CN109475549A - 药物组合物及其治疗自身免疫疾病的用途 - Google Patents
药物组合物及其治疗自身免疫疾病的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109475549A CN109475549A CN201780044775.0A CN201780044775A CN109475549A CN 109475549 A CN109475549 A CN 109475549A CN 201780044775 A CN201780044775 A CN 201780044775A CN 109475549 A CN109475549 A CN 109475549A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- compound
- disease
- linker
- hydrolyzable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims abstract description 48
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical group ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims abstract 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 50
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 31
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 25
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 21
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- -1 iodine, carboxylate Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 8
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 2
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 claims 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 94
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 27
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 25
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 17
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 14
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 14
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 14
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 14
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 13
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 12
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 12
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 12
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 11
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 11
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 11
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 8
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 7
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 7
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 7
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 7
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 7
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 101000686034 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-gamma Proteins 0.000 description 5
- 102100023421 Nuclear receptor ROR-gamma Human genes 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100023757 Latent-transforming growth factor beta-binding protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101000978212 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- CPLZPRMSVOUCIQ-FHSOKALMSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2,5-diamino-5-oxopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C1=CN=CN1 CPLZPRMSVOUCIQ-FHSOKALMSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000131943 Ascaridia compar Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108091077071 LTBP family Proteins 0.000 description 1
- 102000041213 LTBP family Human genes 0.000 description 1
- 101710178977 Latent-transforming growth factor beta-binding protein 4 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150042659 RORC gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- BWVAOONFBYYRHY-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CO)C=C1 BWVAOONFBYYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910001408 cation oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- SOYVXACDRYECMW-UHFFFAOYSA-N pyrrol-2-ylidenemethanone Chemical class O=C=C1C=CC=N1 SOYVXACDRYECMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物,其包含式I:氨基酸序列‑(L)n‑DMARD,其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE‑NH2(SEQ ID NO:1),DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,L是连接基单元;‑是共价键且n是0或1,以及涉及使用所述化合物治疗自身免疫疾病的方法。在优选的实施方案中,DMARD选自氯喹和羟氯喹。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗自身免疫疾病的化合物和方法,特别是用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、银屑病、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和/或克罗恩病。
发明背景
以下对发明背景的讨论意在促进对本发明的理解。然而,应当理解的是,该讨论不是确认或承认所提及的任何材料在本申请的优先权日在任何管辖内是公布的、已知的或是公知常识的一部分。
自身免疫是免疫系统的细胞(淋巴细胞)或产物(抗体)与身体自身组织的成分反应,导致体内明显的病理。自身免疫可根据攻击的靶标产生多种临床病状,其共同特征包括自身反应性T细胞和B细胞的扩增、自身抗体的产生和组织损伤。人类中诱导自身免疫的机制是多样的、复杂的并且仍然了解很少。事实上,自身免疫最令人困惑和挑战的方面是确定有助于应答启动的根本原因。虽然许多内在因素(包括年龄、性别和遗传)有助于自身免疫,但据信外在因素(诸如药物、化学物质、微生物和/或环境)可能引发自身免疫应答的启动。
自身免疫疾病是65岁以下女性死亡的十大主要原因之一。迄今为止,有多达80种类型的自身免疫疾病。根据美国自身免疫相关疾病协会(AARDA),自身免疫疾病每年直接造成超过1000亿美元的医疗费用。由于这些原因,用于治疗或减轻自身免疫相关疾病的新治疗化合物和方法的开发持续受到医学研究者和医生的极大兴趣。
人类中诱导免疫耐受的机制是多样的、复杂的并且仍然了解很少。因此,寻求用各种耐受原的人类自身免疫的新疗法,但尚未充分开发。
自身免疫疾病的非限制性实例是类风湿关节炎(RA)。RA是慢性自身免疫疾病,导致关节和周围组织的炎症。该疾病的特征在于关节炎症和疼痛并且通常以对称的方式影响关节。滑膜关节是主要受攻击的区域,产生滑膜的炎症反应、滑膜细胞的增生和过多的滑液。RA的病因不明,该疾病无法治愈。有一些针对特定生物靶标的治疗,诸如细胞因子和细胞因子受体,其改善了许多患者的护理,但仍有无应答者。因此,仍然需要替代的或改进的治疗。
免疫耐受概念临床相关转化为RA治疗的主要挑战是对导致人类免疫耐受的机制的不完全了解。这些机制是复杂的多样的,且在动物模型中不能完全再现,因此需要在人类中进行专门研究。
需要替代治疗来改善上述问题中的至少一个。
发明概述
本发明的一个目的是提供药物组合物和使用其治疗自身免疫相关疾病的方法。
因此,本发明的一方面提供治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病的方法,其包括向个体给药治疗有效量的药物组合物,药物组合物包含具有以下通式I的化合物:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体,其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),L是连接基单元,DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,-是共价键且n是0或1。
本发明的另一方面提供具有式I的化合物:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),L是连接基单元,DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,-是共价键且n是0或1。
本发明的另一方面提供具有式I的化合物,其用作药物,以及包含所述化合物的药物组合物。
本发明的另一方面提供具有式I的化合物,其用于治疗自身免疫相关疾病。
本发明的另一方面提供药物组合物,其包含具有式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体,其中所述组合物意在用于治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病。
根据本发明的另一方面,提供具有式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体在制备用于治疗自身免疫相关疾病的药物中的用途。
通过结合附图阅读以下本发明具体实施方案的描述,本发明的其它方面对于本领域普通技术人员会变得显而易见。
附图简述
现在会参考以下附图仅以实例的方式描述本发明。在一些以下附图中描绘的实验结果显示SEQ ID NO:1和抗风湿剂之间产生的协同效应。
图1显示制备化合物II的合成路线。
图2A显示制备化合物III至V的一般合成路线。
图2B显示制备化合物VI至VIII的一般合成路线。1:1,4-苯二甲醇;CDI:羰基二咪唑(Cas编号:530-62-1);2:1H-咪唑-1-羧酸1,4-亚苯基双(亚甲基)酯(Cas编号:107845-94-3)3:4-((((2-((4-((7-氯喹林-4-基)氨基)戊基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)苄基1H-咪唑-1-羧酸酯。
图3.根据临床应答,效应T细胞和调节性T细胞功能不同:a.在试验开始(T0)和研究结束(Tend)时通过FACS比较SEQ ID NO.1临床应答者和安慰剂临床无应答者中效应T细胞(Teff)(CD4+CD127+)的PD-1的表达。b.对FACS分选的Teff分析IL-17和RORC。用IL-17A细胞内染色Teff,并通过FACS分析。c.通过FACS在SEQ ID NO.1治疗的临床应答者中测定调节性T细胞(Treg)(CD4+CD25++CD127-)频率(PBMC的百分数%)。在T0和Tend时,临床应答者的PBMC中的Treg频率没有差异(T0对Tend,7.773+/-1.432对7.610+/-1.519,n=4,t-检验p0.8537)。值是平均值和标准误差。d.SEQ ID NO.1治疗的临床应答者中的Treg功能性(在Tend时测量为Teff增殖的抑制%(y轴))显著高于安慰剂临床无应答者中的(安慰剂临床无应答者对SEQ ID NO.1临床应答者,-76.21+/-3.665对8.443+/-4.677,n=2对3,t-检验p0.0010)。值是平均值和标准误差。
图4.临床应答者中与免疫调节有关的基因的表达:与安慰剂临床无应答者(浅灰色柱)相比,临床应答者(用式I化合物治疗)中调节分子的基因表达显著更高。
图5.PD-1积极有助于Treg功能:a.通过CFSE稀释测定Treg抑制Teff增殖的能力。描绘了代表性临床应答者。根据表中所示的表型通过FACS分选Treg细胞,并在10mg/ml的SEQ ID NO.1存在下与Teff一起孵育。b.在与10mg/ml的SEQ ID NO.1一起孵育后,在Tend时临床应答者的Treg细胞上的PD-1的表达与T0时相比显著增加(分别地,总Treg的41%对13.3%为PD-1+,T(x)=14.6,p<0.01)。c.在与10mg/ml的SEQ ID NO.1一起孵育后,代表性临床无应答者的Treg(CD4+CD25++CD127-)细胞上的PD-1的表达在T0(15.5%)和Tend(12.7%)之间无差异(T(x)=0,p=0.5)。曲线下面的白色区域线描绘T0,灰色区域描绘Tend。T(x)=概率划分(probability binning)。%PD-1+Tred表示为总Treg群(两个组中的图)的百分比。d.在用抗-PD1抗体处理后与未处理的培养物相比,PD+Treg(CD4+CD25++CD127-PD1+)细胞上磷酸化STAT5(pSTAT5)的表达显著减少(抗-PD1处理中12%pSTAT5染色对未处理的培养物中38.9%染色,T(x)=46.5,p<0.01)。在存在或不存在抗-PD1抗体的情况下,与Teff和APC一起孵育5天后,通过FACS染色PD-1+Treg细胞。细节在方法中。曲线下面的白色区域线描绘抗-PD1处理的,灰色区域描绘未处理的。T(x)=概率划分。e.通过免疫荧光显微术检查Treg中的pSTAT5。根据方法中概述的步骤制备细胞、染色和载玻片。使用ImageJ(Rasband,W.S.,ImageJ,http://rsb.info.nih.gov/ij/,1997-2009)计算用抗-PD-1处理的每个细胞的平均pSTAT5表达,其由每单位面积的平均积分密度测定。未处理的对抗-PD-1处理的:38.79对33.07,标准差4.27对2.53,n=1,t-检验p<0.0001。f.抗-PD1抗体处理后与未处理的培养物相比,Teff中的磷酸化STAT3(pSTAT3)表达显著升高(抗-PD1处理中12%pSTAT5染色对未处理的培养物中38.9%染色,T(x)=46.5,p<0.01)。在存在或不存在抗-PD1抗体的情况下孵育5天后,通过FACS染色Teff。细节在方法中。曲线下面的白色区域线描绘抗-PD1处理的,灰色区域描绘未处理的。T(x)=概率划分。g.分选Tend时临床应答者(n=5)的总Treg、PD-1+Treg和PD-1-Treg,并通过TaqMan测量CTLA-4、FoxP3、IL-10和TGF-β的RNA表达。数据表示为GAPDH的2(-dCT)×100。SEQ ID NO.1临床应答者中在Tend时PD-1+Treg中的TGF-β基因表达显著高于Tend时的PD-1-Treg中的(18.99+/-3.412对2.693+/-1.434,n=5p=0.0130)。相反,CTLA-4、FoxP3和IL-10的表达在Treg的不同亚群之间无差异。
图6.用羟氯喹(HCQ)通过操作mDC体外产生PD-1+T细胞:a-e.体外选择性地用HCQ处理来自健康成人的单核细胞衍生的、LPS诱导的树突细胞(mDC)。当mDC用HCQ处理时,HLA-DR(MFI:100对20.8,T(x)11.2,p<0.01)、CD83(MFI:1329对991,T(x)41.4,p<0.01)和CD86(MFI:37983对34170,T(x)19.7,p<0.01)的表达减少,但是IL-10(MFI:453对1045,T(x)235,p<0.01)和CD200(MFI:264对409,T(x)74.3,p<0.01)的表达增加。f-g.将CD4+分选的细胞与mDC处理组共培养另外的24小时。当与HCQ处理的mDC共培养时,T细胞中的PD-1(MFI:187对212,T(x)=26.4,p<0.01)和细胞内PD-1(MFI:46对222,T(x)161,p<0.01)的表达增加。h.与无HCQ的mDC共培养(灰色柱)相比,与mDC+HCQ共培养(深灰柱)的T细胞中的调节分子CTLA-4(1.74对15.06)、FoxP3(3.06对12.27)、IL-10(3.71对7.57)和TGFβ(15.00对23.85)的基因表达上调。数据表示为GAPDH的2(-dCT)×100。
图7.式Ⅰ化合物的提出的作用机制的示意图。
图8.SEQ ID NO:1肽氨基酸序列免疫疗法重塑类风湿关节炎患者的免疫组。(A)用SEQ ID NO:1肽氨基酸序列治疗前的健康个体和类风湿关节炎患者的免疫特征。(B)SEQ IDNO:1氨基酸序列HCQ应答者和安慰剂HCQ无应答者的免疫特征。(C)用T细胞染色组1和ACCENSE集群软件分析调节性T细胞区室。(D)SEQ ID NO:1HCQ应答者的富集结点的确定。(E)表达GITR、PD-1、PD-L1、CTLA-4和HLA-DR的FoxP3+Treg的百分比。
图9.SEQ ID NO:1的治疗效果归因于调节性T细胞的表型和功能的改变。(A)治疗开始(T0)和结束(Tend)时SEQ ID NO:1应答者的TEFF细胞中炎症基因的表达。(B)在T0和Tend时SEQ ID NO:1治疗的临床应答者中Treg的频率。(C)SEQ ID NO:1应答者和无应答者中分离的Treg的抑制能力。
图10.Treg上PD-1的表达决定了其抑制能力,并且可能由STAT通路介导。(A)通过用SEQ ID NO:1刺激,临床应答者的Treg上的PD-1的表达上调,但在临床无应答者中不上调。(B)SEQ ID NO:1治疗在Tend时对PD-1+和PD-1-的抑制能力。(C)在存在抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体或两者时的抑制能力。(D)用抗-PD-1抗体治疗后PD-1+Treg上的pSTAT5的表达。(E)pSTAT5表达染色的Treg的代表性共聚焦显微镜图像。(F)pSTAT5表达的定量。(G)CTLA-4、FoxP3、IL-10和TGFβ在总Treg、PD-1+Treg和PD-1-Treg上的表达。(H)应答者和无应答者的Teff细胞的PD-1表达。(I)抗-PD-1抗体治疗后通过流式细胞术测量的pSTAT3的表达。
图11.成功的SEQ ID NO:1治疗诱导致耐受性记忆T细胞。(A)用T细胞2染色组和ACCENSE集群软件分析记忆T细胞。(B)SEQ ID NO:1HCQ应答者的富集结点的确定。以红色突出显示的是存在于SEQ ID NO:1应答者中但不存在于无应答者中的细胞群。(C)表达CD69和TGFβ的记忆T细胞(CD4+CD45RO+)的百分比。(D)SEQ ID NO:1和安慰剂治疗的个体的医生全面评估分数。(E)评估SEQ ID NO:1和安慰剂治疗的个体的关节疼痛。(F)关节肿胀评分。
图12.共同给药羟氯喹(HCQ)通过改变DC的表型和诱导PD-1+调节性T细胞来提供与SEQ ID NO:1治疗的协同作用。(A)在HCQ存在下成熟的单核细胞衍生的DC上活化标志物和致耐受性标志物的表达分别降低和升高。(B)与用HCQ预处理的DC共培养后在CD4+T细胞上Treg相关标志物的表达。(C)在DC和HCQ存在下培养的T细胞中调节分子的基因表达。
图13.T细胞上表面和活化标志物的染色组。
图14.a.在试验开始(T0)和研究结束(Tend)时通过FACS比较SEQ ID NO.1临床应答者和安慰剂临床无应答者中效应T细胞(Teff)(CD4+CD127+)的LTBP4的表达。b.抑制PD-1或或者抑制PD-1和对抑制Teff增殖的作用。
发明详述
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。如本文所使用的,提供以下定义以便于理解本发明。
在整个文档中,除非另有相反说明,否则术语“包含”、“由……组成”、“具有”等,应被理解为非穷举的,或换句话说,意指“包括但不限于”。
此外,在整个说明书中,除非上下文另有要求,否则词语“包括(include)”或变体诸如“包括(includes)或(including)”会被理解为表明包括所述整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。
如说明书和所附权利要求中所使用的,单数形式“一(a)”和“该(the)”包括复数引用,除非上下文另有明确说明。
“可水解的”连接基指连接基体系,其中氨基酸序列和缓解疾病的抗风湿剂以自然形式释放。可水解的同义词是“可降解的”或“可释放的”连接基。连接基还起到确保在药物递送过程中生物活性化合物的瞬时稳定共轭的作用。在各种实施方案中,连接基还包含至少一个共轭体系。
如说明书中所使用的,“取代的芳族环”和“取代的杂芳族环”指芳族环和杂芳族环被一个、两个或三个取代基取代,取代基独立地选自直链烷基、支链烷基、芳基、氯、溴、碘、氨基、羧基和羟基。
如说明书中所使用的,术语“烷基”指饱和或不饱和基团,其包含碳和氢原子。
如说明书中所使用的,术语“共轭体系”是p-轨道与离域电子连接的体系。共轭体系由几个多重键产生,每个键由单键分开。具有至少一个共轭体系的化合物/部分可以是环状的、非环状的、线性的或混合的。
本发明人发现几种新的化合物,其能够在受自身免疫相关疾病(特别是类风湿关节炎)影响的人类中同时诱导免疫耐受,并减少关节炎的疼痛和肿胀,缓解疾病特性。此外,本发明人还发现该化合物还能用于治疗疾病,诸如类风湿关节炎、银屑病关节炎、银屑病、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和/或克罗恩病。
因此,本发明的一方面提供治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病的方法,其包括向个体给药治疗有效量的药物组合物,药物组合物包含具有以下通式I的化合物:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),L是连接基单元,DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,-是共价键且n是0或1。
如说明书和所附权利要求中所使用的,SEQ ID NO:1是氨基酸序列,其包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2。
在各种实施方案中,DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,其包含具有以下核心结构(A)的喹啉衍生物:
在各种实施方案中,所述喹啉衍生物包含具有以下结构(B)的氯喹衍生物:
其中R选自羟基、氯、溴、碘、羧酸酯和醛。
在各种实施方案中,所述氯喹衍生物是羟氯喹。羟氯喹是具有以下结构的化合物:
在各种实施方案中,术语“治疗”指与自身免疫疾病症相关的临床体征和/或症状由于所进行的行为而减轻或减少。在各种实施方案中,术语“治疗”可指PD-1、PD-L1、CTLA-4或Foxp3中任一种的细胞表达的增加。
在各种实施方案中,术语自身免疫相关疾病指免疫系统的细胞(淋巴细胞)或产物(抗体)与身体自身组织的成分反应,导致体内明显的病理。特别地,自身免疫相关疾病指包括以下疾病的疾病中的任一种:类风湿关节炎、银屑病关节炎、银屑病、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和/或克罗恩病。
在各种实施方案中,术语个体指哺乳动物。在各种实施方案中,哺乳动物是人类。
如本文所使用的术语“治疗有效量”或“有用剂量”指能够减少或减轻个体中自身免疫相关疾病症状的药物化合物或组合物的量。在各种实施方案中,可以通过比较它们的体外活性或体内活性来确定具有式I的化合物的有用剂量。用于治疗所需要的具有式I的化合物及其药学上可接受的载体或其活性盐或衍生物的量不仅会随所选择的特定盐而变化,还会随给药途径、所治疗病状的性质以及患者的年龄和病状而变化,并且最终会由主治医生或临床医生决定。
在各种实施方案中,式I化合物的药学上可接受的盐可以使用本领域公知的标准步骤获得,例如,通过使足够碱性化合物(诸如胺)与合适的酸反应得到生理上可接受的阴离子。还可以制备羧酸的碱金属(例如,钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
在各种实施方案中,所述药物组合物还包含具有式I的化合物的药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的载体。
在各种实施方案中,缓解疾病的抗风湿剂指羟氯喹化合物。
在各种实施方案中,具有式I的化合物选自:
其中n=1至10;
其中n=1至10;
其中n=1至10。
在各种实施方案中,连接基是稳定但可水解的连接基,其在酸性条件下释放SEQID NO:1和羟氯喹。在各种实施方案中,可水解的连接基包含可水解部分。在各种实施方案中,可水解部分包含具有以下结构的羰基官能团:
在各种实施方案中,可水解的连接基还包含至少一个共轭体系。在各种实施方案中,可水解的连接基还包含至少一个任选取代的芳族环或杂芳族环。在各种实施方案中,芳族环是5-、6-或7-元环。在各种实施方案中,杂芳族环是5-、6-或7-元环。
以下路线1是经酸处理后以具有芳族环和可水解部分的连接基释放HCQ和SEQ IDNO:1(肽)的预期机制。HCQ和SEQ ID NO:1会没有优先地被释放,其中酸性溶液中水解的驱动力是苄正离子的稳定性,并且二氧化碳(CO2)通过一系列中间体释放。
在各种实施方案中,自身免疫相关疾病选自类风湿关节炎、银屑病关节炎、银屑病、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和/或克罗恩病。
在各种实施方案中,包含式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物适合口服或肠胃外(通过静脉内、腹膜内、肌内、局部或皮下途径)向个体给药。在各种实施方案中,给药途径是黏膜给药、摄入、经鼻给药、支气管给药和结肠给药。在各种实施方案中,活性化合物还可以通过输注或注射局部给药、静脉内给药、鼻内给药(直接或雾化)、皮下给药或腹膜内给药。可以在水中制备活性化合物或其盐的溶液,任选地与无毒表面活性剂混合。也可以在甘油、液体聚乙二醇、三乙酰甘油及其混合物中和在油中制备分散体。在通常的储存和使用条件下,这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。对于局部给药,本发明化合物可以纯的形式应用,即,当它们是液体时。然而,通常会期望将它们作为组合物或制剂联合皮肤病学上可接受的载体向皮肤给药,所述载体是固体或液体。优选地,药物组合物适合口服向个体给药。
在各种实施方案中,式I化合物的治疗有效量或有用剂量为约1mg至100mg。优选地,有效量或有用剂量为约10mg至50mg。优选地,具有式I的化合物的有效量为约1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90或100mg的量。在各种实施方案中,包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物每天给药至少一次。在各种实施方案中,组合物每天给药至少两次。
在各种实施方案中,方法还包括在向个体给药治疗有效量的药物组合物之前在采集自个体的样品中测量细胞表达谱,并在向个体给药治疗有效量的药物组合物之后在采集自个体的第二样品中测量第二细胞表达谱;其中PD-1、PD-L1、CTLA-4或Foxp3中任一个的表达增加表明该个体对治疗有应答。在各种实施方案中,治疗之前采集的第一样品和治疗之后采集的第二样品作为血液样品。在各种实施方案中,细胞为外周血单个核细胞(PBMC)。在各种实施方案中,治疗之前指直接治疗前。在各种实施方案中,治疗之后指治疗开始后1或2天。在各种实施方案中,治疗之后指1至6个月疗程之后,为直接该疗程中最终治疗后或该疗程中最终治疗后1个月后。
本发明的另一方面提供药物组合物,其包含有效量的具有式I的化合物和其药学上可接受的载体,其用于治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病,其中所述化合物包含通式I:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
且其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,L是连接基单元,-是共价键且n是0或1。
药物组合物中提及的术语以与上述类似术语相似的方式定义。
本发明的另一方面提供具有式I的化合物:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),L是连接基单元,-是共价键且n是0或1。
根据本发明的另一方面,提供具有式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体在制备用于治疗自身免疫相关疾病的药物中的用途。
化合物的用途中提及的术语以与上述类似术语相似的方式定义。
通过以相等比例同时将生物活性化合物有效地递送至靶标,连接基在增强生物活性化合物的治疗参数中起关键作用。连接基有助于有效控制两种生物活性化合物的相对比例,其以相等比例递送至靶组织。连接基还提供易于给药的优点,其不需要单独服用SEQ IDNO:1和抗风湿剂,从而为有需要的患者提供便利。通过连接基将两种生物活性化合物连接,连接基还有助于有需要的患者较好地遵守含有两种生物活性化合物的药物的剂量。连接基还通过将生物活性化合物同时递送至靶组织而提供生物活性化合物潜在改善的功效,由此增强生物活性化合物对两种不同且功能互补的免疫细胞亚群的协同效应。此外,连接基优选是无毒和/或易于合成的。
还应理解,没有连接基,所需肽SEQ ID No:1的比例必须大于抗风湿药物的比例,因为SEQ ID No:1在一个末端含有谷氨酰胺(Q)氨基酸,SEQ ID No:1摄入后在其达到靶组织之前容易降解(数据未显示)。本领域技术人员对此在合成上具有较少的兴趣,由于其通常涉及制备肽的多步合成。在连接基的存在下,SEQ ID No:1肽和抗风湿药物可以以相等比例给药,因为连接基保护肽免于降解并因此增强肽的稳定性。
实施例
式I化合物的合成
可以设计各种合成路线用于制备式I化合物。化合物Ⅱ和化合物Ⅲ-Ⅴ的合成路线分别在图1和图2A中描绘。这些包括传统的固相合成、Boc-保护的HCQ的制备或对硝基苯酚酯Boc-HCQ的制备,和在其他官能团的传统偶联和侧链去保护后将这些用于最终化合物的制备等。这些步骤或者其他相似的合成方法(如果需要)可以由本领域普通技术人员设计和实施。化合物Ⅴ-Ⅷ的合成路线在图2B中描绘。首先,连接基1,4-苯二甲醇首先被1,1’-羰基二咪唑(CDI)活化产生化合物2.(1H-咪唑-1-羧酸1,4-亚苯基双(亚甲基)酯。Cas编号:107845-94-3)。化合物2和HCQ的缩合产生化合物3.(4-((((2-((4-((7-氯喹林-4-基)氨基)戊基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)苄基1H-咪唑-1-羧酸酯Cas编号未指定)。同时,用肼可去除的保护基团保护的赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸制备SEQ ID NO:1(肽)。化合物3和受保护的SEQ ID NO:1反应得到共轭的4,4经去保护步骤产生最终共轭物5。如果需要,会进行额外步骤以保护/去保护HCQ的氨基和/或精氨酸的胍基,以获得最终产物。化合物Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ的合成类似于化合物Ⅴ-Ⅷ的合成路线。
本领域技术人员应该进一步理解,可以组合上述特征的变体和组合,不是替代物或取代物,以形成落入本发明预期范围内的进一步的实施方案。
治疗机制
这些结果为进一步开发这种治疗人类自身免疫疾病的方法提供机制原理。该研究还鉴定了Treg亚群,其在体内和体外是可诱导的,并且是检测耐受诱导和细胞免疫疗法的潜在工具。
这里采用的模型是基于对T细胞表位的免疫耐受的假设,诸如SEQ ID NO.1可能是有助于类风湿关节炎患者的炎症,可能导致可检测的临床改善。共有96例患有早期类风湿关节炎的患者(他们未被允许使用氨甲蝶呤或生物制剂)对SEQ ID NO.1检测黏膜耐受。如果患者在研究期间的任何时间符合应答标准,则将患者定义为“应答者”。这种方法是安全的,并且导致的临床效力与单独使用氨甲蝶呤相当。SEQ ID NO.1治疗与外周血单个核细胞(PBMC)的免疫偏离有关,其特征在于肿瘤坏死因子α(TNFα)的产生减少和白细胞介素10(IL-10)的产生增加。
观察到对SEQ ID NO.1的临床应答者(ACR,美国风湿病学会标准,在终点有应答或更高)(本文称为临床应答者)的PBMC中的程序性死亡1(PD-1)显著更高的表达(数据未显示)。PD-1首先被描述为有助于慢性病毒感染和癌症中T细胞无反应性和衰竭。
因此,本文测试的第一个假设为通过用SEQ ID NO.1治疗是否诱导CD4+/CD127+效应T细胞(Teff)无反应性。在临床应答者或无应答者中,Teff表达PD-1的百分比在试验开始和结束之间没有显著变化(图3a-Y轴:总Teff群中PD-1+%。应答者:6.312+/-1.428对4.930+/-1.433,n=5,t-检验p=0.2157,(平均值+/-c.(平均值的标准误差))。无应答者,3.230+/-1.136对3.111+/-0.8345,n=6,t-检验p=0.9248,(平均值+/-标准误差))。此外,Teff能够增殖成常规多克隆刺激物(数据未显示)。这表明Teff上PD-1表达水平不足以诱导无反应性,其他机制必须发挥作用。
进一步分析SEQ ID NO.1治疗的临床应答者中的Teff表明白细胞介素17A(IL-17A)的表达显著降低(图3b,左侧两个柱),连同IL-23受体表达降低(未显示)。相反,在安慰剂治疗的临床无应答者中检测到IL-17A表达的增加。除了IL-17A的表达降低外,分选的Teff表现出TH-17相关转录因子RORC的表达显著降低,其通过TaqMan测量(图3b,右侧两个柱)。因此,用SEQ ID NO.1成功治疗诱导了Teff的免疫偏离,同时降低了产生促炎性细胞因子的能力。
在图3b Y轴中:Teff产生IL-17A(前面两个柱,通过FACS测量)和RORC的表达(通过TaqMan测量)两者在Tend和T0之间的净变化%。在Teff细胞中,临床应答者的细胞内IL-17A的表达在Tend时与在T0时相比显著更低(T0对Tend,8.003+/-0.07839%对4.873+/-0.6933%,n=3,t-检验p0.05),然而在临床无应答者中IL-17A的表达增加(T0对Tend,3.980+/-1.520%对8.860+/-3.309%,n=2,t-检验p0.2224)。对于TaqMan,裂解细胞团块用于mRNA分离和cDNA合成,并检测RORC的表达。分析结果为GAPDH的百分比。临床应答者中Teff的RORC基因的表达在Tend时显著低于在T0时(T0对Tend,3.382+/-0.684对1.670+/-0.714,n=5,t-检验p0.0035)。相反,在临床无应答者中Teff的RORC的表达在T0和Tend时无差异(T0对Tend,2.510+/-1.180对2.875+/-1.205,n=2,t-检验p0.8487)。值是平均值和标准误差。
然而,Teff免疫偏离可能不是实现临床控制起作用的唯一机制。在一些自身免疫疾病以及类风湿关节炎中,已经证明调节性T细胞(Treg)在频率和/或功能上是不足的。
在临床应答者中未检测到试验开始时和结束时之间CD4+/CD25++/CD127-Treg的频率的变化(图3c)。在试验结束时发现Tred的抑制能力在治疗应答者和安慰剂无应答者之间的高度显著差异(图3d)。该差异表明在用SEQ ID NO.1治疗的临床应答者中Treg功能的恢复(图3d和5a)。
然而,不论是Teff的免疫偏离或是Treg活性的恢复都没有直接解释为什么与临床无应答者相比PD-1、其配体和其他与T细胞调节有关的分子(诸如FoxP3和CTLA-4)在临床应答者的PBMC中是显著升高的,特别是对服用了式Ⅰ组合物的临床应答者(图4)。两组在试验开始(T0)时都服用了相当剂量的羟氯喹(HCQ)。将来自T0的PBMC与10mg/ml SEQ ID NO.1体外孵育48小时,并如前所述进行TaqMan。数据表示为GAPDH的2(-dCT)×100。PD-1,0.3595+/-0.1033对0.9310+/-0.1961,n=5,p0.0327 PD-L1,0.1400+/-0.05308对1.080+/-0.1926,n=6,p0.0005 CTLA-4,0.2667+/-0.07313对4.809+/-2.606,n=6,p0.0588Foxp3,0.2678+/-0.1267对2.329+/-0.9527,n=6,p0.0422P值通过t-检验获得。
我们假设PD-1的表达可能与活性调节性T细胞的功能有关而不是仅仅与T细胞无反应性有关。最近的文献确实提出了PD-1相关通路对Treg功能的积极作用。
在该体系中,通过FACS分选的PD-1+Treg(CD4+/CD25++/PD-1+/CD127-)明显抑制Teff增殖,而PD-1-Treg没有显示出相当的抑制能力(图5a)。有趣的是,PD-1+Treg的总抑制能力在试验开始时和结束时之间没有差异(图5a)。然而,观察到整个Treg群中PD-1+Treg频率的显著增加(图5b)。临床无应答者的Treg不是这种情况(图5c)。因此,在总Treg群(pool)中,PD-1+Treg与PD-1-Treg的比例变得倾斜,可能解释了在试验结束时抑制能力的提高。
在抗-PD-1抗体存在下,PD-1+Treg的抑制能力显著降低(抑制降低56.94%),因此表明在抑制机制中PD-1分子的功能性作用。此外,阻断PD-1导致PD-1+Treg表达磷酸化STAT-5的数量减少72%(通过FACS测量)(p<0.01,图5d)。这些发现通过共聚焦显微镜证实(图5e),继发于用抗-PD-1抗体处理PD-1+Treg的培养,pSTAT5统计学显著减少(p<0.001)。这些发现可直接将PD-1信号通路与Treg的功能联系起来。的确,STAT-5磷酸化控制FoxP3的表达和功能性Treg的发育。PD-1的结合(engagement)可导致经IL-2受体的结合对STAT-5经典磷酸化通路的替代。据信,人类中表达PD-1的Treg代表抗原特异性T细胞的通用(versatile)群体,通过旋转(pivoting)PD-1结合的复杂调控机制以精细调节与特定情况有关的Treg功能。可以假设继发于PD-1结合的通路不仅仅是抑制性的,而是可以根据条件和微环境调节Treg的功能和稳态。
体外PD-1抑制还导致Teff中STAT-3磷酸化的增加(图5f)。STAT-3活化诱导Teff朝向TH-17表型(图5f)。这些发现强调了PD-1+Treg对Teff的可能的直接下调机制。的确,如图3b中所示,由SEQ ID NO.1的耐受诱导Teff产生的IL-17降低。这种效果取决于有效的PD-1+Treg的功能,并且可以通过丢失PD-1+Treg的功能来逆转,从而导致Teff产生IL-17。
基于这些组合数据,可以论证PD-1对于继发于表位特异性免疫疗法的适应性免疫的调节是必需的。
为了进一步表征PD-1+Treg的功能,从FACS分选的CD4+/CD25++/CD127-总Treg、PD-1+Treg和PD-1-Treg中提取mRNA,并通过qPCR检测与Treg功能相关的各种基因的表达。CTLA-4、FoxP3和IL-10的表达(他们都是Treg的特征)在PD-1+Treg和PD-1-Treg之间似乎没有差异。然而,与PD-1-Treg相比,TGF-β的表达在PD-1+Treg中显著更高(图5g)。当在抑制试验中加入抗-TGF-β抗体时,观察到PD-1+Treg的抑制能力的相当大的降低(84.97%)。因此,TGF-β可能在PD-1+Treg的功能中起相关的作用。
这些数据首次描述了人类自身免疫疾病中Treg亚群的诱导,其对于临床相关免疫耐受的发生是关键的。这些Treg可以在表型上和功能上通过PD-1的表达和通过TGF-β的产生来表征。这些发现得到越来越多的证据证实,这些证据指出了表达PD-1的T细胞的特征不仅仅是无反应性。
该机制可导致与研究的治疗方案有关的PD-1+Treg的开发。以下数据指导了该方法:i)II期试验的事后评估显示,当与SEQ ID NO.1治疗组合使用时,HCQ的先前使用有利于临床控制。ii)PD-1、PD-L1、CTLA-4和FoxP3在用式Ⅰ化合物治疗的临床应答者中是显著上调的(图4)。
假设HCQ治疗通过诱导抗原呈递细胞中的功能变化参与Treg细胞上的PD-1表达的诱导。为了检验该假设,在体外用HCQ处理健康对照的单核细胞衍生的、LPS诱导的树突细胞(成熟的DC,mDC)。与没有HCQ的培养物相比,观察到HLA-DR、CD83和CD86的表达显著减少(图6a-c)。相反,当用HCQ处理mDC时,观察到IL-10和CD200的表达显著增加(图6d&e)。
在图6a-e中,深色线代表mDC对照组,而浅灰区域代表用HCQ处理的mDC组。MFI=平均荧光指数。在图6f-g中,深色线代表与mDC对照组共培养的CD4+细胞,而浅灰色区域代表与用HCQ预处理的mDC组共培养的CD4+细胞。MFI=平均荧光指数。
然后将分选的CD4+T细胞与mDC共培养额外的24小时。与没有HCQ的mDC培养的CD4+细胞相比,与先前暴露于HCQ的mDC培养的CD4+细胞上调了PD-1(图6f-g)、FoxP3、IL-10、CTLA-4和TGF-β(图6h)的表达。
这些数据可以在体外再现一些通过成功疗法在体内诱导的情况。可以表明,在SEQID NO.1(另外的促炎性表位)存在下,在致耐受性环境的情况下,HCQ通过诱导mDC的功能和表型的变化而在体内作为表位特异性免疫治疗的免疫佐剂起作用。这种变化有利于PD-1+T细胞的发育,其发挥调节功能,在Teff中诱导免疫偏离。
总而言之,本文描述的数据提供对交叉免疫通路的多样性和复杂性的洞察,这些通路在类风湿关节炎和可能的其他人类自身免疫疾病中诱导临床相关耐受是必需的。一种这样的通路依赖于可以在体内和体外诱导的Treg的PD-1+亚群,因此提供了通过药理学或细胞疗法诱导耐受性的潜在新工具(图7)。
已确定SEQ ID NO:1治疗与T细胞亚群中的免疫偏离有关,其特征在于肿瘤坏死因子α(TNFα)和IL-10的分别地减少和增加。此外,还发现来自SEQ ID NO:1临床应答者的外周血单个核细胞(PBMC)表达显著更高水平的程序性细胞死亡-1(PD-1)蛋白,其先前报道有助于病理状况(诸如慢性病毒感染和癌症)中的T细胞无反应性和衰竭。
健康个体和类风湿关节炎患者的免疫特征的集群分析揭示了各种免疫细胞区室中的严重干扰(图8)。用SEQ ID NO:1治疗实现的免疫耐受重塑类风湿患者的免疫组(图8B)。通过利用T细胞上的表面和活化标志物的染色组来研究免疫耐受背后的潜在免疫机制(图13)。鉴于调节性T细胞(Treg)在调节效应T细胞(Teff)的促炎性作用中的重要作用,评估了SEQ ID NO:1应答者和安慰剂无应答者的Treg区室的任何表型差异(图8C)。t-SNE集群显示,在SEQ ID NO:1临床应答者中更显著代表的T细胞亚群是CD4+T细胞,其特征在于CD25、HLA-DR和GITR表达(图8D)。手动选择(gating)CD4+FoxP3+Treg显示,SEQ ID NO:1应答者中较高百分比的Treg表达糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)、PD-1和人白细胞抗原-抗原D相关(HLA-DR)(图8E)。这表明SEQ ID NO:1应答者中发现的T细胞是活化的Treg,其可能有助于诱导耐受。
在治疗方案结束时,来自SEQ ID NO:1应答者的CD4+Teff细胞表达显著较低水平的IL-17A和IFNγ(图9A)。因此,用SEQ ID NO:1的成功治疗通过降低其产生促炎性细胞因子的能力来诱导Teff细胞的免疫偏离。Treg细胞数量的增加可以是这种观察的一种可能的解释。然而,Treg的频率在试验开始和试验结束之间没有变化(图9B)。这表明Treg活性的改变反而有助于在CD4+Teff细胞中观察到的变化。从SEQ ID NO:1应答者和安慰剂无应答者中分离的Treg在抑制CD4+Teff细胞增殖的能力方面显著不同(图9C),表明临床控制的建立可归因于SEQ ID NO:1应答者中Treg功能的恢复或增强。
如前所述,与安慰剂无应答者相比,来自SEQ ID NO:1应答者的更大比例的CD4+FoxP3+Treg表达PD-1(图8E)。与该观察相一致,在与SEQ ID NO:1肽孵育后,从SEQ ID NO:1应答者而非临床无应答者中分离的Treg上的PD-1的表达在Tend时相对于在T0时是增加的(图10A)。先前研究已提出,PD-1相关通路对Treg功能的积极作用,因此可能Treg上增加的PD-1的表达可以积极地影响其功能。在SEQ ID NO:1治疗结束时,在PD-1+Treg和PD-1-Treg之间进行了抑制Teff增殖能力的比较。PD-1+Treg而非PD-1-Treg能够抑制Teff细胞的增殖(图10B)。此外,这种抑制作用依赖于PD-1而不是其配体PD-L1,因为抑制PD-L1不改变其控制Teff增殖的能力(图10C)。
通过控制FoxP3表达,STAT-5的磷酸化与维持Treg稳态和功能性Treg的发育有关。在我们的研究中,阻断PD-1导致PD-1+Treg上磷酸化STAT-5(pSTAT-5)表达的降低(图10D)。还通过共聚焦显微镜检查PD-1+Treg中的pSTAT-5,PD-1的阻断显著减少了pSTAT-5的表达,如图10E&10F中所示。因此,Treg的功能可以通过STAT信号通路与PD-1的表达错综复杂地相联系。
对总Treg、PD-1+Treg和PD-1-Treg进行定量PCR,以评估Treg功能的各种基因特征的表达。如图10G中所示,标志基因CTLA-4、FoxP3和IL-10的表达在PD-1+Treg和PD-1-Treg之间没有差异。相反,PD-1+Treg中TGFβ的表达显著高于PD-1-Treg中的表达(图10G)。此外,基因阵列分析还揭示了SEQ ID NO:1应答者的PBMC中潜在型TGFβ结合蛋白4(LTBP-4)基因的边际(marginal)上调(图14A)。LTBP4编码的蛋白属于LTBP家族,其在控制TGFβ通路的活化中起关键作用。TGFβ升高的表达可代表PD-1+Treg利用的抑制机制之一,因为同时抑制PD-1和TGFβ比仅抑制PD-1或TGFβ对PD-1+Treg抑制Teff增殖的能力的降低程度更大(图14B)。
有趣的是,PD-1在介导有效耐受中的重要性可能不仅限于其在Treg上的表达。虽然Teff细胞上PD-1的表达没有随SEQ ID NO:1治疗而改变,并且在应答者和无应答者中没有差异(图10H),但抑制Teff细胞上PD-1的表达导致pSTAT-3表达的显著升高(图10I)。已描述了STAT-3活化参与Teff向TH17表型的极化。
用突出显示记忆T细胞区室的标志物对SEQ ID NO:1HCQ应答者和安慰剂HCQ无应答者的PBMC进行第二集群分析(图11A)。在SEQ ID NO:1应答者的该细胞亚群中富集的免疫表型是显示活化和致耐受性特征的记忆T细胞(图11B)。更具体地,与安慰剂无应答者相比,SEQ ID NO:1应答者中更大比例的CD4+CD45RO+记忆T细胞被活化并且具有调节特性,其分别通过更高的CD69和TGFβ表达证明(图11C)。临床停用SEQ ID NO:1后一个月评估的受试者比安慰剂的表现的更好(图11D)。因此,尽管停止治疗,参数诸如关节疼痛(图11E)和关节肿胀(图11F)的持续改善归因于活化记忆T细胞的持续存在。
在SEQ ID NO:1给药之前使用羟氯喹(HCQ)对SEQ ID NO:1的治疗活性具有协同效应。从健康对照中分离单核细胞衍生的树突细胞(DC)并用脂多糖(LPS)活化。在HCQ存在下产生的成熟DC显示活化标志物诸如HLA-DR、CD83和CD86的降低和致耐受性标志物IL-10和CD200表达的升高(图12A)。然后将HCQ处理的和HCQ未处理的成熟DC与CD4+T细胞共培养以评估这些DC在活化T细胞中的潜能。如图12B中所示,在HCQ处理的DC存在下培养的CD4+T细胞表达更多的PD-1(在表面上和细胞内)和PDL1。
此外,这些T细胞还上调CTLA-4、FoxP3、IL-10、TGFβ的表达(图12C)。这表明HCQ改变了DC的表型,其因而有利于能够对Teff细胞发挥调节功能的PD-1+Treg细胞的发育。
本领域技术人员应该进一步理解,可以组合上述特征的变体和组合,不是替代物或取代物,以形成落入本发明预期范围内的进一步的实施方案。
序列表
<110> 新加坡健康服务有限公司
(1) S·阿尔巴尼
<120> 药物组合物及其治疗自身免疫病的用途
<130> 2017.P00627
<150> US 62/338319
<151> 2016-05-18
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide epitope
<400> 1
Gln Lys Arg Ala Ala Tyr Asp Gln Tyr Gly His Ala Ala Phe Glu
1 5 10 15
Claims (79)
1.治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病的方法,其包括向所述个体给药治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含具有以下通式I的化合物:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,L是连接基单元,-是共价键且n是0或1。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物组合物还包含具有式I的化合物的药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的载体。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述缓解疾病的抗风湿剂包含具有以下结构(A)的喹啉衍生物:
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述喹啉衍生物包含具有以下结构(B)的氯喹衍生物:
其中R选自羟基、氯、溴、碘、羧酸酯和醛。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述氯喹衍生物是羟氯喹。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述连接基是可水解的连接基。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述可水解的连接基包含可水解部分。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述可水解部分包含具有以下结构的羰基官能团:
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法,其中所述可水解的连接基还包含至少一种π-电子共轭体系。
10.根据权利要求6至8中任一项所述的方法,其中所述可水解的连接基还包含至少一个任选取代的芳族环或杂芳族环。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述芳族环是5-、6-或7-元环。
12.根据权利要求10所述的方法,其中所述杂芳族环是5-、6-或7-元环。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中式I化合物选自:
14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中式I化合物选自:
其中n=1至10,
其中n=1至10;和
其中n=1至10。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述自身免疫相关疾病选自银屑病、银屑病关节炎、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和克罗恩病。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述自身免疫相关疾病是类风湿关节炎(RA)。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述个体是哺乳动物。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述哺乳动物是人类。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述给药途径包括口服给药。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述给药途径包括肠胃外给药。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述具有式I的化合物的所述治疗有效量为约1mg至100mg。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述化合物每天给药至少一次。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述化合物每天给药至少两次。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其还包括在向所述个体给药治疗有效量的药物组合物之前在采集自所述个体的样品中测量细胞表达谱,并在向所述个体给药治疗有效量的药物组合物之后在采集自所述个体的第二样品中测量第二细胞表达谱;其中PD-1、PD-L1、CTLA-4或Foxp3中任一个的表达增加表明所述个体对所述治疗有应答。
25.具有式I的化合物:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,L是连接基单元,-是共价键且n是0或1。
26.根据权利要求25所述的化合物,其中所述缓解疾病的抗风湿剂包含具有以下结构(A)的喹啉衍生物:
27.根据权利要求26所述的化合物,其中所述喹啉衍生物包含具有以下结构(B)的氯喹衍生物:
其中R选自羟基、氯、溴、碘、羧酸酯和醛。
28.根据权利要求27所述的化合物,其中所述氯喹衍生物是羟氯喹。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的化合物,其中所述连接基是可水解的连接基。
30.根据权利要求29所述的化合物,其中所述可水解的连接基包含可水解部分。
31.根据权利要求30所述的化合物,其中所述可水解部分包含具有以下结构的羰基官能团:
32.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物,其中所述可水解的连接基还包含至少一个共轭体系。
33.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物,其中所述可水解的连接基还包含至少一个任选取代的芳族环或杂芳族环。
34.根据权利要求33所述的化合物,其中所述芳族环是5-、6-或7-元环。
35.根据权利要求33所述的化合物,其中所述杂芳族环是5-、6-或7-元环。
36.根据权利要求25至35中任一项所述的化合物,其中式I化合物选自:
37.根据权利要求25至32中任一项所述的化合物,其中式I化合物选自:
其中n=1至10,
其中n=1至10;和
其中n=1至10。
38.根据权利要求25-37所述的化合物,其中所述化合物意在用作药物。
39.根据权利要求25-37所述的化合物,其用于治疗自身免疫相关疾病。
40.根据权利要求39所述的化合物,其中所述自身免疫相关疾病选自银屑病、银屑病关节炎、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和克罗恩病。
41.根据权利要求39或40所述的化合物,其中所述自身免疫疾病是类风湿关节炎(RA)。
42.包含有效量的化合物的药物组合物,其用于治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病,其中所述化合物包含通式I:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
且其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,L是连接基单元,-是共价键且n是0或1。
43.根据权利要求42所述的药物组合物,其中所述药物组合物还包含所述具有式I的化合物的药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的载体。
44.根据权利要求42或43所述的药物组合物,其中所述缓解疾病的抗风湿剂包含具有以下结构(A)的喹啉衍生物:
45.根据权利要求44所述的药物组合物,其中所述喹啉衍生物包含具有以下结构(B)的氯喹衍生物:
其中R选自羟基、氯、溴、碘、羧酸酯和醛。
46.根据权利要求45所述的药物组合物,其中所述氯喹衍生物是羟氯喹。
47.根据权利要求42至46中任一项所述的药物组合物,其中所述连接基是可水解的连接基。
48.根据权利要求47所述的药物组合物,其中所述可水解的连接基包含可水解部分。
49.根据权利要求48所述的药物组合物,其中所述可水解部分包含具有以下结构的羰基官能团:
50.根据权利要求47至49中任一项所述的药物组合物,其中所述可水解的连接基还包含至少一个共轭体系。
51.根据权利要求47至49中任一项所述的药物组合物,其中所述可水解的连接基还包含至少一个任选取代的芳族环或杂芳族环。
52.根据权利要求51所述的药物组合物,其中所述芳族环是5-、6-或7-元环。
53.根据权利要求51所述的药物组合物,其中所述杂芳族环是5-、6-或7-元环。
54.根据权利要求42至53中任一项所述的药物组合物,其中式I化合物选自:
55.根据权利要求42至50中任一项所述的药物组合物,其中式I化合物选自:
其中n=1至10,
其中n=1至10;和
其中n=1至10。
56.根据权利要求42-55中任一项所述的药物组合物,其中所述自身免疫相关疾病选自银屑病、银屑病关节炎、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和克罗恩病。
57.根据权利要求42-56中任一项所述的药物组合物,其中所述自身免疫疾病是类风湿关节炎(RA)。
58.根据权利要求42-57中任一项所述的药物组合物,其适合口服给药。
59.根据权利要求42-57中任一项所述的药物组合物,其适合肠胃外给药。
60.根据权利要求42-59中任一项所述的药物组合物,其中所述式I化合物的所述有效量为约1mg至100mg。
61.根据权利要求42-60中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物每天给药至少一次。
62.根据权利要求42-60中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物每天给药至少两次。
63.药物组合物在制备用于治疗自身免疫相关疾病的药物中的用途,所述药物组合物包含具有通式I的化合物:
氨基酸序列-(L)n-DMARD
其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQ ID NO:1),DMARD是缓解疾病的抗风湿剂,L是连接基单元,-是共价键且n是0或1。
64.根据权利要求63所述的药物组合物的用途,其中所述组合物还包含具有式I的化合物的药学上可接受的盐和其药学上可接受的载体。
65.根据权利要求63或64所述的用途,其中所述缓解疾病的抗风湿剂包含具有以下结构(A)的喹啉衍生物:
66.根据权利要求65所述的用途,其中所述喹啉衍生物包含具有以下结构(B)的氯喹衍生物:
其中R选自羟基、氯、溴、碘、羧酸酯和醛。
67.根据权利要求66所述的用途,其中所述氯喹衍生物是羟氯喹。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的用途,其中所述连接基是可水解的连接基。
69.根据权利要求68所述的用途,其中所述可水解的连接基包含可水解部分。
70.根据权利要求69所述的用途,其中所述可水解部分包含具有以下结构的羰基官能团:
71.根据权利要求68至70中任一项所述的用途,其中所述可水解的连接基还包含至少一个共轭体系。
72.根据权利要求68-70中任一项所述的用途,其中所述可水解的连接基还包含至少一个任选取代的芳族环或杂芳族环。
73.根据权利要求72所述的用途,其中所述芳族环是5-、6-或7-元环。
74.根据权利要求72所述的用途,其中所述杂芳族环是5-、6-或7-元环。
75.根据权利要求63-74中任一项所述的用途,其中式I化合物选自:
76.根据权利要求63-71中任一项所述的方法,其中式I化合物选自:
其中n=1至10,
其中n=1至10;和
其中n=1至10。
77.根据权利要求63-76中任一项所述的用途,其中所述自身免疫疾病选自狼疮、银屑病和银屑病关节炎、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和克罗恩病。
78.根据权利要求63-77中任一项所述的用途,其中所述自身免疫疾病是类风湿关节炎(RA)。
79.根据权利要求63-78中任一项所述的用途,其中所述化合物的所述治疗有效量为约1mg至100mg。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662338319P | 2016-05-18 | 2016-05-18 | |
US62/338,319 | 2016-05-18 | ||
PCT/SG2017/050259 WO2017200489A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | A pharmaceutical composition and the use thereof in the treatment of autoimmune diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109475549A true CN109475549A (zh) | 2019-03-15 |
CN109475549B CN109475549B (zh) | 2022-03-08 |
Family
ID=60326576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780044775.0A Active CN109475549B (zh) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | 药物组合物及其治疗自身免疫疾病的用途 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11421000B2 (zh) |
EP (1) | EP3458058A4 (zh) |
JP (1) | JP6966053B2 (zh) |
KR (2) | KR20230156367A (zh) |
CN (1) | CN109475549B (zh) |
AU (1) | AU2017265263B2 (zh) |
CA (1) | CA3024575A1 (zh) |
SG (1) | SG11201810249YA (zh) |
WO (1) | WO2017200489A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113304281A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-08-27 | 新乡医学院 | PD-1siRNA联合氯喹在制备治疗直肠癌药物中的应用 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021211923A1 (en) * | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Pulmoquine Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating disease |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007143174A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | The Regents Of The University Of California | Combination therapy method and formulation |
WO2008103409A2 (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Kosak Ken M | Compositions of chloroquine coupled to antibodies and to other proteins with methods for their synthesis |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000023053A2 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Salvatore Albani | Artificial antigen-specific cells and related methods |
JP2003504074A (ja) * | 1999-07-08 | 2003-02-04 | ストレスゲン バイオテクノロジーズ コーポレイション | インビトロでのTh1様応答の誘導 |
US20110212028A1 (en) | 2008-09-16 | 2011-09-01 | Kariem Ahmed | Chemically modified cell-penetrating peptides for improved delivery of gene modulating compounds |
WO2010104617A2 (en) * | 2009-01-23 | 2010-09-16 | Salvatore Albani | Novel methods to induce a state of immune tolerance |
CN104655845A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-05-27 | 南京亿特生物科技有限公司 | 检测氯喹的化学发光免疫检测试剂盒的制备 |
-
2017
- 2017-05-18 AU AU2017265263A patent/AU2017265263B2/en active Active
- 2017-05-18 SG SG11201810249YA patent/SG11201810249YA/en unknown
- 2017-05-18 EP EP17799787.1A patent/EP3458058A4/en active Pending
- 2017-05-18 KR KR1020237033795A patent/KR20230156367A/ko active Search and Examination
- 2017-05-18 KR KR1020187036467A patent/KR20190008343A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-05-18 WO PCT/SG2017/050259 patent/WO2017200489A1/en unknown
- 2017-05-18 CN CN201780044775.0A patent/CN109475549B/zh active Active
- 2017-05-18 JP JP2019513734A patent/JP6966053B2/ja active Active
- 2017-05-18 US US16/302,980 patent/US11421000B2/en active Active
- 2017-05-18 CA CA3024575A patent/CA3024575A1/en active Pending
-
2021
- 2021-12-10 US US17/548,369 patent/US11802139B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007143174A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | The Regents Of The University Of California | Combination therapy method and formulation |
WO2008103409A2 (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Kosak Ken M | Compositions of chloroquine coupled to antibodies and to other proteins with methods for their synthesis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
姚日生等: "《药用高分子材料 第2版》", 30 April 2008, 化学工业出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113304281A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-08-27 | 新乡医学院 | PD-1siRNA联合氯喹在制备治疗直肠癌药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20230156367A (ko) | 2023-11-14 |
AU2017265263B2 (en) | 2023-08-31 |
SG11201810249YA (en) | 2018-12-28 |
EP3458058A4 (en) | 2020-02-19 |
CA3024575A1 (en) | 2017-11-23 |
AU2017265263A1 (en) | 2018-12-20 |
JP2019516803A (ja) | 2019-06-20 |
EP3458058A1 (en) | 2019-03-27 |
US11421000B2 (en) | 2022-08-23 |
US11802139B2 (en) | 2023-10-31 |
JP6966053B2 (ja) | 2021-11-10 |
US20220089645A1 (en) | 2022-03-24 |
CN109475549B (zh) | 2022-03-08 |
WO2017200489A1 (en) | 2017-11-23 |
KR20190008343A (ko) | 2019-01-23 |
US20190161518A1 (en) | 2019-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Liu et al. | Cooperation of invariant NKT cells and CD4+ CD25+ T regulatory cells in the prevention of autoimmune myasthenia | |
KR102033276B1 (ko) | T 조절 세포의 생체 내 확장 방법 | |
Price et al. | DCIR2+ cDC2 DCs and Zbtb32 restore CD4+ T-cell tolerance and inhibit diabetes | |
CN104471057A (zh) | 经修饰的细菌和它们用于治疗癌症或肿瘤的用途 | |
WO2006007486A2 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF RORϜt | |
KR20220100912A (ko) | Cd70을 표적화하는 유전자 조작된 t 세포를 사용하는 조혈 세포 악성종양에 대한 치료법 | |
Wu et al. | Matrine ameliorates spontaneously developed colitis in interleukin-10-deficient mice | |
US11802139B2 (en) | Pharmaceutical composition and the use thereof in the treatment of autoimmune diseases | |
CN114306615A (zh) | 脆弱拟杆菌荚膜多糖a与免疫检查点抑制剂的新应用 | |
KR20070007291A (ko) | 면역 반응을 유도하거나 조절하는 방법 | |
CN109276711A (zh) | 锰型高稳定性超氧化物歧化酶在改善自闭症中的应用及产品 | |
CA2443050A1 (en) | Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors | |
US20110195048A1 (en) | Regulation of lymphocytes and uses therefor | |
Frassanito et al. | Combined cyclosporin-A/prednisone therapy of patients with active uveitis suppresses IFN-γ production and the function of dendritic cells | |
US20200276269A1 (en) | Eosinophils alleviate lung allograft rejection through their modulation of cd8+ t cells | |
JP2019514418A (ja) | Ilc3細胞に関連する疾患を処置する方法 | |
US20220202912A1 (en) | Polypeptides in Preparation of Drugs for Treatment or Prevention of Rheumatoid Arthritis | |
JP2009537584A (ja) | 免疫学的疾患の処置のためのチモシンα1の使用 | |
Lee et al. | Myeloid-derived suppressor cells promote allograft survival by suppressing regulatory T cell dysfunction in high-risk corneal transplantation | |
CN116919935A (zh) | 没食子酸在治疗结直肠癌和促进Anti-PD-1介导抗肿瘤效应的应用 | |
WO2019014111A1 (en) | IDENTIFICATION AND USE OF AGENTS IMPROVING THE DESTRUCTION OF TARGET CELLS SPECIFIC TO CYTOTOXIC LYMPHOCYTE T (CTL) ANTIGEN | |
TW202139992A (zh) | 用於癌症治療之醫藥組合 | |
CN118252834A (zh) | 维拉佐酮与瑞戈非尼联合用药在治疗结直肠癌中的应用 | |
WO2019000327A1 (zh) | 一种trail类蛋白持续抑制肿瘤细胞生长的给药方法 | |
Li | Autophagy as a potential therapeutic target for Sjögren's syndrome |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |