一个：10<＝风险<15或当从严重性等级1和概率等级6得出风险＝6或当从严重性等级3和概率等级5得出风险＝15，则风险可能是“合理可行的尽可能低(ALARP)”。如果计算出的风险属于这两个类别中的一个：风险>＝16或从严重性等级5和概率等级3得出风险＝15，则风险可能是“不可接受的”。根据ISO 14971(2012)和某些公司规程，“可接受”类别包括“广泛可接受的”风险类别(即概率等级<6且风险<10)和ALARP风险类别(即10<＝风险<15，当从概率等级6得出风险＝6，当从概率等级5得出风险＝15)。尽管如此，对于所有ALARP的风险和“不可接受”的风险，可以提出缓解措施，以将每一种风险降低到“广泛可接受”或至少ALARP风险类别。

在测试案例中，根据风险管理的公司规程，基于危险，确定了六类风险(表1)和五种严重性类别(表2)。

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考虑到在该方法纯粹以软件实现的一些实施例中该方法的预期用途，使用该方法的风险可能仅源于错误的剂量确立。该方法的不正确结果导致从不危险(无症状和完全可逆)到灾难性事件(包括患者死亡)。

除了设备固有随机误差之外，在一些实施例中，例如不能管理紧急事件或急性事件，不可靠和危险的结果可能取决于该方法的特定限度。尽管在一些实施例中，该方法可以考虑医务人员用于选择ESA和/或铁处方的所有标准信息，但是如果患者处于某种特殊状况，则可能需要附加的信息来评估最佳治疗。该方法的学习过程对于异常事件可能效率较低，并且这可能会降低异常情况下的系统预测效率。在一些实施例中，该方法可以包括基于规则的系统，以识别异常情况以使该方法的输出适应和/或警告用户注意该情况。在一些实施例中，特殊情况的预测和处理可能不是该方法的预期用途。除了该方法的推荐之外，还可能需要医务人员的干预来识别那些仅通过ESA和/或铁疗法(例如，纠正水合状态、感染管理、出血等)无法纠正的症状。

使用该方法的风险也可能间接地来自使用不正确的输入数据。这可能是假风险，因为它不取决于该方法的功能，而是取决于先前的错误，这些错误也可能影响医务人员的错误，因为它们可能访问相同的数据，该方法用于提出剂量建议。

在一些实施例中，该方法和/或该设备可以根据欧盟的MDD来认证。

在一些实施例中，剂量选择过程可以是决定性的，因此当对下一个血红蛋白水平的预测正确时，自动选择的剂量是正确的。因此，错误剂量建议的风险可能与预测模型的不良性能有关。因此，在一些实施例中，评估错误预测的概率及其在那些可能对患者产生危险的情况下的后果可能是至关重要的。一个重要的机器学习范例可能是训练数据与用于测试模型性能的数据之间的分离。模型通常不仅测试它们描述用于训练它们的数据的能力，而且还测试了对看不见的示例进行概括和执行正确预测的能力。

在一个实施例中，该方法包括针对不同地方的不同指导原则和/或不同可得性数据(关于可用药物及其剂量)的数据库。

在一个实施例中，该方法定期查阅外部数据库以检查可用药物和/或其剂量和/或当前指导原则的推荐。

在其它实施例中，该方法例如经由网络或数据读取器更新外部提供的数据库。替代性地或附加性地，用户可以输入当地可用的药物、其剂量和/或指导原则推荐。在一些实施例中，该方法识别其所处的地方并选择正确的数据库。

在一些实施例中，可以由用户手动选择地方。在一些实施例中，向设备发布永久数据库，所述永久数据库不能由用户改变，以防止不期望的修改。

当通过该方法生成建议时，可能会出现两种主要的不良情况：第一种是具有不期望的和意外结果的剂量；第二种是那些可以预期不期望的结果的剂量。

第一种情况可能是由多种原因(例如，间歇性事件或非常不寻常的临床情况)引起的，并且不能将其视为该方法的故障，因为医生也可能犯同样的错误；因此，该方法可能不会生成附加的风险。然而，出于安全考虑，该方法所犯的任何错误都可能被认为是所提出的方法中的患者的潜在风险。

第二种情况是不同的，因为医生的知识和经验可能会使得认识到该方法的预测不是最佳的。减轻医疗设备的使用中可能出现的风险是至关重要的。在这种情况下，减轻可能与该方法可能仅产生建议的事实相关联。因此，医生可以评估并且-在适当的情况下-拒绝可能对患者不是最佳的建议剂量。

在一个实施例中，可以针对所有ALARP和“不可接受的风险”，即风险>＝10和针对可忽略的频繁风险提出减轻措施。

错误剂量建议的实际风险可能与该方法的错误预测的可能性有关。因此，在一个实施例中，所提出的方法集中于评估错误预测的概率及其在可能对患者产生风险的所有那些情况中的后果。在某些情况下，已经确定了患者的两种主要可能的风险来源。当血红蛋白水平低并且该方法过高估计下一个血红蛋白水平的高估量超过1.5g/dl，即，预测的Hb>下一个Hb+1.5时，可能发生第一个潜在风险。当血红蛋白水平高并且该方法低估了下一个血红蛋白水平的低估量超过1.5g/dl，即预测的Hb<下一个Hb-1.5时，可能出现第二个潜在风险。在前一种情况下，由此产生的ESA建议可能太低而不能产生血红蛋白水平的增加，因此，患者可能在另一个月内保持轻度或重度贫血。在后一种情况下，产生的ESA建议可能太高而不能产生血红蛋白水平的降低，这可能仍然将高于目标。此外，过量的剂量建议可能最终导致通路血栓形成。

对于本发明的一个示例实施例，表4示出了根据上述两个主要风险源，由于对下个月Hb浓度的错误方法预测而可能对患者的健康造成危害的所有可能事件；还示出了估计的概率。

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无论何时方法改变，例如，每当重新训练神经网络时，都可以重新计算危险的概率。

在一个实施例中，该方法在6个月的时间内在诊所的网络中进行了测试。在那些情况下计算表4中提到的所有风险的后验概率，其中，确认了方法建议，即，所施用的每月剂量与建议的每月剂量一致。这涉及总共11508条建议，相当于3876名患者。表5总结了先验概率与后验概率之间的差异。后验概率与那些先验估计值非常相似，唯一的例外是风险8，其中，后验概率几乎是风险管理文件中所述概率的两倍；尽管如此，尽管这种情况是最糟糕的情况，但两种概率仍然同阶(～10^-3)，因此增强了对关于该方法概率评估的信心。

在某些实施例中，根据本发明的方法和/或设备不针对和/或不适合用于和/或未配置为应用于炎症性疾病，特别是炎症性肠病(IBD：Inflammatory Bowel Diseases)，特别是在这些疾病的诊断或预后中。

在某些实施例中，该方法不计算、不预测和/或不估计炎症性疾病、特别是IBD中的相关的医学值(例如药物剂量)。

在某些实施例中，该方法不将炎症性疾病(特别是IBD)中相关的药物的剂量作为输入值，或者不将炎症性疾病、特别是IBD中特征性的和/或相关的标志物作为输入值。炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。

在一些实施例中，没有ESA水平，特别是没有促红细胞生成素水平用作根据本发明的方法的输入值。

在一些实施例中，该方法不包括剂量-反应关系、剂量反应评估和/或剂量-反应数据库。

在某些实施例中，该方法不计算、不预测和/或不估计利尿钠肽或其衍生物的药物剂量。

在一些实施例中，该方法不包括药物，特别是利尿钠肽或其衍生物的给予。

为避免疑义，本申请可以涉及以下段落中描述的主题：

1.一种用于使用人工智能基于多个输入值计算或估计医学值的方法。

2.根据段落1的方法，其中，医学值是推荐的药物剂量。

3.根据段落2的方法，其中，推荐的药物剂量是通过该方法推荐的，以确定某一可测量的诊断值保持或朝某一目标范围移动。

4.根据前述段落中任一段的方法，其中，该方法针对贫血控制。

5.根据段落4的方法，其中，诊断值是血红蛋白水平。

6.根据段落5的方法，其中，血红蛋白的目标范围为10-12g/dl。

7.根据段落3至6的方法，其中，输入值包括诊断值的至少一个过去测量值和/或药物的至少一个过去剂量，要推荐该剂量。

8.根据前述段落中任一段的方法，其中，所述方法包括用于将输入值组合到一致时间序列中的合并逻辑。

9.根据段落2至8的方法，其中，所述方法提供对多种不同的相关和/或不相关药物的推荐。

10.一种设备，其被配置成执行根据前述段落中任一段的方法。

11.段落10的设备，其中，所述设备被认证为医疗设备。

12.段落11的设备，其中，所述设备根据欧盟的医疗设备指令被认证为医疗设备。

13.根据段落10至12的设备，其可连接到有线或无线网络。

14.根据段落10至13的设备，其可连接到根据本发明的至少一个另外的设备。

15.根据段落13或14的设备，其可连接到医院信息系统。

16.根据段落10至15的设备，其包括输出单元，例如显示器和/或打印机，用于提供剂量推荐。

17.根据段落10至16的设备，其包括用于提供输入值和/或接收药物剂量推荐的网页服务器。

18.根据段落10至17的设备，其包括数据读取器。

19.根据段落10至18的设备，其包括至少一个传感器。

20.根据段落19的设备，其包括至少一个血红蛋白传感器。

21.根据段落20的设备，其中，所述设备被集成到、可连接或连接到一仪器。

22.根据段落21的设备，其中，所述仪器是血液透析机、血液滤过机或血液透析滤过机。

23.一种通过根据前述段落中任一段落所述的方法或设备推荐的剂量的药物。

24.根据段落23的药物，其中，所述药物是促红细胞生成素或促红细胞生成素衍生物，例如阿法依泊汀、倍他依泊汀、阿法达贝泊汀或聚乙二醇单甲醚-倍他依泊汀。

Claims

1.一种用于计算或估计至少一个推荐的药物剂量的计算机实施的方法，其使用人工智能基于多个输入值计算或估计所述至少一个推荐的药物剂量，其中，所述推荐的药物剂量涉及红细胞生成刺激剂(ESA)和/或铁，

所述方法包括人工神经网络(ANN)，所述神经网络已经使用历史患者数据进行了训练，

所述方法包括以下步骤：

-模拟多种药物剂量的影响；以及

-根据奖励函数选择提供最佳性能的剂量，其中，所述奖励函数提供与两项相关的奖励分数，其中，一项与当前血红蛋白水平相关，一项与预测的血红蛋白水平或血红蛋白水平的变化相关，

其中，所述推荐的药物剂量是通过所述方法推荐的，以确定特定的可测量的诊断值保持或朝向特定的目标范围移动，

其中，所述诊断值是血红蛋白水平。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述人工神经网络是多层感知器(MLP)前馈人工神经网络。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述历史患者数据是来自透析患者的数据。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述神经网络的训练是自适应的。

5.一种设备，其被配置成执行根据权利要求1-4中任一项所述的方法。

6.一种通过根据权利要求1-4中任一项所述的方法或根据权利要求5所述的设备推荐的剂量的药物。

7.一种数字存储装置，其具有电子可读控制信号，所述电子可读控制信号能够与可编程的计算机系统交互，使得将执行根据权利要求1-4中任一所述的方法。

8.根据权利要求7所述的数字存储装置，其中，所述数字存储装置是硬盘驱动器、CD或DVD。