CN109390037A - 基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法 - Google Patents
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Abstract
基于SVM‑AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，属于生物信息学领域。现有的单一分类器识别成熟miRNA问题中存在的精度不高和类不平衡问题。一种基于SVM‑AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，选取miRBase数据库中pre‑miRNA序列，并在选取的序列上建立训练数据集和测试集；提取基于结构化序列的成熟miRNA剪切位点生物特征；通过信息增益特征选择算法获得新的特征集；构建基于概率的可调参数SVM分类器模型；构建基于AdaBoost算法的集成分类器模型；训练miRNA剪切全位点分类器。本发明提高了识别精度，并降低了平均核苷酸偏移数；且通过同一测试集，对多个成熟miRNA识别方法对比分析，本发明提出的方法分类性能更高。
Description
技术领域
本发明涉及生物信息学领域，具体涉及一种miRNA全位点识别方法。
背景技术
MiRNA是一类长度大约为20-24nt的高度保守的内源性小分子RNA，在转录后水平上调控基因表达。miRNA通过与mRNA靶向结合，抑制蛋白质的合成，实现对基因的表 达控制。据估计，miRNA调控了人类60％的转录过程。MiRNA通过序列特异性的RNA 基因沉默作用调节参与了多种生物过程。现有研究已发现miRNA参与了细胞增值发育， 组织分化，细胞循环和细胞凋亡等。比如miRNA与植物胚芽和叶的发育、人和鼠的细胞 发育、神经细胞的生长发育和神经干细胞向神经细胞的转化等密切相关；miRNA与一些 疾病有密切关系，如精神分裂症、帕金森综合征和其他神经异常症状、白血病、糖尿病、 艾滋病、心肌肥大和老年痴呆等常见疾病，更重要的是随着进一步研究发现，超过50％ 的人类miRNA被定位于与癌症相关的基因片断区域，其中包括乳腺癌、肺癌、直肠癌、 皮肤癌、鼻咽癌、卵巢癌以及神经细胞癌等，最近研究也说明miRNA在药物作用后体内 分子水平起到重要调节作用。综上所述，miRNA在人类疾病的诊断、治疗、预后以及评 估疗效方面扮演着重要角色。
传统的cDNA克隆测序方法严重依赖于引物设计，下一代测序(NGS)费用高， miRNA样本的降解也是个问题。重要的是，miRNA的表达是时间和空间特异的，miRNA 的表达受组织和环境条件影响显著，所以实验方法难以发现这类miRNA。所以，在生物 信息学的领域，采用计算的方法来识别miRNA也就应运而生。在计算方法对miRNA进 行预测，筛选高可信的miRNA候选基因，再通过实验方法进行验证，减少了实验方法在 时间和费用上的浪费。通过严格过滤，高可信的miRNA也可作为下一步miRNA相关研 究，比如靶基因预测，生物通路挖掘等研究。
目前，MiR2Disease数据库已收录了346个人类miRNA和132种人类疾病以及它们之间涉及的2，884条miRNA与疾病之间的关联信息。miRCancer在超过26，000篇论 文中提取了236个miRNA和79个癌症及它们之间878个相互之间关联关系。HMDD也 记录了成千上万的miRNA与疾病的关联关系。越来越多的研究表明miRNA还有很多功 能尚未被发现，miRNA在生物学，疾病学和药物学等诸多领域起着重要的调节作用，具 有重要的研究意义，挖掘miRNA的功能是生物信息学一个研究重点。MiRNA的识别及 其功能预测的研究能够揭示一系列生命过程的分子机制，有助于疾病的诊断和治疗。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有的单一分类器识别成熟miRNA问题中存在的精度不高 和类不平衡问题，而提出一种基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法。
一种基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，所述的识别方法通过以下步 骤实现：
步骤一、选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，并在选取的序列上建立训练数据集和测试集；
步骤二、提取基于结构化序列的成熟miRNA剪切位点生物特征：
步骤二一、基于生物特征分析，定义成熟miRNA剪切位点生物特征；
步骤二二、定义成熟miRNA双链，以及成熟miRNA双链对应的位点；
步骤二三、在定义的成熟miRNA双链上构建序列，用于提取特征；
步骤二四、预测构建的序列的二级结构及自由能；
步骤二五、在构建的序列上提取特征集；
步骤三、通过信息增益特征选择算法获得新的特征集；
步骤四、构建基于概率的可调参数SVM分类器模型；
步骤五、构建基于AdaBoost算法的集成分类器模型；
步骤六、训练miRNA剪切全位点分类器。
本发明的有益效果为：
1.本发明通过分析单一分类器识别成熟miRNA问题中存在的精度不高和类不平衡问 题，提出基于概率的可调参数AdaBoost-SVM算法，在成熟miRNA识别问题中，提高了 识别精度，并降低了平均核苷酸偏移数；
2.针对成熟miRNA全部位点识别，本发明提出基于AdaBoost-OPPKSVM算法的成熟miRNA全位点识别方法，通过同一测试集，对多个成熟miRNA识别方法对比分析，本 发明提出的方法分类性能更高。
3.其中本发明与MiRPara、MatureByes、MiRdup和MatPred相比，第一候选miRNA 预测准确率上，无偏差预测准确率比现有方法预测率高出29％；在偏移核苷酸5nt偏差范 围内，正确识别准确率达到100％，高于现有其他预测方法。在平均位置偏移上，偏移量 减少一半。本发明采用了AdaBoost-SVM算法比只采用SVM算法的MatPred方法在第一 候选miRNA预测准确率上、5nt偏差识别准确率和平均位置偏移上都有进一步提高。
附图说明
图1为本发明提出的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法的流程图。
图2为本发明方法与成熟miRNA识别方法MiRPara的第一个候选者位置偏移识别精度 对比图；
图3为本发明方法与成熟miRNA识别方法MatureByes的第一个候选者位置偏移识别 精度对比图；
图4为本发明方法与成熟miRNA识别方法MiRdup的第一个候选者位置偏移识别精度 对比图；
图5为本发明方法与成熟miRNA识别方法MatPred的第一个候选者位置偏移识别精度 对比图。
具体实施方式
具体实施方式一：
本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，所述的识别方法通 过以下步骤实现：
步骤一、选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，并在选取的序列上建立训练数据集和测试集；
步骤二、提取基于结构化序列的成熟miRNA剪切位点生物特征：
步骤二一、基于生物特征分析，定义成熟miRNA剪切位点生物特征；
步骤二二、定义成熟miRNA双链，以及成熟miRNA双链对应的位点；
步骤二三、在定义的成熟miRNA双链上构建序列，用于提取特征；
步骤二四、预测构建的序列的二级结构及自由能；
步骤二五、在构建的序列上提取特征集；
步骤三、通过信息增益特征选择算法获得新的特征集；
步骤四、构建基于概率的可调参数SVM分类器模型；
步骤五、构建基于AdaBoost算法的集成分类器模型；
步骤六、训练miRNA剪切全位点分类器。
具体实施方式二：
与具体实施方式一不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤一所述的选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，并在选取的序列上 建立训练数据集和测试集的过程为，
选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，去除冗余序列和多分枝序列后，在剩余序列中分别建立针对3’端的训练集和测试集以及5’端的训练集和测试集；其中，pre-miRNA的含义为前体miRNA；
具体实施方式三：
与具体实施方式一或二不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤一所述的选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，为人pre-miRNA 序列。
具体实施方式四：
与具体实施方式二或三不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤一所述的选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，并在选取的序 列上建立训练数据集和测试集的过程为，选取miRBase V20数据库中人1872条 pre-miRNA序列，去除冗余序列和多分枝序列后剩余1791条pre-miRNA序列，其中，5’ 端序列中含有成熟miRNA的有461条，3’端序列中含有成熟miRNA的有458条，而3’ 端和5’端序列中都含有成熟miRNA的有872条；分别针对3’端和5’端随机选取100个序 列构建测试集1，选取miRBaseV20比miRBase V19新增的100条序列作为构建测试集2 的序列。
具体实施方式五：
与具体实施方式四不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤二一所述的基于生物特征分析，定义成熟miRNA剪切位点生物特征的 过程为，基于生物特征分析，根据存在的直接与位置缺省相关的自由能变化和内环，定义 针对这些位置缺省的基于结构化序列成熟miRNA剪切位点生物特征，包括：
5个热力学特征：-9nt到Dicer位点的自由能，表示为MFE1；-5nt到Dicer位点的自由能，表示为MFE2；-3nt到Dicer位点的自由能，表示为MFE3；Drosha位点到Dicer 位点的自由能，表示为MFE4；Drosha位点到Dicer下游3nt位点的自由能，表示为MFE5； 其中，nt表示核苷酸，是RNA的基本单位；-表示以成熟miRNA第一个核苷酸作为坐标 刻度0，左侧核苷酸位置为-，右侧核苷酸位置为+；Drosha和Dicer分别表示Drosha酶和 Dicer酶，二者均为核糖核酸内切酶，属于RNase III家族中特异识别双链RNA的一员， 即双链RNA特异性核酸内切酶，它们在miRNA生物合成过程中介导的前体miRNA及成 熟体miRNA产生。
位置特异性特征：从Drosha的起始位点左侧9nt到Dicer右侧3nt双链的每一位置核 苷酸与结构组成的特征，将配对的双链核苷酸定义为M，将不配对的双链核苷酸定义为N， 具体特征为：AM、CM、GM、UM、AN、CN、GN、UN、-N；其中，A表示腺嘌呤adenine， C表示胞嘧啶cytosine，G表示鸟嘌呤ganciclovir，U表示尿嘧啶uracil；
核苷酸配对特征：从Drosha起始位点到Dicer位点的每一位置核苷酸对，具体特征为：AA、AC、AG、AU、CA、CC、CG、CU、GA、GC、GG、GU、UA、 UC、UG、UU、A-、C-、G-、U-、-A、–C、–G、–U；
位置缺省数量：+3nt到+8nt序列中-位置缺省的数量；+9nt到+12nt序列中-位置缺省 的数量；-2nt-2nt序列中-位置缺省的数量；
长度特征：miRNA起始位点到终环距离；
核苷酸特征：miRNA第一个核苷酸类别；miRNA序列单核苷酸频率；miRNA第一 个核苷酸配对。
具体实施方式六：
与具体实施方式五不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤二二所述的定义成熟miRNA双链，以及成熟miRNA双链对应的位点 的过程为，定义从5’端成熟miRNA起始位点开始的22nt核苷酸的窗口为成熟miRNA双 链，对应的4个位点分别定义为：P5_5、P5_3、P3_5和P3_3；其中，所述的22nt核苷酸 中不包括具有缺省位置信息-的核苷酸。
具体实施方式七：
与具体实施方式一、二、五或六不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤二三所述的在定义的成熟miRNA双链上构建序列，用于 提取特征的过程为，将P5_5左侧9nt核苷酸序列合并成熟miRNA序列定义为-9扩展序 列，同理，将P5_5左侧5nt、3nt和右侧3nt核苷酸序列合并成熟miRNA序列分别定义 为-5扩展序列、-3扩展序列和+3扩展序列，将P5_5左侧4nt和右侧4nt合并成熟miRNA 序列分别定义为-4扩展序列和+4扩展序列。
具体实施方式八：
与具体实施方式七不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤二四所述的预测构建的序列的二级结构及自由能的过程为，为上一步构建的不同长度的序列加上相同自定义的终环序列，之所以如此定义，原因在于排除终环对序列自由能特征的影响，同时为了取得精确的结构特征，将序列延长，因为截取序列预测的结构在初始端与原序列会产生差异；在预测不同长度序列的自由能特征时，因为pre-miRNA序列不包含缺省信息“-”，所以为了还原序列自由能特征，然后将成熟miRNA 双链序列中缺省信息去掉，进行自由能特征的预测。
具体实施方式九：
与具体实施方式一、二、五、六或八不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost 的成熟miRNA全位点识别方法，步骤二五所述的在构建的序列基础上提取特征集的过程 为，在生物特征提取过程中，因为成熟miRNA双链这一部分的缺省信息“-”的数量是变 量，所以我们将这一部分序列特征定义为25nt长，如果成熟miRNA双链序列长度小于 25nt，则生物特征定义为0；如果成熟miRNA双链序列长度超过25nt，则截取长度为25nt 成熟miRNA双链序列上的生物特征。
具体实施方式十：
与具体实施方式九不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤三所述的通过信息增益特征选择算法获得新的特征集的过程为，分别利用信息增益(IG)、卡方统计量(CHI)和Relief三种特征选择算法进行特征选择的性能 测试，挑选出最优特征选择算法：
(1)信息增益算法(IG)进行特征选择的性能测试过程为，通过计算特征是否采用引起的信息熵的差来选取特征，定义任意类别Ci，特征t的信息增益定义为：
其中，表示特征t不存在，特征t的信息增益定义为：
IG(t)＝∑iIG(t,Ci)
(2)卡方统计量(CHI)进行特征选择的性能测试过程为，通过计算表征变量间的相关性来选取特征，CHI的统计值越大，则表示该特征越重要。对于任意类别Ci的特征t的CHI值为：
(3)Relief算法
Relief算法通过计算样本之间的距离，按照权重选择近邻。设X＝{X1，X2，...，Xn}是样 本集，Xi＝[Xi1，Xi2，...XiN]T为第i个样本的N个特征，样本在各特征上的权值定义为：
其中，H(x)和M(x)为与X同类和非同类最近邻点，m为随机选取的样本，diff 定义为：
最终方法的选择基于弱分类器评价指标的性能确定。
具体实施方式十一：
与具体实施方式一、二、五、六、八或十不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤三所述的通过信息增益特征选择算法获得新的特征 集的过程为：
首先，设定特征选择条件为：计算特征是否采用引起信息熵的差；然后，定义对于任 意类别Ci，特征t的信息增益为：首先，设定特征选择条件为：计算特征是否采用引起的信息熵的差；然后，定义对于任意类别Ci的特征t的信息增益为：
其中，P表示概率，表示特征t不存在，特征t的信息增益定义为：
IG(t)＝∑iIG(t,Ci)。
具体实施方式十二：
与具体实施方式十一不同的是，本实施方式的基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤四所述的构建基于概率的可调参数SVM分类器模型的过程为，
步骤四一、定义训练样本T，T＝{(x1,ys),(x2,ys),......,(xp,ys)}，其中，xi为样本的特 征值，ys∈{1，-1}，样本个数为P，P个样本中包括a个正样本Pa和b个反样本Pb；设 每个样本共有M个特征，类函数定义如下：
其中，xp为某一样本的一个特征向量，x为预测点，αi是一个可训练的系数， ,0≤αi≤C，C是惩罚参数；<x,xp>是x和xp的内积；
步骤四二、选用径向-基函数(RBF)作为核函数，计算内积<x,xi>，它解决原始 空间的数据映射到高维空间线性不可分问题，定义如下：
其中，δ是常规控制参数，决定特征的权重；
步骤四三、传统的SVM(Support Vector Machine)的输出为二值输出，每一样本为真成熟miRNA类别问题或假成熟miRNA类别问题中的一类，Wahba和Platt[125]是最早 对SVM概率输出做出研究，分别将真成熟miRNA类别问题和假成熟miRNA类别问题定 义对于为1和-1，对于假成熟miRNA类别问题，即-1类问题中任意样本χ的后验概率为
Pi＝P(y＝i|χ),其中i＝1,-1 (2-8)
则样本属于两个类别的概率和为1，因此，式(2-8)的约束条件为：
rij≈P(y＝i|y＝i或j,λ) (2-10)
式中，rij为两类问题中概率估计，根据式(2-9)和式(2-10)提出如下求解方法：
式(2-11)推算为：
其中：
矩阵Q为半正定矩阵，因此式(2-11)为具有线性约束的凸二次规划问题；如果P 是该二次规划问题最优解，当且仅当满足以下条件：
则式(2-11)的解可以通过线性方程组求解；
步骤四四、采用上述方法，在训练过程中，对规划因子C和高斯宽度g两个参数进行寻优；其中，对于规划因子，如果C→∞，则表明分类规则满足全部约束条件，这样会 降低泛化能力，提高训练复杂度，所以，C取值范围尽量小以满足分类器泛化性能；对于 参数g，采用grid.py软件的寻优算法进行调节，具体寻优训练流程如下：
基于概率的可调参数SVM分类器算法(OPPSVM)伪代码如下：
算法：基于概率的可调参数SVM分类器算法(OPPSVM)
输入：训练集，训练子集
输出：训练集样本类别
处理流程：
训练子集以提取特征集；之后进行归一化SVM格式；之后进行参数寻优：规划因子C和高斯宽度g寻优；之后训练基于概率模式的SVM分类器；之后采用训练的分类器， 对训练集每一条pre-miRNA内短序列进行分类，得到属于不同类别的概率；之后将 pre-miRNA内短序列根据概率排序，将为真的概率的最大者定义为1类别，将其他序列 定义为-1类别。
具体实施方式十三：
与具体实施方式一、二、五、六、八、十或十二不同的是，本实施方式的基于 SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，步骤五所述的构建基于AdaBoost算法的 集成分类器模型的过程为，
步骤五一，设训练集样本S＝{(xi,yi)|i＝1,2...n}，其中xi∈X为成熟miRNA样本，yi∈Y＝{+1，-1}为样本类别；
步骤五二，设定训练集S在第t轮训练中样本xi权值为Dt(i)，其中，第一轮样本权值初始化为：
D1＝(P11,P12...P1i...,P1N)，P11＝P12＝…＝P1N＝1/N (3-1)
步骤五三，选定弱分类器。我们利用基于概率的参数可调SVM作为弱分类器，在训练过程中，通过参数调整，选定最优分类面，对每一条pre-miRNA给定每一个样本为真 成熟miRNA概率，选取概率最大候选者类别为+1，其他候选者类别为-1，即分类器 Gt＝(X):X→{-1,1}；
步骤五四，设定训练轮数T；
步骤五五，定义训练集S的权值分布：
Dt＝{Pt1,Pt2,...,PtN} (3-2)
其中，Dt是由每个样本权重组成向量集，从训练集S中，根据样本权重构建训练子集 St；
步骤五六，计算训练子集错分率，假定Gt(X):X→Y，样本错分率：
步骤五七，计算样本及分类器权重，分类器权重为：
样本集权重更新为：
Dt+1＝{Pt+1,1,Pt+1,2,...,Pt+1,i…,Pt+1,N} (3-5)
式(3-5)中，
式(3-6)中，zt定义为下一轮训练集权重，是一个一般化常量，定义为：
步骤五八，根据各弱分类器Gt(X)及其权重集成分类器，定义为：
实施例1：
将miRNA全位点的识别分为5’和3’成熟miRNA的起始和终止位点，即P5_5、P5_3、P3_5和P3_3四个位点分类器构建。如上所述5’端成熟miRNA起始位点P5_5的识别， 分类器构建大体可以分为：训练数据集构建、提取特征集、特征集选择、类不平衡问题处 理和分类器训练几个环节，而对P5_3、P3_5和P3_3三个位点分类器构建的主要区别在 于训练数据集的构建，P3_5采用5’端数据集，而P5_3和P3_3采用3’数据集，对于不同 位点分类器在构建训练集正反例数据时以该位点为核心。
对于P5_3位点识别分类器训练集构建，定义5’端成熟miRNA的终止位点为P5_3，该位点向前的第22nt核苷酸定义为P5_5，则P5_5和P5_3之间的序列相对于3’端向左偏 移2nt序列对应的两个位点为P3_3和P3_5，则P5_5和P5_3之间的序列为正例数据，而 该序列偏移1nt距离的序列作为反例数据。同理构建P3_5和P3_3两个位点识别分类器训 练集。
通过对已报道的pre-miRNA特征，分析pre-miRNA序列各组成部分的结构特征，进而选择成熟miRNA区别于其他部分的特征。基于上述分析，共选择了115个特征如表1 所示：
表1成熟miRNA识别特征
考察了三种特征选择算法：信息增益算法、卡方统计和Relief方法。首先采用全部特 征集训练了分类器，得到第一个候选者位置偏移预测准确率；然后，分别采用这三种算法 对特征集进行筛选。信息增益方法根据信息增益对特征进行排序，并给出信息增益值，卡 方统计方法给出度量特征和类别之间的相关性度量值，relief方法则根据样本权重值对特 征进行排序，并给出代表与所属类别相关的权重值；接下来，在这些算法基础上，根据算 法结果中阈值，采用删除贡献率为“0”或者数值较低的特征的方法选取一定数量的特征值，然后，在所选特征基础上分析分类器性能，最终确定特征选择算法和特征集。全部特 征集下的分类器第一个候选者位置偏移预测准确率如下：
表2全部特征集下第一个候选者位置偏移预测准确率
几种特征选择算法所选特征子集构建的分类器分类性能如下：
表3基于卡方方法第一个候选者位置偏移预测准确率
表4基于relief第一个候选者位置偏移预测准确率
从表3和表4可以看出，采用全部特征集下的分类器性能相比，卡方方法和relief算 法选择的特征子集下的分类器性能，以测试集1为例，第一个候选者成熟miRNA起始位置无偏移预测准确率分别为24％，12％和13％，采用全部特征集情况下比卡方计算和relief 算法分别高出12％和11％；而偏移5nt范围内总预测准确率分别为79％，71％和66％。因 为这两种算法在所选两种特征子集上性能较差，所以在选用特征子集个数上不再继续进行 筛选。
从表5可以看出，信息增益方法取得了较高的预测性能，当特征子集选择110个特征 时，取得了最高预测精度。与采用全部特征集方法相比，两个测试集第一个候选者位置偏 移预测准确率分别为30％和59％，提高了6％和11％；而在偏移5nt范围内总预测准确率上也分别提高了11％和5％，并在测试集2中实现100％预测精度。
表5基于信息增益算法第一个候选者位置偏移预测准确率
以训练集1为例，选择了几个可以应用的成熟miRNA识别方法：MiRPara、MatureBayes和MiRdup与MatPred进行比较，如图2，本发明与MiRPara、MatureByes、MiRdup和MatPred相比，第一候选miRNA预测准确率上，无偏差预测准确率分别为4％、 9％和26％、30％和33％，本发明提出的方法分别高出另外三种方法29％、24％、7％和3％； 在偏移核苷酸5nt偏差范围内，正确识别准确率分别为37％、84％、81％、90％和100％， 本专利高于其他三种方法。另外，在平均位置偏移上分别为5.43nt、4.65nt、2.67nt、2.45nt 和2.05nt。从结果可以看出，采用了AdaBoost-SVM算法比只采用SVM算法的MatPred 方法在第一候选miRNA预测准确率上、5nt偏差识别准确率和平均位置偏移上都有进一 步提高。综上所述，本专利在各项指标上显著优于其他方法。
本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，本领域技术 人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发 明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，所述的识别方法通过以下步骤实现：
步骤一、选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，并在选取的序列上建立训练数据集和测试集；
步骤二、提取基于结构化序列的成熟miRNA剪切位点生物特征：
步骤二一、基于生物特征分析，定义成熟miRNA剪切位点生物特征；
步骤二二、定义成熟miRNA双链，以及成熟miRNA双链对应的位点；
步骤二三、在定义的成熟miRNA双链上构建序列，用于提取特征；
步骤二四、预测构建的序列的二级结构及自由能；
步骤二五、在构建的序列上提取特征集；
步骤三、通过信息增益特征选择算法获得新的特征集；
步骤四、构建基于概率的可调参数SVM分类器模型；
步骤五、构建基于AdaBoost算法的集成分类器模型；
步骤六、训练miRNA剪切全位点分类器。
2.根据权利要求1所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤一所述的选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，并在选取的序列上建立训练数据集和测试集的过程为，选取miRBase数据库中pre-miRNA序列，去除冗余序列和多分枝序列后，在剩余序列中分别建立针对3’端的训练集和测试集以及5’端的训练集和测试集；其中，pre-miRNA的含义为前体miRNA。
3.根据权利要求1或2所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤二一所述的基于生物特征分析，定义成熟miRNA剪切位点生物特征的过程为，基于生物特征分析，根据与位置缺省相关的自由能变化和内环，定义针对这些位置缺省的基于结构化序列成熟miRNA剪切位点生物特征，包括：
5个热力学特征：-9nt到Dicer位点的自由能，表示为MFE1；-5nt到Dicer位点的自由能，表示为MFE2；-3nt到Dicer位点的自由能，表示为MFE3；Drosha位点到Dicer位点的自由能，表示为MFE4；Drosha位点到Dicer下游3nt位点的自由能，表示为MFE5；其中，nt表示核苷酸，是RNA的基本单位；-表示以成熟miRNA第一个核苷酸作为坐标刻度0，刻度0左侧核苷酸位置为-，刻度0右侧核苷酸位置为+；Drosha和Dicer分别表示Drosha酶和Dicer酶；
位置特异性特征：从Drosha的起始位点左侧9nt到Dicer右侧3nt双链的每一位置核苷酸与结构组成的特征，将配对的双链核苷酸定义为M，将不配对的双链核苷酸定义为N，具体特征为：AM、CM、GM、UM、AN、CN、GN、UN、-N；其中，A表示腺嘌呤adenine，C表示胞嘧啶cytosine，G表示鸟嘌呤ganciclovir，U表示尿嘧啶uracil；-表示位置缺省；
核苷酸配对特征：从Drosha起始位点到Dicer位点的每一位置核苷酸对，具体特征为：AA、AC、AG、AU、CA、CC、CG、CU、GA、GC、GG、GU、UA、UC、UG、UU、A-、C-、G-、U-、-A、–C、–G、–U；
位置缺省数量：+3nt到+8nt序列中-位置缺省的数量；+9nt到+12nt序列中-位置缺省的数量；-2nt-2nt序列中-位置缺省的数量；
长度特征：miRNA起始位点到终环距离；
核苷酸特征：miRNA第一个核苷酸类别；miRNA序列单核苷酸频率；miRNA第一个核苷酸配对。
4.根据权利要求3所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤二二所述的定义成熟miRNA双链，以及成熟miRNA双链对应的位点的过程为，定义从5’端成熟miRNA起始位点开始的22nt核苷酸的窗口为成熟miRNA双链，对应的4个位点分别定义为：P5_5、P5_3、P3_5和P3_3；其中，所述的22nt核苷酸中不包括具有缺省位置信息的核苷酸。
5.根据权利要求1、2或4所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤二三所述的在定义的成熟miRNA双链上构建序列，用于提取特征的过程为，将P5_5左侧9nt核苷酸序列合并成熟miRNA序列定义为-9扩展序列，同理，将P5_5左侧5nt、3nt和右侧3nt核苷酸序列合并成熟miRNA序列分别定义为-5扩展序列、-3扩展序列和+3扩展序列，将P5_5左侧4nt和右侧4nt合并成熟miRNA序列分别定义为-4扩展序列和+4扩展序列。
6.根据权利要求5所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤二四所述的预测构建的序列的二级结构及自由能的过程为，为上一步构建的不同长度的序列加上相同自定义的终环序列，将序列延长，然后将成熟miRNA双链序列中位置缺省去掉，进行自由能特征的预测。
7.根据权利要求1、2、4或6所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤二五所述的在构建的序列基础上提取特征集的过程为，在生物特征提取过程中，如果成熟miRNA双链序列长度小于25nt，则生物特征定义为0；如果成熟miRNA双链序列长度超过25nt，则截取长度为25nt成熟miRNA双链序列上的生物特征。
8.根据权利要求7所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤三所述的通过信息增益特征选择算法获得新的特征集的过程为：
首先，设定特征选择条件为：计算特征是否采用引起信息熵的差；然后，定义对于任意类别Ci的特征t的信息增益为：
其中，P表示概率，表示特征t不存在，特征t的信息增益定义为：
IG(t)＝∑iIG(t,Ci)。
9.根据权利要求1、2、4、6或8所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤四所述的构建基于概率的可调参数SVM分类器模型的过程为：
步骤四一、定义训练样本T，T＝{(x1,ys),(x2,ys),......,(xp,ys)}，其中，xi为样本的特征值，ys∈{1，-1}，样本个数为P，P个样本中包括a个正样本Pa和b个反样本Pb；设每个样本共有M个特征，类函数定义如下：
其中，xp为某一样本的一个特征向量，x为预测点，αi是一个可训练的系数，,0≤αi≤C，C是惩罚参数；<x,xp>是x和xp的内积；
步骤四二、选用径向-基函数作为核函数，计算内积<x,xi>，定义如下：
其中，δ是常规控制参数，决定特征的权重；
步骤四三、SVM的输出为二值输出，每一样本为真成熟miRNA类别问题或假成熟miRNA类别问题中的一类，分别将真成熟miRNA类别问题和假成熟miRNA类别问题定义对于为1和-1，对于假成熟miRNA类别问题，即-1类问题中任意样本χ的后验概率为：
Pi＝P(y＝i|χ),其中i＝1,-1 (2-8)
则样本属于两个类别的概率和为1，因此，式(2-8)的约束条件为：
rij≈P(y＝i|y＝i或j,λ) (2-10)
式中，rij为两类问题中概率估计，根据式(2-9)和式(2-10)提出如下求解方法：
式(2-11)推算为：
其中：
矩阵Q为半正定矩阵，因此式(2-11)为具有线性约束的凸二次规划问题；如果P是该二次规划问题最优解，当且仅当满足以下条件：
则式(2-11)的解可以通过线性方程组求解。
10.根据权利要求9所述基于SVM-AdaBoost的成熟miRNA全位点识别方法，其特征在于：步骤五所述的构建基于AdaBoost算法的集成分类器模型的过程为，
步骤五一，设训练集样本S＝{(xi,yi)|i＝1,2...n}，其中xi∈X为成熟miRNA样本，yi∈Y＝{+1，-1)为样本类别；
步骤五二，初始化样本权值：
设定训练集S在第t轮训练中样本xi权值为Dt(i)，其中，第一轮样本权值初始化为：
D1＝(P11,P12...P1i...,P1N)，P11＝P12＝…＝P1N＝1/N (3-1)
步骤五三，选定弱分类器：
利用基于概率的参数可调SVM作为弱分类器，在训练过程中，通过参数调整，选定最优分类面，对每一条pre-miRNA给定每一个样本为真成熟miRNA概率，选取概率最大候选者类别为+1，其他候选者类别为-1，即分类器Gt＝(X):X→{-1,1}；
步骤五四，设定训练轮数T；
步骤五五，定义训练集S的权值分布：
Dt＝{Pt1,Pt2,...,PtN} (3-2)
其中，Dt是由每个样本权重组成向量集；从训练集S中，根据样本权重构建训练子集St；
步骤五六，计算训练子集错分率，假定Gt(X):X→Y，样本错分率：
步骤五七，计算样本及分类器权重，分类器权重为：
样本集权重更新为：
Dt+1＝{Pt+1,1,Pt+1,2,...,Pt+1,i…,Pt+1,N} (3-5)
式(3-5)中，
式(3-6)中，zt定义为下一轮训练集权重，是一个一般化常量，定义为：
步骤五八，根据各弱分类器Gt(X)及其权重集成分类器，定义为：
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20190226 |
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