CN109438206A - 一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法 - Google Patents

一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109438206A
CN109438206A CN201811477526.3A CN201811477526A CN109438206A CN 109438206 A CN109438206 A CN 109438206A CN 201811477526 A CN201811477526 A CN 201811477526A CN 109438206 A CN109438206 A CN 109438206A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
hours
proline
analog intermediate
acetone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811477526.3A
Other languages
English (en)
Inventor
吴建章
成佳美
汪佳兵
刘群鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wenzhou Medical University
Original Assignee
Wenzhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wenzhou Medical University filed Critical Wenzhou Medical University
Priority to CN201811477526.3A priority Critical patent/CN109438206A/zh
Publication of CN109438206A publication Critical patent/CN109438206A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/73—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明采用丙酮、环戊酮、环己酮、吡喃酮和4‑哌啶酮中的一种与带有取代基的苯甲醛作为反应原料，无水二甲基亚砜为溶剂，先在L‑脯氨酸催化下反应48小时，浓盐酸再提供酸性条件脱水，室温反应合成得到不对称单羰基姜黄素类似物中间体。其中所使用的各种原料普遍商品化，可以直接购买得到。与现有的技术相比，本方法不使用任何贵重金属催化剂或卤代溶剂，不会产生大量固体废物。因此具有步骤简单，易于操作，污染少，产率高，原料便于得到等优点，具有潜在广泛的应用前景，可为不对称单羰基姜黄素类似物中间体的合成提供参考。

Description

一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种合成不对称单羰基姜黄素类似物 中间体的方法
背景技术
天然姜黄素具有降血脂、抗癌、抗炎、利胆、抗氧化等多种生物活性。然 而，姜黄素中的β-二酮结构使其代谢迅速，在生理条件下生物利用度低，很难 开发应用。因此研究者基于提高稳定性考虑，设计开发了一系列对称单羰基姜 黄素类似物，并发现抗肿瘤活性得到明显提升。同时，研究表明不对称单羰基 姜黄素类似物也具有优秀的抗肿瘤活性。
但是，目前报道不对称类似物的中间体合成方法普遍存在步骤繁琐、环境 不友好、产量较低等缺点。如中间体(E)-2-(亚苄基)环戊酮的合成，首先环戊 酮一般经吗啡啉保护，暴露的单个α-H与醛发生Claisen-Schmidt反应得到α- 烯基酮的亚胺中间体，随后在酸性条件下水解得到中间体。同时，中间体(E)-4- 苯基丁-3-烯-2-酮目前主要通过Claisen-Schmidt或Wittig反应合成。一般 Claisen-Schmidt反应用NaOH作催化剂，并使用丙酮作溶剂及反应物来合成。 但该方法使用大量丙酮，且NaOH在反应过程中会腐蚀设备以及产生大量固体废 物，不符合绿色化学的理念。目前也用离子液体、金属和有机金属等催化 Claisen-Schmidt反应合成中间体，但大部分催化剂制备复杂，反应条件苛刻， 易受到反应底物和官能团的影响。Wittig反应是典型的双键构建反应，但该反 应周期长、使用大量碱、甲苯或卤代溶剂等危险、毒性大的试剂，同时生成Ph3PO 等废弃物。
因此，寻找新型有效的绿色合成方法合成不对称单羰基姜黄素类似物中间 体具有重要的科学意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种合成不 对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法。
本发明所采取的技术方案如下：一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间 体的方法，
a)所述的不对称单羰基姜黄素类似物中间体的结构式为：
其中，n1＝n2＝0或n1＝1，n2＝0或n1＝n2＝1，
X＝“/”；CH2；O；N-R’；
R’可以为H、CH3、CH2CH3，CH2CH2CH3或者其它理论上不会影响间位与 苯甲醛类化合物反应的取代基；
b)采用丙酮、环戊酮、环己酮、吡喃酮和4-哌啶酮中的一种与带有 取代基的苯甲醛作为反应原料，以L-脯氨酸为催化剂，以无水二甲基亚 砜为反应溶剂，室温反应24～48小时，然后滴加浓盐酸，继续反应3～6 小时，反应式如下：
优选地，其中带有取代基的苯甲醛:丙酮、环戊酮、环己酮、吡喃酮和4- 哌啶酮中的一种:L-脯氨酸的投量摩尔比为1:3～5:0.2～0.5。
优选地，其中带有取代基的苯甲醛:丙酮、环戊酮、环己酮、吡喃酮和4- 哌啶酮中的一种:L-脯氨酸的投量摩尔比为1:5:0.2。
优选地，其中反应中浓盐酸的量为3～5滴。
优选地，其中以L-脯氨酸为催化剂时室温反应时间为24小时。
优选地，其中滴加浓盐酸后反应时间为3小时。
检测反应完成后，先后用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯。
本发明的有益效果如下：本发明先在L-脯氨酸催化下反应48小时，浓盐酸 再提供酸性条件脱水，无水二甲基亚砜为溶剂，室温反应合成得到不对称单羰 基姜黄素类似物中间体。其中所使用的各种原料普遍商品化，可以直接购买得 到。与现有的技术相比，本方法不使用任何贵重金属催化剂或卤代溶剂，不会 产生大量固体废物。因此具有步骤简单，易于操作，污染少，产率高，原料便 于得到等优点，具有潜在广泛的应用前景，可为不对称单羰基姜黄素类似物中 间体的合成提供参考。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施 例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述 中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付 出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
图1为实施例1-4所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图2为实施例5-8所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图3为实施例9所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图4为实施例10所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图5为实施例11所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图6为实施例12所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图7为实施例13所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图8为实施例14所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图9为实施例15所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图10为实施例16所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图11为实施例17所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图12为实施例18所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图13为实施例19所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图14为实施例20所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图15为实施例21所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图16为实施例22所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图17为实施例23所制备产物化学结构式和质谱数据；
图18为实施例24所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图19为实施例25所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图20为实施例26所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图21为实施例27所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图22为实施例28所制备产物的化学结构式和质谱数据；
图23为本发明的反应式。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明 作进一步地详细描述。
实施例1
丙酮与3,4,5-三甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁-3-烯 -2-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(0.196g，1mmol)、丙 酮(0.290g，5mmol)、L-脯氨酸(0.012g，0.1mmol)，5mL DMSO溶解，室 温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时 后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率30.8％。LC-MS m/z: 237.17(M+H)+,calcd for C13H16O4:236.10。
实施例2
丙酮与3,4,5-三甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁-3-烯 -2-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(0.196g，1mmol)、丙 酮(0.290g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室 温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时 后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率65.6％。LC-MS m/z: 237.17(M+H)+,calcd for C13H16O4:236.10。
实施例3
丙酮与3,4,5-三甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁-3-烯 -2-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(0.196g，1mmol)、丙 酮(0.290g，5mmol)、L-脯氨酸(0.035g，0.3mmol)，5mL DMSO溶解，室 温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时 后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率45.6％。LC-MS m/z: 237.17(M+H)+,calcd for C13H16O4:236.10。
实施例4
酮与3,4,5-三甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁-3-烯-2- 酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(0.196g，1mmol)、丙 酮(0.290g，5mmol)、L-脯氨酸(0.040g，0.35mmol)，5mL DMSO溶解， 室温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小 时后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层 有机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率44.6％。LC-MS m/z: 237.17(M+H)+,calcd for C13H16O4:236.10。
将实施例1-4进行对比可以直观看到以下结果：
由以上对比可以得出，L-脯氨酸作为催化剂，其添加量会明显影响反应产 率，当3,4,5-三甲氧基苯甲醛、丙酮、L-脯氨酸三者的投料比为5:1:0.2时， 该反应的收率最高，为65.6％。
实施例5
丙酮与3,4-二甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮的制备：在100mL圆底烧瓶中加 入3,4-二甲氧基苯甲醛(0.166g，1mmol)、丙酮(0.290g，5mmol)、L-脯 氨酸(0.040g，0.35mmol)，5mL DMSO溶解，室温搅拌48小时，TLC监测反应 完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监测脱水反应完全。用 乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，产物用 柱色谱分离提纯，分离收率44.6％。LC-MS m/z:207.21(M+H)+,calcdfor C12H14O3: 206.09。
实施例6
丙酮与3,4-二甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮的制备：在100mL圆底烧瓶中加 入3,4-二甲氧基苯甲醛(0.166g，1mmol)、丙酮(0.290g，5mmol)、L-脯 氨酸(0.012g，0.1mmol)，5mLDMSO溶解，室温搅拌48小时，TLC监测反 应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监测脱水反应完全。 用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，产物 用柱色谱分离提纯，分离收率68.6％。LC-MS m/z:207.21(M+H)+,calcd forC12H14O3: 206.09。
实施例7
丙酮与3,4-二甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮的制备：在100mL圆底烧瓶中加 入3,4-二甲氧基苯甲醛(0.166g，1mmol)、丙酮(0.290g，5mmol)、L-脯 氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mLDMSO溶解，室温搅拌48小时，TLC监测反应 完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监测脱水反应完全。用 乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，产物用 柱色谱分离提纯，分离收率68.6％。LC-MS m/z:207.21(M+H)+,calcd forC12H14O3: 206.09。
实施例8
丙酮与3,4-二甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮的制备：在100mL圆底烧瓶中加 入3,4-二甲氧基苯甲醛(0.166g，1mmol)、丙酮(0.290g，5mmol)、L-脯 氨酸(0.035g，0.3mmol)，5mLDMSO溶解，室温搅拌48小时，TLC监测反应 完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监测脱水反应完全。用 乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，产物用 柱色谱分离提纯，分离收率68.6％。LC-MS m/z:207.21(M+H)+,calcd forC12H14O3: 206.09。
将实施例5-8进行对比可以直观看到以下结果：
由以上对比可以得出，L-脯氨酸作为催化剂，其添加量会明显影响反应产 率，当3,4,5-三甲氧基苯甲醛、丙酮、L-脯氨酸三者的投料比为5:1:0.2时， 该反应的收率最高，为68.6％。
实施例9
丙酮和2,4,6-三甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)丁-3-烯 -2-酮
在100mL圆底烧瓶中加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛(0.196g，1mmol)、丙 酮(0.290g，5mmol)、L-脯氨酸(0.040g，0.35mmol)，5mL DMSO溶解， 室温搅拌48小时TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时 后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率72.1％。LC-MS m/z: 237.17(M+H)+,calcd for C13H16O4:236.10。
实施例10
丙酮与2,5-二甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(2,5-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
在100mL圆底烧瓶中加入2,5-二甲氧基苯甲醛(0.166g，1mmol)、丙酮 (0.290g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温 搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后， TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层， 减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率62.5％。LC-MS m/z: 207.28(M+H)+,calcd for C12H14O3:206.09。
实施例11
丙酮与2,3-二甲氧基苯甲醛制备(E)-4-(2,3-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
在100mL圆底烧瓶中加入2,3-二甲氧基苯甲醛(0.166g，1mmol)、丙酮 (0.290g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温 搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后， TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层， 减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率62.6％。LC-MS m/z: 207.21(M+H)+,calcd for C12H14O3:206.09。
实施例12
丙酮与3,4-二羟基苯甲醛制备(E)-4-(3,4-二羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二羟基苯甲醛(0.138g，1mmol)、丙酮(0.290 g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温搅拌48 小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监 测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减 压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率58.5％。LC-MS m/z:179.06(M+H)+, calcd for C10H10O3:178.06。
实施例13
环戊酮与4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛制备(E)-2-(4-羟基-3,5-二甲氧基 亚苄基)环戊烷-1-
在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛(0.182g，1mmol)、 环戊酮(0.420g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解， 室温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小 时后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层 有机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率60.5％。LC-MS m/z: 489.15(M+H)+,calcd for C14H16O4:248.28。
实施例14
丙酮与4-氟苯甲醛制备(E)-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮
在100mL圆底烧瓶中加入4-氟苯甲醛(0.124g，1mmol)、丙酮(0.290g， 5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温搅拌48小时， TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监测脱水 反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去 溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率48.3％。LC-MSm/z:165.05(M+H)+,calcd for C10H9FO:164.06。
实施例15
环戊酮与3,4,5-三甲氧基苯甲醛制备(E)-2-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)环戊 烷-1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(0.196g，1mmol)、环 戊酮(0.420g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解， 室温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小 时后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层 有机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率66.5％。LC-MS m/z: 263.22(M+H)+,calcd for C15H18O4:262.12。
对于该反应，研究了原料投料比对产物产率的影响，结果如下：
由以上对比可以得出，当3,4-二羟基苯甲醛、环戊酮、L-脯氨酸三者的投 料比为5:1:0.2时，该反应的收率最高，为78％。
以上述最优的投料比进行其它反应条件摸索，结果如下：
其中，反应时间I为原料溶解后室温搅拌的反应时间，反应时间II为加催 化剂后的反应时间。以上结果说明，两个反应时间可直接影响产率，其中反应 时间先后设为48h和3h为最佳反应条件。
实施例16
环戊酮和3,4-二甲氧基苯甲醛制备(E)-2-(3,4-二甲氧基亚苄基)环戊烷 -1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二甲氧基苯甲醛(0.166g，1mmol)、环戊 酮(0.420g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室 温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时 后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率67.3％。LC-MS m/z: 233.11(M+H)+,calcd for C14H16O3:232.11。
实施例17
环戊酮与2,3-二甲氧基苯甲醛制备(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷 -1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入2,3-二甲氧基苯甲醛(0.166g，1mmol)、环戊 酮(0.420g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室 温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时 后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率67.7％。LC-MS m/z: 233.18(M+H)+,calcd for C14H16O3:232.11。
实施例18
环戊酮与3,4-二羟基苯甲醛制备(E)-2-(3,4-二羟基苯亚甲基)环戊烷-1- 酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二羟基苯甲醛(0.138g，1mmol)、环戊酮 (0.420g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温 搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后， TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层， 减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率78％。LC-MS m/z:205.11(M+H)+, calcd for C12H12O3:204.08。
对于该反应，研究了原料投料比对产物产率的影响，结果如下：
由以上对比可以得出，当3,4-二羟基苯甲醛、环戊酮、L-脯氨酸三者的投 料比为5:1:0.2时，该反应的收率最高，为78％。
以上述最优的投料比进行其它反应条件摸索，结果如下：
其中，反应时间I为原料溶解后室温搅拌的反应时间，反应时间II为加催 化剂后的反应时间。以上结果说明，两个反应时间可直接影响产率，其中反应 时间先后设为48h和3h为最佳反应条件。
实施例19
环戊酮与3-羟基苯甲醛制备(E)-2-(3-羟基亚苄基)环戊烷-1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3-羟基苯甲醛(0.122g，1mmol)、环戊酮(0.420 g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温搅拌48 小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监 测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减 压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率61.2％。LC-MS m/z:189.00(M+H)+, calcd for C12H12O2:188.08。
实施例20
环戊酮与4-氟苯甲醛制备(E)-2-(4-氟亚苄基)环戊烷-1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入4-氟苯甲醛(0.124g，1mmol)、环戊酮(0.420 g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温搅拌48 小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监 测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减 压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率45.3％。LC-MSm/z:(M+H)+,calcd for C12H11OF:190.22。
实施例21
环戊酮与3-氯苯甲醛制备(E)-2-(3-氯亚苄基)环戊烷-1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯苯甲醛(0.140g，1mmol)、环戊酮(0.420 g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温搅拌48 小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监 测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减 压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率45.7％。LC-MSm/z:207.21(M+H)+, calcd for C12H11ClO:206.05。
实施例22
环戊酮与3,4-二氯-5-甲氧基苯甲醛制备(E)-2-(3,4-二氯-5-甲基亚苄基) 环戊烷-1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入4-氯苯甲醛(0.205g，1mmol)、环戊酮(0.420 g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温搅拌48 小时。TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监 测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减 压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率39.3％。LC-MSm/z:(M+H)+,calcd for C12H12O2Cl2:271.14。
实施例23
环己酮与4-氯苯甲醛制备(E)-2-(4-氯-亚苄基)环己烷-1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入4-氯苯甲醛(0.140g，1mmol)、环戊酮(0.420 g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温搅拌48 小时。TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后，TLC监 测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减 压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率24.4％。LC-MSm/z:(M+H)+,calcd for C13H13OCl:220.70。
实施例24
环己酮与4-氮二甲基苯甲醛制备(E)-2-(4-二甲胺基基-亚苄基)环己烷-1- 酮
在100mL圆底烧瓶中加入4-氮二甲基苯甲醛(0.149g，1mmol)、环己酮 (0.490g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室温 搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时后， TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层， 减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率36.4％。LC-MS m/z:(M+H)+, calcd for C15H20NO:229.32。
实施例25
环戊酮与4-(双(2-氯乙基)氨基)苯甲醛制备(E)-2-(4-(双(2-氯乙基)氨基) 亚苄基)环戊烷-1-酮
在100mL圆底烧瓶中加入4-(双(2-氯乙基)氨基)苯甲醛(0.246g，1mmol)、 环戊酮(0.420g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解， 室温搅拌48小时。TLC监测反应完全后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时。用 乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，产物用 柱色谱分离提纯，分离收率69.4％。LC-MS m/z:312.09(M+H)+,calcd for C16H19Cl2NO:311.08。
实施例26
氮-甲基-4-哌啶酮与3,4-二氯苯甲醛制备(E)-2-(3,4-二氯亚苄基)-1-甲 基哌啶-4-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4,-二氯苯甲醛(0.175g，1mmol)、氮-甲基 -4-哌啶酮(0.565g,5mmol)、L-脯氨酸(0.0023，0.2mmol)，5mL DMSO溶解， 室温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小 时后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层 有机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率52.2％。LC-MS m/z: 270.22(M+H)+,calcd for C13H13Cl2NO:269.15。
实施例27
四氢吡喃酮与3,4-二羟基苯甲醛制备(E)-2-(3,4二羟基亚苄基)四氢-4H- 吡喃-4-酮
在100mL圆底烧瓶中加入3,4,-二羟基苯甲醛(0.196g，1mmol)、吡喃 酮(0.500g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解，室 温搅拌48小时，TLC监测反应完全后。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时 后，TLC监测脱水反应完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率50.2％。LC-MS m/z: 221.21(M+H)+,calcd for C12H12O4:220.22。
实施例28
在100mL圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(0.196g，1mmol)、环 己酮(0.490g，5mmol)、L-脯氨酸(0.023g，0.2mmol)，5mL DMSO溶解， 室温搅拌48小时，TLC监测反应完全。然后，滴加5滴浓盐酸继续反应3小时 后，TLC监测反应脱水完全。用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有 机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯，分离收率62.1％。LC-MS m/z: 277.22(M+H)+,calcd for C16H20O4:276.33。
实施例29
将环戊酮和苯甲醛按上述实施例中反应条件进行反应，得到以下结果：
由以上对比可以得出，当3,4-二羟基苯甲醛、环戊酮、L-脯氨酸三者的投 料比为5:1:0.2时，该反应的收率最高，为78％。
以上述最优的投料比进行其它反应条件摸索，结果如下：
其中，反应时间I为原料溶解后室温搅拌的反应时间，反应时间II为加催 化剂后的反应时间。以上结果说明，两个反应时间可直接影响产率，其中反应 时间先后设为48h和3h为最佳反应条件。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之 权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (6)

1.一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法，其特征在于：
a)所述的不对称单羰基姜黄素类似物中间体的结构式为：
其中，n1＝n2＝0或n1＝1，n2＝0或n1＝n2＝1，
X＝“/”；CH2；O；N-R’；
b)采用丙酮、环戊酮、环己酮、吡喃酮和4-哌啶酮中的一种与带有取代基的苯甲醛作为反应原料，以L-脯氨酸为催化剂，以无水二甲基亚砜为反应溶剂，室温反应24～48小时，然后滴加浓盐酸，继续反应3～6小时，
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法，其特征在于：带有取代基的苯甲醛:丙酮、环戊酮、环己酮、吡喃酮和4-哌啶酮中的一种:L-脯氨酸的投量摩尔比为1:3～5:0.2～0.5。
3.根据权利要求2所述的合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法，其特征在于：带有取代基的苯甲醛:丙酮、环戊酮、环己酮、吡喃酮和4-哌啶酮中的一种:L-脯氨酸的投量摩尔比为1:5:0.2。
4.根据权利要求1所述的合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法，其特征在于：以L-脯氨酸为催化剂时室温反应时间为24小时。
5.根据权利要求1所述的合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法，其特征在于：滴加浓盐酸后反应时间为3小时。
6.根据权利要求1所述的合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法，其特征在于：检测反应完成后，先后用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，产物用柱色谱分离提纯。
CN201811477526.3A 2018-12-05 2018-12-05 一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法 Pending CN109438206A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811477526.3A CN109438206A (zh) 2018-12-05 2018-12-05 一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811477526.3A CN109438206A (zh) 2018-12-05 2018-12-05 一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109438206A true CN109438206A (zh) 2019-03-08

Family

ID=65556788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811477526.3A Pending CN109438206A (zh) 2018-12-05 2018-12-05 一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109438206A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006007586A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Science & Technology Corporation @ Unm Organocatalysts and methods of use in chemical synthesis
CN106397080A (zh) * 2016-09-06 2017-02-15 扬州大学 ɑ,β‑不饱和酮的一种制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006007586A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Science & Technology Corporation @ Unm Organocatalysts and methods of use in chemical synthesis
CN106397080A (zh) * 2016-09-06 2017-02-15 扬州大学 ɑ,β‑不饱和酮的一种制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALBERTO MARTINEZ等: "lUettnerexpected Beneficial Effect of ortho-Substituents on the (S)-Proline-Catalyzed Asymmetric Aldol Reaction of Acetone with Aromatic Aldehydes", 《SYNLETT》 *
BENJAMIN LIST等: "Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
WENFENG ZHANG等: ""l-proline covalently anchored on graphene oxide as an effective bifunctional catalyst for ketene forming reaction", 《CHEMICAL ENGINEERING SCIENCE》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kingsbury Asymmetric synthesis of diastereomeric hydroxy sulfides, sulfoxides, and sulfones by condensation and oxidation reactions
CN101735029B (zh) 藜芦醛合成方法
CN109438206A (zh) 一种合成不对称单羰基姜黄素类似物中间体的方法
Nayak et al. Microwave-assisted synthesis of 1, 3-dialkyl ethers of calix [4] arenes: application to the synthesis of cesium selective calix [4] crown-6 ionophores
JP2011021013A (ja) オキシル基を有する芳香族メチルアルコール化合物の製造方法
Leonard et al. Synthesis of hirsutene—An approach involving asymmetric epoxide fragmentation
Osipov et al. Synthesis of 8-substituted 1, 5-diazabicyclo [3.2. 1] octane derivatives via double aza-Michael addition of homopiperazine to 3-trifluoroacetyl-4H-chromenes
Marvel et al. An optically active styrene derivative and its polymer1
US7049455B2 (en) Process for producing shogaols and intermediates for the synthesis thereof
Haworth et al. 311. The constituents of guaiacum resin. Part II. Synthesis of dl-guaiaretic acid dimethyl ether
JPS62114943A (ja) イソホロンジアミンの精製法
Lee et al. Calix [4] quinone. Part 1: Synthesis of 5-hydroxycalix [4] arene by calix [4] quinone monoketal route
Gurung et al. Synthesis and characterization of novel unnatural bichalcones
CN109232224B (zh) 一种2-苯基丙酸的制备方法
Boldron et al. Selective copper (II)-mediated oxidative coupling of a nucleophilic reagent to the para-methyl group of 2, 4, 6-trimethylphenol
Sosnovsky et al. Preparation of Triacetoneamine, I
US4453018A (en) Process for the alkylation of phenolic compounds with alkyl sulfites
Simonsen et al. CCXXVI.—Syntheses with the aid of monochloromethyl ether. Part II. The action of monochloromethyl ether on the sodium derivative of ethyl acetoacetate
CN102320944A (zh) 一种藜芦醛的制备工艺
US20100256421A1 (en) Propanal Production Methods
US2691044A (en) Ketol compounds and method for making same
JPS60258143A (ja) ２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸の製造方法
Amorim et al. The reaction of safrole derivatives with aluminum chloride: Improved procedures for the preparation of catechols or their mono-O-Methylated Derivatives and a mechanistic interpretation
JP2520453B2 (ja) α―アミノフェニルアセトニトリル塩酸塩類の製造方法
CN105418391A (zh) 一种对三氟甲基苯甲醛的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190308

RJ01 Rejection of invention patent application after publication