CN109414439A - 用于治疗胰腺癌的erk1/2抑制剂化合物与吉西他滨或者与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了ERK1/2抑制剂化合物6,6‑二甲基‑2‑{2‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)氨基]嘧啶‑4‑基}‑5‑[2‑(吗啉‑4‑基)乙基]‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑c]吡咯‑4‑酮或其药学上可接受的盐与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐，或者与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐和白蛋白结合型紫杉醇的组合，以及涉及应用所述组合治疗某些障碍例如胰腺癌包括胰管腺癌(PDAC)的方法。

Description

用于治疗胰腺癌的ERK1/2抑制剂化合物与吉西他滨或者与吉 西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合
本发明涉及ERK1/2抑制剂化合物6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐(参见PCT/U2015/065940)与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐，或者与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐和白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)的组合，以及涉及应用这些组合治疗某些障碍例如胰腺癌包括胰管腺癌(PDAC)的方法。
生长因子或活化突变可以激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路(RAS/MAPK通路)。突变的活化KRAS占>90％的PDAC，并且代表最常见和最早的基因改变。RAS/MAPK通路的调节异常可以引起与细胞周期调控、分化、增殖、存活、迁移和血管发生相关的几种基因表达的多重变化。ERK1/2是RAS/MAPK通路中关键的下游靶标，并且在由RAS、RAF和MEK1通路变化驱动的癌症包括PDAC中，已经研发靶向所述靶标的抑制剂。
白蛋白结合型紫杉醇是抗微管剂，并且与吉西他滨组合用于一线治疗，用于胰腺的转移性腺癌。
胰腺癌包括PDAC的有效治疗还是难题。因此，还需要胰腺癌的可选择的治疗例如新的组合治疗。
ERK抑制剂和抗代谢剂的一些组合在本领域一直受到关注。更特别的是，WO 2016/025639公开了特异性ERK1/2抑制剂化合物N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺，与吉西他滨或者与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合。胰腺癌治疗包括于文中公开的癌症类型。临床试验NCT02608229提供了ERK抑制剂BVD-523与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合用于患有转移性胰腺癌的患者。
然而，在文中，本发明公开了治疗胰腺癌的方法，该方法由6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐的组合活性在胰腺癌包括PDAC中，与单独的这些活性剂中的每一种提供的治疗效果相比，提供了增强的和/或预料不到的有益治疗效果。此外，在本文中，本发明公开了治疗胰腺癌的方法，该方法由6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐以及白蛋白结合型紫杉醇的组合活性在胰腺癌包括PDAC中，与单独的这三种活性剂中的每一种提供的治疗效果相比，提供了增强的和/或预料不到的有益治疗效果。
此外，本发明公开了治疗胰腺癌包括PDAC的方法，作为特异性治疗方案的一部分，该方法由6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐的组合活性在胰腺癌患者包括PDAC患者中，与单独的这些活性剂中的每一种提供的治疗效果相比，提供了增强的和/或预料不到的有益治疗效果。此外，本发明公开了治疗胰腺癌包括PDAC的方法，作为特异性治疗方案的一部分，该方法由6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐以及白蛋白结合型紫杉醇的组合活性在胰腺癌患者包括PDAC患者中，与单独的这三种活性剂中的每一种提供的治疗效果相比，提供了增强的和/或预料不到的有益治疗效果。
因此，本发明提供了治疗患者胰腺癌的方法，该方法包括给患者施用有效量的6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和吉西他滨或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了治疗患者胰腺癌的方法，该方法包括给患者施用有效量的6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，吉西他滨或其药学上可接受的盐，以及白蛋白结合型紫杉醇。本发明还提供了该方法的特别实施方案，其中胰腺癌是PDAC。另外，本发明提供了该方法的特别实施方案，其中胰腺癌是胰腺内分泌肿瘤。
本发明还提供了胰腺癌套盒，其包含口服活性剂，所述口服活性剂包含有效组分6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐；以及注射活性剂，所述注射活性剂包含有效组分吉西他滨或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了胰腺癌套盒，其包含口服活性剂，所述口服活性剂包含有效组分6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐；注射活性剂，所述注射活性剂包含有效组分吉西他滨或其药学上可接受的盐；以及注射活性剂，所述注射活性剂包含有效组分白蛋白结合型紫杉醇。本发明还提供了套盒的特别实施方案，其还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还提供了套盒的另一种特别实施方案，其中胰腺癌是PDAC。
本发明还提供了6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，其同时、单独或依次与吉西他滨或其药学上可接受的盐组合用于治疗胰腺癌。此外，本发明提供了6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，其同时、单独或依次与吉西他滨或其药学上可接受的盐，以及白蛋白结合型紫杉醇组合用于治疗胰腺癌。
本发明还提供了吉西他滨或其药学上可接受的盐，其同时、单独或依次与6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐组合用于治疗胰腺癌。此外，本发明提供了吉西他滨或其药学上可接受的盐，其同时、单独或依次与6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和白蛋白结合型紫杉醇组合用于治疗胰腺癌。
本发明还提供了白蛋白结合型紫杉醇，其同时、单独或依次与6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，以及吉西他滨或其药学上可接受的盐组合用于治疗胰腺癌。
本发明还提供了本发明的特别实施方案，其中在28天周期的第1天、第8天和第15天，历经30-40分钟，将白蛋白结合型紫杉醇以125mg/m2静脉内施用，随后在28天周期的第1天、第8天和第15天，历经30分钟，立即将吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐以1000mg/m2静脉内施用。
本发明还提供了本发明的另一个特别实施方案，其中将6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐每天一次或者每天两次并且以25mg～600mg的剂量提供口服施用，与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐组合施用，所述吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐在28天周期的第1天、第8天和第15天，历经30分钟，以1000mg/m2静脉内施用。
本发明还提供了本发明的另一个特别实施方案，其中将6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐每天一次或者每天两次并且以25mg～600mg的剂量提供口服施用，与白蛋白结合型紫杉醇组合施用，所述白蛋白结合型紫杉醇在28天周期的第1天、第8天和第15天，历经30-40分钟，以125mg/m2静脉内施用，随后在28天周期的第1天、第8天和第15天，历经30分钟，立即将吉西他滨或其药学上可接受的盐以1000mg/m2静脉内施用。
本发明还提供了胰腺癌和/或胰腺内分泌肿瘤的治疗，其中胰腺癌包括PDAC，其中PDAC基因型可以包括BRAF、C-MYC(8q)、EGFR(7p)、KRAS22(12p)、AKT2(19q)和AIB1(20q)的变化，以及缺失，包括DPC4/SMAD4/MADH4(18q)、CDKN2A(9p)、FHIT(3p)和MKK4(17p)。
本文所用的术语“套盒”指含有至多三种独立活性剂的包装，其中第一种活性剂是6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，并且第二种活性剂是吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐，并且第三种活性剂是白蛋白结合型紫杉醇。“套盒”还可以包含向胰腺癌患者施用全部或部分这些活性剂的说明。
本文所用的术语“治疗”指抑制、减缓、停止、减轻或逆转现有症状、障碍、病症或疾病的进程或严重程度。
本文所用的术语“患者”指哺乳动物，优选人。
本文所用的术语“癌症”指或者描述患者的生理条件，通常将癌症表征为失调的细胞增殖。该定义中包括的是良性和恶性癌症。本发明中提供的癌症的实例包括胰腺癌，其包括但不限于特定类型的胰腺癌例如PDAC和/或胰腺内分泌肿瘤，其中PDAC基因型可以包括BRAF、C-MYC(8q)、EGFR(7p)、KRAS22(12p)、AKT2(19q)和AIB1(20q)的变化，以及缺失，包括DPC4/SMAD4/MADH4(18q)、CDKN2A(9p)、FHIT(3p)和MKK4(17p)。
本文所用的术语“原发肿瘤”或“原发癌”指原发癌症，并且不是位于其它组织、器官或者位于个体身体的转移病变。
本文所用的术语“有效量”指6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐的量或剂量，并且指吉西他滨的量或剂量，以及指白蛋白结合型紫杉醇的量或剂量，一旦将单一或多个剂量施用至患者，所述有效量在诊断或治疗下的患者中提供有效响应。还要理解的是本发明的组合治疗是通过以任何方式施用6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐和白蛋白结合型紫杉醇实现的，所述组合治疗在体内提供了有效水平的6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐和白蛋白结合型紫杉醇。
有效量可以通过作为本领域技术人员的主治诊断医生利用已知技术和通过类似情况下获得的观察结果而容易地确定。在确定患者的有效量的过程中，主治诊断医生考虑一些因素，所述因素包括但不限于患者的种族；其大小、年龄和一般健康；相关的特异性疾病或障碍；疾病或障碍的程度或牵连或严重性；个体患者的响应；所施用的具体化合物；施用方式；施用制剂的生物利用度特征；选择的给药方案；伴随用药的用途；以及其它相关情况。
将6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮以特别频率和单独确定的剂量口服施用，但是优选用每天一次或者每天两次的频率，并且用25mg～2000mg的剂量，更优选用25mg～1000mg的剂量，并且最优选用25mg～600mg的剂量。白蛋白结合型紫杉醇在28天周期的第1天、第8天和第15天，历经30-40分钟，以125mg/m2静脉内施用。吉西他滨在28天周期的第1天、第8天和第15天，历经30分钟，以1000mg/m2静脉内施用。施用白蛋白结合型紫杉醇后，将立即施用吉西他滨。
游离碱化合物6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮是优选的。专业读者将理解6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮能够形成盐。6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮可以与一些无机酸和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的酸加成盐。此类药学上可接受的酸加成盐和制备它们的常规方法是本领域公知的。参见例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；L.D.Bighley，S.M.Berge，D.C.Monkhouse，在“Encyclopedia ofPharmaceutical Technology’中.J.Swarbrick和J.C.Boylan编，第13卷，Marcel Dekker,Inc.，纽约，巴塞尔，香港1995，453-499页；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
优选将6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐，以及白蛋白结合型紫杉醇配制为通过使这些化合物中的每一种是可生物利用的任何途径施用的药物组合物。施用途径可以以任何方式改变，受限于药物的物理性质，以及患者和护理者的便利。优选地，将6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐口服施用。可选择的是，将6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐配制用于非肠道施用，例如静脉内或皮下施用。优选地，将吉西他滨配制为非肠道施用，例如静脉或皮下施用。最优选地，将吉西他滨配制为静脉内施用。优选地，将白蛋白结合型紫杉醇配制为非肠道施用，例如静脉内施用。最优选地，将吉西他滨配制为静脉内施用。此类药物组合物及其制备方法是本领域公知的。(参加例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，L.V.Allen编，第22版，Pharmaceutical Press，2012)。
本文所用的短语“组合”指6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，以及吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐同时或以任何顺序依次例如在治疗的标准疗程内以重复间隔，持续单个周期或多于一个周期的施用，如此可以将一种活性剂在其它活性剂之前、同时或之后，或其任何组合施用；或者指6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐和白蛋白结合型紫杉醇同时或以任何顺序依次例如在治疗的标准疗程内以重复间隔，持续单个周期或多于一个周期的施用，如此可以将一种活性剂在其它两种活性剂中的任何一种或两种之前、同时或之后，或其任何组合施用。
吉西他滨是核苷类似物化学治疗剂，其通过抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成而发挥其抗肿瘤作用。吉西他滨的优选形式是作为吉西他滨药学上可接受的盐酸盐提供的。US 5,464,826中公开了该化合物，以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗癌症，并且更特别地用于治疗白血病、肉瘤、癌和骨髓瘤。吉西他滨药学上可接受的盐酸盐的通用交叉名称包括CAS编号122111-03-9，LY188011盐酸盐，以及2’-去氧-2’,2’-二氟-胞苷盐酸盐(1:1)。
纳米粒-白蛋白键合(nab)-紫杉醇是紫杉醇的白蛋白-键合形式，并且在临床前模型中，已显示穿越内皮细胞单层的提高的转运，以及多的紫杉醇的肿瘤递送。US 4,857,653公开了该化合物。通用交叉名称包括CAS编号33069-62-4，(-)-紫杉醇，以及(αR,βS)-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基-苯丙酸(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二(乙酰基氧基)-12-(苯甲酰基氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环十[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烯(oxet)-9-基酯。
本文所用的化合物名称“6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮”是细胞外信号调节激酶(ERK)1和细胞外信号调节激酶2的抑制剂，并且指具有如下结构的化合物：
可以例如应用下文中提供的合成步骤制备该化合物。
本文所用的下列术语具有所示的含义：“ACN”指乙腈；“AE”指不良事件；“AUC”指曲线下面积；“DCM”指二氯甲烷；“DLT”指剂量限制性毒性；“DMEM”指达尔伯克改良伊格尔培养基；“DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亚砜；“DTT”指二硫苏糖醇；“EDTA”指乙二胺四乙酸；“EGTA”指乙二醇四乙酸；“EtOAc”指乙酸乙酯；“EtOH”指乙醇；“FBS”指胎牛血清；“HBSS”指Hank平衡盐溶液；“IC50”指最大半数抑制浓度；“IV”静脉内；“MS”指质谱；“MeOH”指甲醇；“MTD”指最大耐受剂量；“NMR”指核磁共振；和“THF”指四氢呋喃。
用于制备化合物A的合成步骤
制备1
6,6-二甲基噻吩并[2,3-c]呋喃-4-酮
在20L 3-颈烧瓶中，将3-噻吩甲酸(250g，1.95mol)的THF(9750mL)溶液冷却至-70℃。向该溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，1872mL，4.68mol)，同时保持温度低于-55℃。将反应混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃缓慢加入丙酮(187mL，2.55mol)。将反应混合物温至0℃，并且在0℃搅拌3小时。在0℃，向得到的溶液中加入4M HCl(1500mL)，并且将反应混合物温至室温。将得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用甲苯(3×500mL)洗涤垫。将滤液减压浓缩。把得到的粗残留物溶解于甲苯(3750mL)和水(250mL)中，并且在室温加入对甲苯磺酸(100.1g，0.526mol)。将反应混合物在100℃回流16小时。冷却反应至室温，并且在50℃减压浓缩。将得到的残留物溶解于水中，并且用EtOAc(2×10L)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在50℃减压浓缩滤液，提供标题化合物200g(61％)，为棕色粘稠流体。MS(m/z)：169(M+1)。
制备2
6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向5L高压釜中装入6,6-二甲基噻吩并[2,3-c]呋喃-4-酮(150g，0.891mol)的氢氧化铵(1000mL)溶液。在密闭环境中，将反应混合物小心升至200℃的温度，并且在200℃搅拌4小时。4小时后，将反应混合物冷却至室温，并且释放氨气。用DCM(3×750mL)萃取反应混合物。用水(1×750mL)冲洗有机层，并且将其经无水硫酸钠干燥，过滤并且在50℃减压浓缩滤液，以得到标题化合物100g(67％)。MS(m/z)：168(M+1)。
制备3
2-溴-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向含有6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(835g，4.99mol)的20L烧瓶中加入ACN(10000mL)，并且将溶液冷却至10℃。分四等份将N-溴琥珀酰亚胺(444.4g，2.49mol)加入到反应混合物中，并且在25℃搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，并且将得到化合物在水中制成浆液，并且用EtOAc(3×4.1L)萃取。用水(3×4.1L)和饱和NaCl(4.1L)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将有机溶液与其它批次的有机溶液合并储存。
应用上述相同方法，分别用650g和835g 6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮开始制备另外两个批次。将所有三批的有机溶液合并，并且在50℃减压浓缩，以得到2-溴-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮，作为棕色粘稠物质。将得到的产物在乙醚/己烷(2:1v/v)中制成浆液，并且过滤，以得到标题化合物1542g(45％)。MS(m/z)：246/248(M+1/M+3)。
制备4
4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐
历经1小时，用滴加4-吗啉乙醇(32g，244mmol)的DCM(60mL)溶液同时保持反应温度低于25℃，处理三苯基膦二溴化物(124g，293mmol)的DCM(2.44L)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。如上所述，用4-吗啉乙醇(10g，76mmol)开始，适当调整试剂比例，进行另外的反应。将反应混合物合并，并且提供真空过滤收集固体，以得到标题化合物76.7g(84％)。1HNMR(399.8MHz,DMSO-d6)δ4.05(m,2H),3.84(m,2H),3.78(t,J＝7Hz,1H),3.67(t,J＝7Hz,2H),3.56(m,2H),3.26(m,2H)。
制备5
2-溴-6,6-二甲基-4-氧代-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯
合成方法1：
用二碳酸二叔丁酯(35g，162mmol)处理2-溴-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(25g，102mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.25g，10mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(24mL，138mmol)的ACN(481mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物。将混合物用己烷稀释，将混合物通过硅胶垫过滤，并且用己烷洗脱垫，随后用在己烷中的20％DCM洗脱。将滤液浓缩至干，以得到标题化合物36.5g(93％)，为橙色油状物。1H NMR(399.8MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),1.74(s,6H),1.58(s,9H)。
合成方法2：
用滴加N,N-二异丙基乙基胺(213mL，1219mmol)，处理2-溴-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(200g，813mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(9.93g，81mmol)和二碳酸二叔丁酯(266g，1219mmol)的ACN(2L)溶液。将混合物在室温搅拌4小时。将反应加热至30℃达2小时。冷却混合物至室温，并且搅拌过夜。减压浓缩混合物。将混合物用EtOAc稀释，并且用水(300mL)洗涤得到的有机溶液2次，随后用饱和NaCl(300mL)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩滤液。将残留物在硅胶垫上纯化，用在己烷中的0-20％EtOAc梯度洗脱，以得到标题化合物253g(90％)。MS(m/z)：290/292(M-异丁烯+1/M-异丁烯+3)。1H NMR(399.8MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),1.74(s,6H),1.58(s,9H)。
制备6
6,6-二甲基-4-氧代-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯
将2-溴-6,6-二甲基-4-氧代-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(114g，329mmol)、双(频那醇)二硼(125g，494mmol)和乙酸钾(97g，988mmol)在1,4-二烷(1.6L)中的混合物用氮气脱气10分钟。加入(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(5.38g，6.6mmol)，并且将混合物在90℃加热4小时。冷却反应至室温，并且通过垫过滤。浓缩滤液，然后用在己烷中的10％EtOAc处理残留物。通过真空过滤收集沉淀，以得到标题化合物65.8g(40％)。MS(m/z)：338(M-异丁烯+1)。
制备7
2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-4-氧代-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯
合成方法1：
将2-溴-6,6-二甲基-4-氧代-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(36g，104mmol)、双(频那醇)二硼(59.8g，235mmol)和乙酸钾(33.2g，338mmol)在1,4-二烷(520mL)中的混合物用氮气脱气10分钟。加入(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(4.45g，5.5mmol)，并且将混合物加热至90℃。在90℃加热混合物2小时。将混合物冷却至室温，并且搅拌3小时。加入2,4-二氯嘧啶(22g，145mmol)，随后加入碳酸钾(20.4g，147mmol)的水(83mL)溶液。将得到的混合物用氮气脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(1.59g，1.38mmol)，并且将混合物加热至90℃达2小时。冷却混合物至室温，并且通过垫过滤。用三份水和一份饱和NaCl洗涤滤液。将有机物减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用在DCM中的0-25％梯度洗脱，以得到标题化合物11g(59％)。MS(m/z)：324(M-异丁烯+1)。
合成方法2
将6,6-二甲基-4-氧代-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(11.7g，30mmol)、2,4-二氯嘧啶(13g，89mmol)、碳酸钾(20.4g，147mmol)和水(50mL)在1,4-二烷(100mL)中的混合物用氮气脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(2.58g，2.2mmol)，并且将混合物加热至87℃达1.5小时。冷却混合物至室温。将混合物用EtOAc(1L)稀释，并且用水和饱和NaCl洗涤得到的溶液。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩滤液。用在己烷中的30％EtOAc(200mL)处理残留物，并且通过真空过滤收集得到的沉淀，以得到标题化合物7.6g(67％)。MS(m/z)：324(M-异丁烯+1)。
制备8
2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
在室温，将2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-4-氧代-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(6.36g，16.7mmol)和三氟乙酸(25mL)在DCM(25mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物减压浓缩并且用DCM稀释残留物。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液分配，并且从二相乳液中收集固体。用醚洗涤固体，并且在50℃真空干燥过夜，以得到标题化合物4.65g(99％)。MS(m/z)：280(M+1)。
制备9
2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮盐酸盐
在30℃，将2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-4-氧代-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(66.7g，176mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二烷中，263mL，1054mmol)的1,4-二烷(585mL)溶液加热5小时。移去加热器，并且将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中缓慢加入己烷(800mL)。将得到的浆液搅拌10分钟，并且通过真空过滤收集固体。真空干燥固体，以得到标题化合物56g(100％)。MS(m/z)：280(M+1)。
制备10
2-溴-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
向水(250mL)中加入氢氧化钠(160g，4mol)，并且搅拌混合物，直至得到澄清溶液。加入1,4-二烷(2L)，随后加入2-溴-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(215g，874mmol)、四丁基碘化铵(300g，812mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(300g，1564mmol)。将混合物在80℃加热1小时。冷却反应混合物至室温。用水(2L)稀释反应，并且用EtOAc(3×2L)萃取混合物。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩滤液。加入DCM(2L)和己烷(2L)，并且用饱和NaCl(2×1L)洗涤得到的有机溶液。减压浓缩有机溶液至最小体积。过滤固体，以得到标题化合物180g(57％)。MS(m/z)：359/361(M+1/M+3)。
制备11
2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
合成方法1：
将2-溴-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(200g，557mmol)、双(频那醇)二硼(200g，788mmol)和乙酸钾(200g，2038mmol)在1,4-二烷(1L)中的混合物用氮气脱气15分钟。加入(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(20g，27mmol)，并且将混合物加热至90℃。在90℃加热混合物1小时。将反应冷却至50℃，并且加入碳酸钾(250g，1809mmol)、2,4-二氯嘧啶(230g，1543mmol)和水(300mL)。将混合物在90℃加热1小时。冷却混合物至35℃，并且加入水(700mL)。用DCM(2L)萃取反应混合物。将水溶液用DCM(500mL)反萃取。将合并的有机溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩滤液。用在己烷中的10％EtOAc(2L)稀释残留物，并且搅拌1小时。轻轻倒出母液，并且将固体用己烷(500mL)冲洗。将固体溶解于DCM(300mL)中，并且缓慢加入己烷(2L)。通过真空过滤收集得到的固体，并且干燥，以得到标题化合物150g(65％)。MS(m/z)：393(M+1)。
合成方法2：
用冰水浴，将2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮盐酸盐(10g，32mmol)和四丁基碘化铵(1.17g，3.16mmol)在N-甲基吡咯烷酮(211mL)中的混合物冷却至0℃。分批加入氢化钠(60wt％，在矿物油中，5.06g，126.5mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(13.9g，50.6mmol)。除去冰浴，并且将混合物搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物，并且用水(1L)稀释混合物。用乙酸异丙酯(4×700mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩滤液。加入在己烷中的20％EtOAc，并且将混合物搅拌1小时。通过真空过滤收集固体，并且干燥，以得到标题化合物8.6g(69％)。MS(m/z)：393(M+1)。
合成方法3：
用氢化钠(60wt％，在矿物油中，129mg，3.2mmol)处理2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(500mg，1.4mmol)的DMF(14mL)溶液。将混合物搅拌10分钟，然后加入4-(2-溴乙基)吗啉盐酸盐(412mg，1.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。冷却混合物至0℃，并且加入4-(2-溴乙基)吗啉盐酸盐(165mg，0.7mmol)，随后加入氢化钠(60wt％，在矿物油中，14mg，0.4mmol)。除去冰浴，并且将混合物在室温搅拌过夜。加入氢化钠(60wt％，在矿物油中，14mg，0.4mmol)，并且将得到的混合物在室温搅拌5小时。将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。用5％氯化锂水溶液清洗有机萃取物。减压浓缩有机溶液。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用在DCM中的0-10％MeOH梯度洗脱，以得到标题化合物524mg(93％)。MS(m/z)：393(M+1)。
化合物A
6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
合成方法1：
将2-甲基吡唑-3-胺(75g，772mmol)缓慢加入到氢化钠(60wt％，在矿物油中，30g，750mmol)的N-甲基吡咯烷酮(500mL)混悬液中。将得到的混合物搅拌90分钟。加入2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(145g,369mmol)的N-甲基吡咯烷酮(200mL)溶液。将放热反应冷却至室温，并且将反应倒入水(3L)中。用浓盐酸(200mL)将pH调至～3。用DCM(4×2L)萃取混合物。用5M氢氧化钠中和水层。用DCM(2×2L)萃取水溶液。合并这些有机萃取物，并且用水(2L)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩滤液。将残留物在硅胶填料(2kg)纯化，依次用DCM(2L)、在DCM中的2.5％EtOH(2L)、在DCM中的5％EtOH(2L)、在DCM中的7.5％EtOH(2L)，并且最后用在DCM中的10％EtOH(10L)洗脱。减压浓缩适合的级分。加入EtOAc(1L)，并且减压浓缩。加入EtOAc(1L)，并且减压浓缩。加入EtOAc(500mL)和己烷(500mL)。通过真空过滤收集固体，并且将固体用己烷(500mL)洗涤。在50℃真空干燥固体，以得到标题化合物65.7g(39％)。MS(m/z)：454(M+1)。
合成方法2：
将2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(20.8g，52.9mmol)、2-甲基吡唑-3-胺(5.7g，58.2mmol)、碳酸铯(37.9g，116.5mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(2.6g，4.5mmol)和1,4-二烷(529mL)的混合物用氮气脱气10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.4g，2.6mmol)，并且将混合物加热至85℃达4小时。冷却混合物至室温，并且通过滤纸过滤混合物。减压浓缩滤液。用8g 2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮开始重复反应，并且合并两份残留物。通过硅胶柱色谱(330g)纯化残留物，用在(在DCM中的10％EtOAc)的5-25％MeOH梯度洗脱。合并级分，并且减压浓缩。再通过硅胶柱色谱(330g)纯化残留物，用在(在DCM中的10％EtOAc)中的5-25％MeOH梯度洗脱。合并级分，并且减压浓缩。将残留物溶解于DCM(400mL)中，然后加入丙酮(1L)。将混合物缓慢减压浓缩至大约700mL。通过真空过滤收集固体，以得到标题化合物14.8g(48％)。MS(m/z)：454(M+1)。
合成方法3：
将2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(250mg，0.64mmol)、2-甲基吡唑-3-胺(124mg，1.3mmol)、碳酸铯(622mg，1.9mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(55mg，0.095mmol)和1,4-二烷(6.4mL)的混合物用氮气脱气15分钟。加入乙酸钯(II)(14.3mg，0.0636mmol)，并且将混合物在90℃加热过夜。冷却混合物至室温，并且通过滤纸过滤混合物。用在DCM中的10％MeOH洗涤固体。减压浓缩滤液。重复反应，并且合并两份残留物。将残留物通过HPLC在C18柱(30×75mm，5um，xbridge ODB)上纯化，以85mL/分钟用在10mM碳酸铵(pH 10)(在水中)中的9-28％ACN梯度洗脱。合并级分，并且减压浓缩，以除去ACN。冷冻干燥水溶液，以得到标题化合物100mg(18％)。MS(m/z)：454(M+1)。
化合物A的生物学测试
ERK1激酶测试
本项测试的目的是测量化合物抑制ERK1激酶活性的能力。利用TR-FRET测试进行体外ERK1激酶测试。通过在384-孔PROXIPLATETM中(Perkin Elmer，#GRN6260)中加入5μL含底物GFP-ATF2(Invitrogen，#PV4445，终浓度0.2μM)的ERK1酶(Invitrogen，#PR5254B，终浓度100ng/mL)，在激酶缓冲液(50mM Hepes pH 7.4、5mM MgCl2、0.1mM EGTA、0.01％TritonX-100、1mM DTT)中制备的5μL ATP溶液(Invitrogen，#PV3227，终浓度10μM)和2.5μL在DMSO中的测试化合物(最终4％，v/v)而开始反应(12.5μL)。在室温将反应混合物温育60分钟。通过加入12.5μL终止缓冲液(10mM EDTA、2nM Tb-抗-pATF2(pThr71)抗体，Invitrogen，#PV4448)(在TR-FRET稀释缓冲液(Invitrogen，#PV3574)中)而终止反应。将板在室温再温育60分钟，并且在(PerkinElmer)读板仪上于激发波长340nm处读数。通过GFP受体发射信号(在520nm处)除以Tb供体发射信号(在495nm处)而计算TR-FRET比率。利用处理化合物的孔相对于板上Max(DMSO对照)和Min(未添加酶)对照孔的TR-FRET比率数据，计算抑制百分数{％抑制＝100-[(试验化合物–Min中位数)/(Max中位数-Min中位数)×100]}。利用1:3的稀释方案，测试所有化合物的10个浓度(20μM至0.001μM)。利用7.3(ID Business Solutions Limited)，通过将抑制百分数和10个点的浓度数据拟合成4-参数非线性逻辑方程(等式205)，而获得Abs_IC50值。
在基本如上所述的试验中，测试化合物A。该试验结果显示化合物A抑制ERK1激酶活性，并且具有4.86nM(±0.20，n＝7)的IC50值。
ERK2激酶测试
本项测试的目的是测量化合物抑制ERK2激酶活性的能力。利用TR-FRET测试进行体外ERK2激酶测试。通过在384-孔PROXIPLATETM中(Perkin Elmer，#GRN6260)中加入5μL含底物GFP-ATF2(Invitrogen，#PV4445，终浓度0.2μM)的ERK2酶(Invitrogen，#PR3595B，终浓度50ng/mL)，在激酶缓冲液(50mM Hepes pH 7.4、5mM MgCl2、0.1mMEGTA、0.01％Triton X-100、1mM DTT)中制备的5μL ATP溶液(Invitrogen，#PV3227，终浓度10μM)和2.5μL在DMSO中的测试化合物(最终4％，v/v)而开始反应(12.5μL)。在室温将反应温育60分钟。通过加入12.5μL终止液(10mM EDTA、2nM Tb-抗-pATF2(pThr71)抗体，Invitrogen，#PV4448)(在TR-FRET稀释缓冲液(Invitrogen，#PV3574)中)而终止反应。将板在室温再温育60分钟，并且在(PerkinElmer)读板仪上于激发波长340nm处读数。通过GFP受体发射信号(在520nm处)除以Tb供体发射信号(在495nm处)而计算TR-FRET比率。利用化合物的孔相对于板上Max(DMSO对照)和Min(未添加酶)对照孔的TR-FRET比率数据，计算抑制百分数{％抑制＝100-[(试验化合物-Min中位数)/(Max中位数-Min中位数)×100]}。利用1:3的稀释方案，测试所有化合物的10个浓度(20μM至0.001μM)。利用ACTIVITYBASE 7.3(ID BusinessSolutions Limited)，通过将抑制百分数和10个点的浓度数据拟合成4-参数非线性逻辑方程(等式205)，而获得Abs_IC50值。
在基本如上所述的试验中，试验化合物A。该试验结果显示化合物A抑制ERK2激酶活性，并且具有5.24nM(±0.24，n＝7)的IC50值。
ERK1/2细胞机械测试(pRSK1 Alphascreen测试)
本项测试的目的是测量化合物体外抑制癌细胞中ERK信号传导的能力。利用HCT116结直肠癌细胞系(ATCC，#CCL-247)，进行pRSK1 Alphascreen测试。在T-150烧瓶中，于含有5％胎牛血清(FBS)(Gibco，#16000-044)达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)(Hyclone，#SH30022)的生长培养基中常规培养HCT116细胞，并且在37℃、5％CO2温育器中温育。当细胞呈现汇合时，收获细胞，并且在冷冻培养基中，以1×10e7个细胞/mL冷冻为“测试冻存细胞”，并且贮存于液氮中。为了进行测试，以40,000HCT116细胞/孔，铺板在96-孔组织培养板中，并且在37℃、5％CO2温育器中培养过夜。用以20μM最高浓度开始的10个浓度，并且利用1:3稀释方案(20μM至0.001μM)，具有0.5％(v/v)的DMSO终浓度，测试化合物。在20μL无血清生产培养基中加入化合物，并且在37℃温育2小时。除去生产培养基，并且向各孔中加入50μL含1×霍尔特蛋白酶和磷酸盐抑制剂混合物[Thermo，#78441]的1×裂解缓冲液[Cell Signaling Technology，#9803]，并且在震荡器上于室温温育10分钟。从各孔转移4μL细胞裂解液至384孔测试板[Perkin Elmer，#6006280]的各孔中，并且加入5μL反应混合物[2000份1×测试缓冲液(Perkin Elmer，#A1000)、1份生物素-RSK1抗体(Santa Cruz，#sc-231-B-G)、4份pRSK1抗体(Abcam，#ab32413)、35份受体珠(Perkin Elmer，#6760617R)]。用铝箔封板物(Beckman Coulter，#538619)密封板，并且在室温温育2小时。向各孔中加入2μL供体珠[20份1×测试缓冲液，1份供体珠]，并且用透明封板物(Applied Biosystems,#4311971)密封板，并且在室温避光温育2小时。通过在(Perkin Elmer)读板仪上读板而测量每孔中的荧光强度。利用7.3(ID BusinessSolutions Limited)，通过将pRSK1抑制百分数[％抑制＝100-[(试验化合物-Min中位数)/(Max中位数-Min中位数)×100]和10个点的浓度数据拟合成4-参数非线性逻辑方程(Abase等式205)，而获得Rel IC50值。
在基本如上所述的试验中，试验化合物A。该试验结果显示化合物A抑制肿瘤细胞中ERK底物(RSK)磷酸化，并且具有0.429nM(±0.173，n＝8)的IC50值。
异种移植肿瘤模型
本项测试的目的是响应于试验化合物施用而测量肿瘤体积的减小。在雌性无胸腺裸鼠(22-25g，Harlan Laboratories)的背部右侧，扩大培养的人胰腺癌细胞MIA PaCa2(ATCC，#CRL1420)，采集并且皮下注射5×10e6个细胞的200μL 1:1HBSS+基质胶溶液。从移植后第7天开始，每周两次测量肿瘤生长和体重。当肿瘤大小达到200-400mm3，随机选取动物，并且分成每组8-10只动物。在适当的介质(介质：1％HEC/0.25％80/0.05％消泡剂)中制备试验化合物，并且每天口服灌胃施用达14天。治疗期间，通过每周两次进行肿瘤体积测量，测定肿瘤响应。将体重作为毒性的一般量度。
基本根据上述的试验测试化合物A。发现化合物A具有下表1中提供的ΔT/C％值。这些结果表明在人胰腺癌异种移植模型(MIA PaCa2)中，化合物A显示显著的抗肿瘤活性。
表1：在人胰腺癌异种移植模型中实施例1的功效
肿瘤模型 剂量(mg/kg) 方案 p-值 ΔT/C％或回归％
MIA PaCa-2 12.5 QD 0.003* 32
MIA PaCa2 25 QD <0.001* 2
MIA PaCa2 50 QD <0.001* -22
MIA PaCa2 100 QD <0.001* -66
肿瘤体积分析是基于Log 10和SpatialPower协方差结构。
*：显著的(p<0.05)
NA：未应用的当治疗组中终点肿瘤体积是在或者高于基线肿瘤体积时，计算ΔT/C％。公式是100*(T-T0)/(C-C0)，其中T和C分别是治疗组或对照组的终点平均肿瘤体积。T0和C0是这些组的基线平均肿瘤体积。
当终点体积低于基线时，计算回归％。公式是100*(T-T0)/T0。其中T0是治疗组的基线平均肿瘤体积。
在第20天，所有组距离基线(随机)的总平均值用于计算％T/C变化。
胰腺癌异种移植模型中6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶- 4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物A)和吉西 他滨的组合
在本项研究中，用KRAS突变体(G12V)Capan-2胰腺癌异种移植模型，评价ERK抑制剂化合物A和吉西他滨(用于胰腺癌患者护理的先前标准)对肿瘤生长的体内组合功效。组合导致显著的肿瘤生长退行(14％)。组合功效是相加的(additive)，并且还在小鼠体内是耐受的。
细胞培养
人胰腺癌细胞系Capan-2(ATCC cat#HTB-80)培养于补充10％胎牛血清、丙酮酸钠、非必需氨基酸、L-谷氨酰胺和青霉素-链霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)的DMEM中。所有培养物保持在37℃、5％CO2/95％空气、无支原体和鼠类致病病毒的增湿温育器中。从冷冻储备液复原后<7传代的细胞用于试验。
动物
雌性CB-17SCID裸鼠订购于Charles River Laboratories International,Inc.。根据美国实验室动物护理协会的指南，以及美国农业部和健康与人类服务部和NIH的所有现行规则和标准，使用前，使所有动物适应一周，并且饲养和保持在无特异性病原体的条件中。试验方案是Eli Lilly和公司动物护理和使用协会批准的。
异种移植模型和用化合物在体内治疗性处理
将对数生长的Capan-2细胞(5×106/200μL，与等体积基质胶(Becton Dickinson&Co.，San Jose，CA)混合的Hanks培养基中超过95％存活的单细胞混悬液)皮下注射于小鼠的侧腹。肿瘤细胞移植后，当平均肿瘤体积达到约200至300mm3时，将动物随机分成不同的组(n＝5)。将动物用介质对照(1％HEC/0.25％80/0.05％消泡剂，每天，口服)、化合物A(50mg/kg，QD，PO)、吉西他滨(100mg/kg，每周一次，腹膜内)，以及组合治疗4周。将化合物A配制于1％HEC/0.25％80/0.05％消泡剂中，并且将吉西他滨配制于磷酸盐缓冲盐水中(1×)。每周两次测量肿瘤体积和体重。利用公式：v＝l×w2×0.536，评估肿瘤体积，其中l＝更大的测量直径，并且w＝更小的外周直径。
统计学分析
肿瘤体积数据的统计学分析开始于数据转化为对数标度，以平衡跨时间和治疗组的方差。利用SAS软件(版本9.3)中的MIXED程序，用时间和治疗的双因素重复测量方差分析，分析对数体积数据。重复测量的相关模型是Spatial Power。在每个时间点将治疗组与对照组比较。MIXED程序还单独用于每个治疗组，以计算每个时间点的调整平均值和标准误差。两种分析都解释了每只动物内的自相关性和当具有大肿瘤的动物从早期研究中移除时发生的数据丢失。对于每个治疗组，将调整平均数和标准误差(s.e.)对时间绘图。肿瘤体积分析基于log10和空间幂协方差结构(spatial power covariance structure)。P值基于两个特定组之间的比较。
组合分析方法(用于IVEF研究的Bliss独立性)
首先，常用的重复测量模型适合于对数体积对组和时间。然后，使用对比说明(contrast statements)来试验对于使用组合的2个特别的治疗的每个时间点的相互作用。这相当于Bliss独立性方法，并且假设肿瘤体积在理论上可以达到0，例如完全消退。组合预期的相加响应(EAR)是基于肿瘤体积标度而计算为：响应(EAR)EAR体积＝V1*V2/V0，其中V0、V1和V2分别是介质对照、治疗1单独和治疗2单独而估计的平均肿瘤体积。如果相互作用试验是显著的，统计学上将组合效果分别称作大于相加或者小于相加，这取决于观察的组合平均体积是小于或大于EAR体积。否则，统计结论是相加的。此外，可以将生物学上相加性的相关范围定义为高于和低于EAR体积的X％。通常，X将是25％至40％。然后，如果观察到的组合平均体积是低于、在或高于相加性的区间，组合的生物学结论可定为大于相加性、相加性或小于相加性。
可存在的情况是停滞是最好的预期响应。在那些情况下，可以直接将Bliss方法应用至％ΔT/C值，以得到EAR％响应：EAR％ΔT/C＝Y1*Y2/100，其中Y1和Y2是单一活性剂治疗的％ΔT/C值。当前，不存在比较组合组观察的％ΔT/C对EAR的统计学检验，但是上述生物学标准可以应用。
当与介质对照组比较时，用化合物A或吉西他滨单独治疗产生肿瘤生长的部分抑制；并且当与每个单一活性剂单独比较时，组合显示对肿瘤生长的优良抑制(p<0.001)。根据表2和表3中所示，作为单一活性剂的化合物A(50mg/kg)和吉西他滨(100mg/kg)分别产生40％(p＝0.054)和20％(p＝0.005)ΔT/C；并且在肿瘤移植后的第34天，组合产生相加作用，具有14％肿瘤消退(表3)。组合在动物中是耐受的，没有显著的体重减轻。
表2：化合物A与吉西他滨组合对Capan-2胰腺癌异种移植肿瘤模型肿瘤生长的功效
b差异＝治疗1-治疗2；*p-值：显著的(p<0.05)
SE-标准误差
表3：化合物A与吉西他滨对Capan-2胰腺癌异种移植肿瘤模型的肿瘤生长(第34天)的组合功效
肿瘤体积分析基于Log 10和Spatial Power协方差结构。
*p-值：显著的(p<0.05)；NA：未应用的当治疗组中终点肿瘤体积是在或者高于基线肿瘤体积时，计算ΔT/C％，并且计算肿瘤体积低于基线的消退％。公式是100*(T-T0)/(C-C0)，其中T和C分别是治疗组或对照组的终点平均肿瘤体积。T0和C0是那些组的基线平均肿瘤体积。
6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4- 基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物A)与吉西他滨和白蛋白结合型 紫杉醇组合的1期试验
研究设计
本项研究的目的部分是评价6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物A)与白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨组合的安全性和耐受性。
研究目的和终点：与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合
为了评价与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合施用的化合物A在转移PDAC中的安全性和耐受性。
治疗计划
将化合物A以特定频率和单独测定的剂量口服施用，但是优选每天一次或每天两次的频率，并且以剂量25mg至2000mg，更优选以剂量25mg至1000mg，并且最优选以剂量25mg至600mg。将白蛋白结合型紫杉醇根据标签施用，125mg/m2静脉内，在28天周期的第1天、第8天和第15天历经30-40分钟施用。将吉西他滨根据标签施用，1000mg/m2静脉内，在28天周期的第1天、第8天和第15天历经30分钟施用。施用完白蛋白结合型紫杉醇后，立即施用吉西他滨。
剂量扩大
利用3+3方法，安全地进行剂量的扩大。每个新剂量水平将招募至少3个患者。如果在化合物A的第1个周期内，1个患者在任何剂量水平经历DLT，那么将在该剂量水平招募至多3个另外的患者。如果在任何剂量水平，2个或更多个患者中观察到DLT，剂量扩大将停止，并且先前的剂量水平将称为MTD或者发起人和研究者讨论后，其他患者可以以先前剂量水平和现行剂量水平的中间剂量治疗。将MTD定义为最高试验剂量，其在至少6个患者的同期组群中的第1周期内，具有<33％的引起DLT的可能性。推荐剂量的测定将考虑超过第1周期的毒性、PK和组合治疗的剂量调整。化合物A给药后，立即将白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨根据标签施用。
组合治疗期间，当研究药物延误，如果可能并且适合，患者应该重新开始1个治疗周期内的研究治疗，进行的每项努力应在下一个给药方案的第一天开始，施用所有研究药物(视情况而定)。应该记录所有剂量调整，包括服用方法和需要修改的清楚的理由。为了调整剂量，研究者必需首先评价是否考虑每种研究药物最低可能的毒性，并且因此，然后必需应用研究药物特定剂量调整的指导方针。如果毒性不能清楚地归因于单个研究药物，那么因果关系应归因于两种研究药物。因果关系应归因于两种研究药物的任何时刻，AE管理应该根据每个研究者的判断进行，并且如果需要，应该咨询发起人。鼓励研究人员咨询其它指导方针的发起人。
由于与研究治疗不相关的原因，任何研究药物的给药中断是允许的(例如小手术、无关的医学事件、患者休假和/或假日)。中断的原因应该记录在CRF上。功效评价。
选择标准
[1]如果患者满足转移PDAC的所有下述标准，患者才可以合格地包括于化合物A组合白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨研究的部分中。
[2]对于部分D的患者，具有至少1个利用RECIST 1.1标准技术可评价的损害(Eisenhaue等人，2009)。正电子发射层描记术(PET)扫描和超声不可用于诊断目的。
[3]必须能并且愿意进行强制性肿瘤活组织检测，测定合格后，治疗前(C1D1前≤28天)，以及治疗2周后(第16-20天的C1中)，将收集肿瘤活组织。从最近活检获得的存档组织可以允许用作预处理样品，Lilly CRP/CRS和研究者讨论后，如果患者期间未接受疾病的任何治疗，那么获得活组织，以启动化合物A治疗。利用档案组织样品的决定将书写记录。
[4]对于东部肿瘤协作组(ECOG量表(Oken等人，1982)，具有0～1的体力状态(PS)。
[5]已中断先前的癌症治疗，并且具有消退，除非在选择标准里另外说明，根据国家癌症研究所(NCI)通用不良事件技术标准(CTCAE)，4.0版本(v 4.0)(CTEP 2009)，≤1级的先前化疗、手术或放疗的所有临床显著毒性作用。
[6]根据研究人员意见，在本项研究招募期间，稳定在促性腺激素-释放激素(GnRH)激动剂治疗的激素抵抗型前列腺癌患者/稳定在抗雌激素治疗(例如芳香酶抑制剂)的乳癌患者可继续该治疗。
[7]如下文定义的，具有足够的器官功能：
系统实验室值
血液学
ANC≥1.5×109/L
血小板≥100×109/L
血红蛋白≥8g/dL
基线血液学分析之前一周内，输血将患者的血红蛋白水平升至8g/dL是不允许的。
肝
总胆红素≤1.5×ULN
ALT和AST≤2.5×ULN或
≤5×ULN，如果肝具有肿瘤
肾
血清肌酐或
计算的肌酐清除率
≤1.5×ULN OR≥60mL/分钟
缩写：ALT＝丙氨酸氨基转移酶；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；ANC＝绝对中性粒细胞计数；ULN＝正常上限。
[8]筛选时，至少18岁。
[9]男性患者，其是不育的(包括输精管切除术后精液分析确证的输精管切除术)或者研究治疗第一次给药开始、研究期间和研究治疗最后给药后至少6个月或者更长的时间(如果国家要求决定的)，同意使用有效的避孕方法并且不捐赠精液或者实行完全禁止性交活动。
[10]无分娩能力(下文定义的)的女性患者或者接受研究治疗第一次给药之前的7天内经血清妊娠试验确定的未怀孕而具有分娩能力的女性患者，并且研究治疗的最后给药之后至少6个月的研究期间或者更长(如果国家要求决定的)，其同意利用2种控制生育的方法(激素的或者子宫内的加屏障方法)或者实行完全禁止性交活动。
[11]任何具体研究操作之前，已经提供书面知情同意书
[12]能吞咽胶囊或片剂
[13]根据研究人员判断，具有估计≥12周的预期寿命。
淘汰标准
如果患者满足下述标准中的任何一个，患者将从研究中淘汰：
[14]具有严重并发的系统性障碍(例如活动性感染或者引起临床显著症状例如恶心、呕吐或腹泻的胃肠道障碍或者深度免疫抑制)，根据研究人员的意见，将危害患者坚持方案的能力。
[15]患有已知的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者已知活化的/再活化的甲型、乙型或丙型肝炎(不需要筛查)。
[16]具有症状的中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤或者转移(不需要筛查)
如果其现在未正在接受用于其CNS转移的甾类和/或抗惊厥药，并且其疾病是无症状的并且影像学上稳定至少60天，则具有治疗的CNS转移的患者可适合本项研究。
[17]当前患有恶性血液病、急性或慢性白血病
[18]患有第二种原发恶性肿瘤，根据研究人员或Lilly的判断，该肿瘤可影响结果说明
[19]患有既往恶性肿瘤。根据Lilly CRP的判断，患有任何来源的原位癌症的患者和患有既往恶性肿瘤的患者，其是治愈的并且再发作的可能性非常低，是适合于本项研究的。Lilly CRP将同意招募患有既往恶性肿瘤的患者，在招募患者之前，其在未治愈期。
[20]在连续评价的几天，根据利用Bazett公式计算的，在筛查心电图上，具有≥470msec的心率校正QT平均间隔(QTc)。
[21]目前招募于临床试验中，判断该试验在科学或医学上涉及与本项研究不相容的研究产品或者任何其它类型的医学研究。
[22]最近28天内，已参加与研究产品相关的临床试验。
[23]先前已完成本项研究或者任何其它观察ERK1/2抑制剂的研究或者已从本项研究或者任何其它观察ERK1/2抑制剂的研究退出。
[24]如果女性，是怀孕的、哺乳的或者计划要怀孕的。
[25]具有中枢或分支视网膜动脉或静脉阻塞，伴随严重视觉丧失的历史或发现的，或根据眼科医生的评价，在本项研究期间，引起当前视觉损害或者可能会引起视觉损害的其它视网膜疾病。
[26]当前同时使用CYP3A4强抑制剂或诱导剂药物。
研究治疗的中断
当所有研究治疗不再施用时，接受化合物A和组合伴侣之一的患者可考虑中断研究治疗。在下述情况下，患者将中断研究治疗：
□患者招募在任何其它临床试验中，判断该试验在科学或医学上涉及与本项研究不相容的研究产品或者任何其它类型的医学研究。
□患者在研究期间怀孕
□患者显著与研究方法和/或治疗不相容
□疾病进展
□不能接受的毒性
□患者已有两个剂量减少并且经历AE，其会引起第三个剂量减少
□因为任何原因，患者需要用其它治疗活性剂治疗，该活性剂已显示对于研究适应证的治疗是有效的。引入新活性剂之前，研究治疗的中断将发生。
□研究人员决定患者应该中断研究治疗
□患者需要从研究治疗中断
□患者的被指定人(例如患者、法定监护人或看护者)需要患者从研究治疗中断。
从研究治疗中断的患者将进行随访步骤。
研究终点和功效评价
可触及的或可看到的肿瘤将在每个周期的第1天测量。血液学研究和临床化学研究将在每个周期的第1天、第8天和第15天进行。尿分析将在第2个周期开始的每个周期的第1天进行。
计算机断层(CT)扫描包括螺旋CT是优选的测量方法(CT扫描厚度推荐是≤5mm)；然而，在一些情况下，磁共振成像(MRI)也是可以接受的，例如当体扫描指示时或者如果存在与CT相关的辐射暴露担忧时。需要静脉内或口服对照，除非医学上禁止。
如果位置可以记录CT是与诊断CT(用静脉和口服对照)诊断质量一致的，正电子发射层描记术(PET)-CT扫描的CT部分可以用作响应评价的方法。可以进行PET单独扫描或者作为PET-CT的一部分，用于另外的分析，但是根据RECIST v.1.1(Eisenhauer等人，2009)，不可以用于评价响应。在基线使用的肿瘤评价方法必需一致地用于整个研究中。利用RECIST v.1.1(Eisenhauer等人，2009)，评价每个患者的完整疾病程度。

Claims (12)

1.治疗患者胰腺癌的方法，该方法包括给患者施用有效量的6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，以及吉西他滨或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其还包含白蛋白结合型紫杉醇。
3.权利要求1或2的方法，其中胰腺癌是PDAC。
4.用于胰腺癌的套盒，其包含口服活性剂，所述口服活性剂包含有效组分6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，以及注射活性剂，所述注射活性剂包含有效组分吉西他滨或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4的套盒，其还包含注射活性剂，所述注射活性剂包含有效组分白蛋白结合型紫杉醇。
6.权利要求4或5的套盒，其中胰腺癌是PDAC。
7.权利要求4-6的套盒，其还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，其与吉西他滨或其药学上可接受的盐组合同时、单独或依次应用于治疗胰腺癌。
9.权利要求8的用途，其还包含白蛋白结合型紫杉醇。
10.吉西他滨或其药学上可接受的盐，其与6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐组合同时、单独或依次应用于治疗胰腺癌。
11.权利要求10的用途，其还包含白蛋白结合型紫杉醇。
12.白蛋白结合型紫杉醇，其与6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，以及吉西他滨或其药学上可接受的盐组合同时、单独或依次应用于治疗胰腺癌。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016025639A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a chemotherapeutic agent and related methods
US20160176896A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-23 Eli Lilly And Company Erk inhibitors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE92499T1 (de) 1984-12-04 1993-08-15 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei saeugetieren.
FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016025639A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a chemotherapeutic agent and related methods
US20160176896A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-23 Eli Lilly And Company Erk inhibitors

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