CN109378037A - 基于遗传学规律的等位基因准确推断方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了基于遗传学规律的等位基因准确推断方法，对家族中每个成员，形成一个原始有序基因型列表和一个原始包含个体本身基因型数据的等位基因列表对，直到家族中任何成员的等位基因列表对不再发生改变，用更新后等位基因列表对替代List0中相应的列表对；从所有具有缺失等位基因的个体集合中，选择具有最少可能等位基因的个体，直到家族中所有存在缺失等位基因的个体全部考虑完毕。本发明的有益效果是充分利用家族成员的基因型信息并且尽可能减少循环次数，这样既增加了等位基因的补全率又降低了算法的时间和空间复杂性。

Description

基于遗传学规律的等位基因准确推断方法

技术领域

本发明属于遗传学技术领域，涉及基于遗传学规律的等位基因准确推断方法。

背景技术

新一代基因测序技术的飞速发展使得人类基因组计划提前完成，核酸数据库、基因的遗传、物理及转录表达图谱已趋完整，这为生物遗传学家和相关领域研究者提供了染色体侯选区域内海量的高密度遗传多态性标志信息。如何充分利用这些微卫星多态性(microsatellite polymorphisms)或核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms，SNP)携带的重要遗传学信息，构建合适的形式化模型，研究分析SNP、基因和表型数据间关系并从中识别人类复杂疾病的致病基因及其发病机理，是生物医学、遗传学等相关领域科学家研究的热点和难点，也是后基因组时代的重要课题。

发明内容

本发明的目的在于提供基于遗传学规律的等位基因准确推断方法，本发明的有益效果是针对密集SNP的大家族缺失型数据，为遗传学中连锁和关联分析研究提供更准确的数据信息；为复杂疾病的遗传方式研究提供重要依据；为人类遗传学研究中复杂疾病相关基因定位提供新思路和新方法；充分利用家族成员的基因型信息并且尽可能减少循环次数，这样既增加了等位基因的补全率又降低了算法的时间和空间复杂性。

本发明所采用的技术方案是包括对于稀疏标记数据，等位基因准确推断方法和对于密集标记数据，等位基因准确推断方法；

其中，对于稀疏标记数据，等位基因准确推断方法如下：

Step 1对家族中每个成员，形成一个原始有序基因型列表和一个原始包含个体本身基因型数据的等位基因列表对，List0存储了所有家族成员的原始等位基因列表对；

Step 2当家族中个体I至少具有一个已知等位基因，设其基因型为(a₁,a₂)或(a₁,0)，其中a₁,a₂≠0：

Step 2.1当个体I的基因型为纯合(a₁,a₁)时，如果其父母和后代存在缺失等位基因，将a₁指派给父母和后代；

Step 2.2当个体I的基因型为(a₁,a₂)或(a₁,0)时，如果等位基因a_s s＝1或2不属于一个双亲，且另一个双亲P₂存在缺失等位基因，将a_s指派给P₂；

Step 2.3当个体I的基因型为杂合(a₁,a₂)时，对每个存在缺失等位基因的后代O，将等位基因列表H＝{a₁,a₂}指派给O；

Step 3重复Step 2，直到家族中任何成员的等位基因列表对不再发生改变，用更新后等位基因列表对替代List0中相应的列表对；

Step 4从所有具有缺失等位基因的个体集合中，选择具有最少可能等位基因的个体I，令P₁与P₂为其父母，O为I的任一后代，P为O的另外一个双亲：

Step 4.1考虑个体I的每种可能基因型G＝(a₁,a₂)，其中G可以有序也可无序，可以杂合(a₁≠a₂)也可纯合(a₁＝a₂)：

Step 4.1.1如果(1)基因型G＝(a₁,a₂)与I的父母和后代均不相容，(2)a₁或a₂与父母对(P₁与P₂)不相容，或者(3)后代O的两个等位基因列表均与基因型(a₁,a₂)不相容，或与O的另一个父母P不相容，那么删除G，考虑I的下一种基因型；否则，类似Step 2，保留G并更新I的存在缺失等位基因的近亲等位基因列表对，将这些近亲更新后的列表对存入List1；

Step 4.1.2如果List1非空，对List1中每个个体J，标上个体J，检查List1中J的等位基因列表对与J的近亲是否相容，如果近亲中含有缺失等位基因，则更新他们的等位基因列表对，如果J的等位基因列表对与所有近亲均不相容，从I的基因型列表中删除G，清空List1，转Step 4.1，考虑I的下一种基因型，否则，更新J及其近亲的等位基因列表对，将更新的等位基因列表对添加到List1中，重复Step 4.1.2直到List1中所有个体考虑完毕；

Step 4.2当个体I的所有可能基因型经过Step 4.1检验后，每个保留的基因型对应一个List1，对每个个体的等位基因列表对取并运算，并将其结果存入List2，如果个体I的所有基因型都被删除，则调整I的等位基因列表对，并将之保存在List2中；

Step 4.3对于List2中的个体，将List0中等位基因列表对替换为List2中相应的等位基因列表对，并根据List2中个体的等位基因列表对，调整他们的基因型列表。清空List2；

Step 5重复Step 4，直到家族中所有存在缺失等位基因的个体全部考虑完毕；

对于密集标记数据，等位基因准确推断方法步骤如下：

Step 1当个体I的基因型为纯合(a₁,a₁)，设定其基因型为a₁_a₁；

Step 1.1如果个体I存在至少含有一个缺失等位基因的父亲P1，(母亲P2)，即基因型为(0,0),(a₁,0),(0,a₁),(a₂,0)或(0,a₂),其中a₁≠a₂，

Step 1.1.1如果P1(P2)的基因型为(0,0)，那么将a₁指派给其中一个缺失等位基因，即将基因型更新为(a₁,0)；

Step 1.1.2如果P1(P2)的基因型为(a₂,0)或(0,a₂)，那么将a₁指派给这个缺失等位基因即将基因型更新为(a₁,a₂)；

Step 1.2如果个体I至少有一个后代，对每个后代O，

Step 1.2.1如果后代O的基因型为0_*或*_0，其中*表示等位基因a₁或a₂，将a₁指派给这个缺失等位基因，即将基因型更新为a₁_*或*_a₁；

Step 1.2.2如果后代O的基因型至少含有一个缺失等位基因且无序时，即(0,0),(a₁,0),(0,a₁),(a₂,0)或(0,a₂),a₂≠a₁，那么当基因型为(0,0)时，将a₁指派给其中一个缺失等位基因，得到的基因型与个体I的性别有关：个体I为男性时，基因型更新为a₁_0,女性时更新为0_a₁；当基因型为(a₂,0)或(0,a₂)时，将a₁指派给此缺失等位基因，个体I为男性时，基因型更新为a₁_a₂,女性时更新为a₂_a₁；当基因型为(a₁,0)或(0,a₁)时，将a₁指派给此缺失等位基因，个体I为男性时，基因型更新为a₁_0,女性时更新为0_a₁；

Step 1.2.3如果后代O的基因型是无序杂合，即(a₁,a₂)时,当个体I为男性时将基因型更新为a₁_a₂，女性时更新为a₂_a₁；

Step 2重复Step 1直到家族中所有成员都搜索完毕，记录在上述Step 1中基因型被更新过的所有个体并将其ID保存在IDChangeGeno中；

对于IDChangeGeno中的每个个体，需要对其以及近亲的基因型再次进行更新。更新过程见Step 3：

Step 3对于IDChangeGeno中的每个特定个体I，

Step 3.1如果个体I的基因型为*_*，0_0除外，其中*可以是0,1,2，

Step 3.1.1若有序基因型*_*中第一个(第二个)等位基因没有缺失，设为a₁，调用Step 1.1；

Step 3.1.2若个体I是纯合基因型，设为a₁_a₁。调用Step 1.2；

Step 3.2若个体I是无序基因型(*,*)，0_0除外，其中*可以是0,1,2，

Step 3.2.1若个体I是纯合基因型，设为(a₁,a₁)。调用Step 1；

Step 3.2.2若个体I的父亲P1(母亲P2)具有纯合基因型，设为a₁_a₁；令P1(P2)＝I,I＝O.调用Step 1.2；

Step 4把Step 3中更新过基因型的个体ID追加到IDChangeGeno中，重复Step3直到IDChangeGeno中所有个体都搜索完毕；

Step 5重复上述Step1-4直到所有的位点都考虑完毕。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

本发明在进行等位基因准确推断之前，先对每个始祖第一个杂合位点的基因型定相。考虑单个基因位点，其他基因位点情况类似。设Ω＝{1,2,…,L}表示该标记位点等位基因的集合，其中的元素表示该标记位点的等位基因，L为不同等位基因的数目。对于稀疏标记数据，L≥3；对于密集标记数据，L＝2。缺失等位基因用0表示。(a₁,a₂)和a₁_a₂分别表示含有已知等位基因a₁,a₂的无序和有序基因型，其中0<a₁≤L且0<a₂≤L。(a₁,0)表示含有一个等位基因a₁和一个缺失等位基因的无序基因型。对于个体I，令表示个体I在标记位点上第一个(第二个)等位基因的可能等位基因列表，其中第一个等位基因可以来自父亲也可来自母亲。称为个体I的(无序)等位基因列表对。当第一个等位基因a₁已知时，只包含一个元素，否则，的元素个数至少有两个。如果第一个等位基因缺失，并且个体I不能提供关于该等位基因的其他任何信息，那么如果个体I的两个等位基因均缺失并且没有更多的信息，那么对于等位基因列表H与等位基因a，表示等位基因a属于(不属于)列表H。对个体I的等位基因列表对a∈I表示或(即∪表示集合并运算)。

对于稀疏标记数据，等位基因准确推断方法步骤如下：

Step 1对家族中每个成员，形成一个原始有序基因型列表和一个原始包含个体本身基因型数据的等位基因列表对。List0存储了所有家族成员的原始等位基因列表对。

Step 2当家族中个体I至少具有一个已知等位基因，设其基因型为(a₁,a₂)或(a₁,0)，其中a₁,a₂≠0：

Step 2.1当个体I的基因型为纯合(a₁,a₁)时，如果其父母和后代存在缺失等位基因，将a₁指派给父母和后代。

Step 2.2当个体I的基因型为(a₁,a₂)或(a₁,0)时，如果等位基因a_s(s＝1或2)不属于一个双亲，例如P₁,且另一个双亲P₂存在缺失等位基因，将a_s指派给P₂。

Step 2.3当个体I的基因型为杂合(a₁,a₂)时，对每个存在缺失等位基因的后代O，将等位基因列表H＝{a₁,a₂}指派给O。

Step 3重复Step 2，直到家族中任何成员的等位基因列表对不再发生改变。用更新后等位基因列表对替代List0中相应的列表对。

Step 4从所有具有缺失等位基因的个体集合中，选择具有最少可能等位基因的个体I：(令P₁与P₂为其父母，O为I的任一后代，P为O的另外一个双亲)：

Step 4.1考虑个体I的每种可能基因型G＝(a₁,a₂)，其中G可以有序也可无序，可以杂合(a₁≠a₂)也可纯合(a₁＝a₂)：

Step 4.1.1如果(1)基因型G＝(a₁,a₂)与I的父母和后代均不相容，(2)a₁或a₂与父母对(P₁与P₂)不相容，或者(3)后代O的两个等位基因列表均与基因型(a₁,a₂)不相容(没有相同的等位基因)或与O的另一个父母P不相容，那么删除G，考虑I的下一种基因型；否则，类似Step 2，保留G并更新I的存在缺失等位基因的近亲(P₁，P₂，O和P)等位基因列表对。将这些近亲更新后的列表对存入List1。

Step 4.1.2如果List1非空，类似于Step 4.1.1，对List1中每个个体J，标上个体J，检查List1中J的等位基因列表对与J的近亲是否相容，如果近亲中含有缺失等位基因，则更新他们的等位基因列表对。如果J的等位基因列表对与所有近亲均不相容，从I的基因型列表中删除G，清空List1，转Step 4.1，考虑I的下一种基因型。否则，更新J及其近亲的等位基因列表对，将更新的等位基因列表对添加到List1中，重复Step 4.1.2直到List1中所有个体考虑完毕。

Step 4.2当个体I的所有可能基因型经过Step 4.1检验后，每个保留的基因型对应一个List1。对每个个体的等位基因列表对取并运算，并将其结果存入List2。如果个体I的所有基因型都被删除，则调整I的等位基因列表对，并将之保存在List2中。

Step 4.3对于List2中的个体，将List0中等位基因列表对替换为List2中相应的等位基因列表对，并根据List2中个体的等位基因列表对，调整他们的基因型列表。清空List2。

Step 5重复Step 4，直到家族中所有存在缺失等位基因的个体全部考虑完毕。

对于密集标记数据，等位基因准确推断方法步骤如下：

Step 1当个体I的基因型为纯合(a₁,a₁)，设定其基因型为a₁_a₁。

Step 1.1如果个体I存在至少含有一个缺失等位基因的父亲P1(母亲P2)，即基因型为(0,0),(a₁,0),(0,a₁),(a₂,0)或(0,a₂),其中a₁≠a₂，

Step 1.1.1如果P1(P2)的基因型为(0,0)，那么将a₁指派给其中一个缺失等位基因，即将基因型更新为(a₁,0)；

Step 1.1.2如果P1(P2)的基因型为(a₂,0)或(0,a₂)，那么将a₁指派给这个缺失等位基因即将基因型更新为(a₁,a₂)。

Step 1.2如果个体I至少有一个后代，对每个后代O，

Step 1.2.1如果后代O的基因型为0_*或*_0，(缺失等位基因的位置取决于个体I的性别)，其中*表示等位基因a₁或a₂，将a₁指派给这个缺失等位基因，即将基因型更新为a₁_*或*_a₁；

Step 1.2.2如果后代O的基因型至少含有一个缺失等位基因且无序时，即(0,0),(a₁,0),(0,a₁),(a₂,0)或(0,a₂),a₂≠a₁，那么当基因型为(0,0)时，将a₁指派给其中一个缺失等位基因，得到的基因型与个体I的性别有关：个体I为男性时，基因型更新为a₁_0,女性时更新为0_a₁；当基因型为(a₂,0)或(0,a₂)时，将a₁指派给此缺失等位基因，个体I为男性时，基因型更新为a₁_a₂,女性时更新为a₂_a₁；当基因型为(a₁,0)或(0,a₁)时，将a₁指派给此缺失等位基因，个体I为男性时，基因型更新为a₁_0,女性时更新为0_a₁。

Step 1.2.3如果后代O的基因型是无序杂合，即(a₁,a₂)时,当个体I为男性时将基因型更新为a₁_a₂，女性时更新为a₂_a₁。

Step 2重复Step 1直到家族中所有成员都搜索完毕。记录在上述Step 1中基因型被更新过的所有个体并将其ID保存在IDChangeGeno中。

对于IDChangeGeno中的每个个体，我们需要对其以及近亲的基因型再次进行更新。更新过程见Step 3。

Step 3对于IDChangeGeno中的每个特定个体I，

Step 3.1如果个体I的基因型为*_*，0_0除外，其中*可以是0,1,2，

Step 3.1.1若有序基因型*_*中第一个(第二个)等位基因没有缺失，设为a₁。调用Step 1.1；

Step 3.1.2若个体I是纯合基因型，设为a₁_a₁。调用Step 1.2。

Step 3.2若个体I是无序基因型(*,*)，0_0除外，其中*可以是0,1,2，

Step 3.2.1若个体I是纯合基因型，设为(a₁,a₁)。调用Step 1；

Step 3.2.2若个体I的父亲P1(母亲P2)具有纯合基因型，设为a₁_a₁。令P1(P2)＝I,I＝O.调用Step 1.2.

Step 4把上述Step 3中更新过基因型的个体ID追加到IDChangeGeno中。重复Step3直到IDChangeGeno中所有个体都搜索完毕。

Step 5重复上述Step1-4直到所有的位点都考虑完毕。

显然上述Step 1和2是针对所有的家族成员和所有位点进行，而Step 3和4却只是考虑特定的位点和特定的家族成员。在Step 1和2中遍历所有家族成员时，我们采用从底至上的搜索策略，旨在充分利用家族成员的基因型信息并且尽可能减少循环次数，这样既增加了等位基因的补全率又降低了算法的时间和空间复杂性。

以上所述仅是对本发明的较佳实施方式而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (1)

1.基于遗传学规律的等位基因准确推断方法，其特征在于：包括对于稀疏标记数据，等位基因准确推断方法和对于密集标记数据，等位基因准确推断方法；其中，对于稀疏标记数据，等位基因准确推断方法如下：

Step 1对家族中每个成员，形成一个原始有序基因型列表和一个原始包含个体本身基因型数据的等位基因列表对，List0存储了所有家族成员的原始等位基因列表对；

Step 2当家族中个体I至少具有一个已知等位基因，设其基因型为(a₁,a₂)或(a₁,0)，其中a₁,a₂≠0：

Step 2.1当个体I的基因型为纯合(a₁,a₁)时，如果其父母和后代存在缺失等位基因，将a₁指派给父母和后代；

Step 2.2当个体I的基因型为(a₁,a₂)或(a₁,0)时，如果等位基因a_ss＝1或2不属于一个双亲，且另一个双亲P₂存在缺失等位基因，将a_s指派给P₂；

Step 2.3当个体I的基因型为杂合(a₁,a₂)时，对每个存在缺失等位基因的后代O，将等位基因列表H＝{a₁,a₂}指派给O；

Step 3重复Step 2，直到家族中任何成员的等位基因列表对不再发生改变，用更新后等位基因列表对替代List0中相应的列表对；

Step 4从所有具有缺失等位基因的个体集合中，选择具有最少可能等位基因的个体I，令P₁与P₂为其父母，O为I的任一后代，P为O的另外一个双亲：

Step 4.1考虑个体I的每种可能基因型G＝(a₁,a₂)，其中G可以有序也可无序，可以杂合(a₁≠a₂)也可纯合(a₁＝a₂)：

Step 4.1.1如果(1)基因型G＝(a₁,a₂)与I的父母和后代均不相容，(2)a₁或a₂与父母对(P₁与P₂)不相容，或者(3)后代O的两个等位基因列表均与基因型(a₁,a₂)不相容，或与O的另一个父母P不相容，那么删除G，考虑I的下一种基因型；否则，类似Step 2，保留G并更新I的存在缺失等位基因的近亲等位基因列表对，将这些近亲更新后的列表对存入List1；

Step 4.1.2如果List1非空，对List1中每个个体J，标上个体J，检查List1中J的等位基因列表对与J的近亲是否相容，如果近亲中含有缺失等位基因，则更新他们的等位基因列表对，如果J的等位基因列表对与所有近亲均不相容，从I的基因型列表中删除G，清空List1，转Step 4.1，考虑I的下一种基因型，否则，更新J及其近亲的等位基因列表对，将更新的等位基因列表对添加到List1中，重复Step 4.1.2直到List1中所有个体考虑完毕；

Step 4.2当个体I的所有可能基因型经过Step 4.1检验后，每个保留的基因型对应一个List1，对每个个体的等位基因列表对取并运算，并将其结果存入List2，如果个体I的所有基因型都被删除，则调整I的等位基因列表对，并将之保存在List2中；

Step 4.3对于List2中的个体，将List0中等位基因列表对替换为List2中相应的等位基因列表对，并根据List2中个体的等位基因列表对，调整他们的基因型列表。清空List2；

Step 5重复Step 4，直到家族中所有存在缺失等位基因的个体全部考虑完毕；

对于密集标记数据，等位基因准确推断方法步骤如下：

Step 1当个体I的基因型为纯合(a₁,a₁)，设定其基因型为a₁_a₁；

Step 1.1如果个体I存在至少含有一个缺失等位基因的父亲P1，(母亲P2)，即基因型为(0,0),(a₁,0),(0,a₁),(a₂,0)或(0,a₂),其中a₁≠a₂，

Step 1.1.1如果P1(P2)的基因型为(0,0)，那么将a₁指派给其中一个缺失等位基因，即将基因型更新为(a₁,0)；

Step 1.1.2如果P1(P2)的基因型为(a₂,0)或(0,a₂)，那么将a₁指派给这个缺失等位基因即将基因型更新为(a₁,a₂)；

Step 1.2如果个体I至少有一个后代，对每个后代O，

Step 1.2.1如果后代O的基因型为0_*或*_0，其中*表示等位基因a₁或a₂，将a₁指派给这个缺失等位基因，即将基因型更新为a₁_*或*_a₁；

Step 1.2.2如果后代O的基因型至少含有一个缺失等位基因且无序时，即(0,0),(a₁,0),(0,a₁),(a₂,0)或(0,a₂),a₂≠a₁，那么当基因型为(0,0)时，将a₁指派给其中一个缺失等位基因，得到的基因型与个体I的性别有关：个体I为男性时，基因型更新为a₁_0,女性时更新为0_a₁；当基因型为(a₂,0)或(0,a₂)时，将a₁指派给此缺失等位基因，个体I为男性时，基因型更新为a₁_a₂,女性时更新为a₂_a₁；当基因型为(a₁,0)或(0,a₁)时，将a₁指派给此缺失等位基因，个体I为男性时，基因型更新为a₁_0,女性时更新为0_a₁；

Step 1.2.3如果后代O的基因型是无序杂合，即(a₁,a₂)时,当个体I为男性时将基因型更新为a₁_a₂，女性时更新为a₂_a₁；

Step 2重复Step 1直到家族中所有成员都搜索完毕，记录在上述Step 1中基因型被更新过的所有个体并将其ID保存在IDChangeGeno中；

对于IDChangeGeno中的每个个体，需要对其以及近亲的基因型再次进行更新。更新过程见Step 3：

Step 3对于IDChangeGeno中的每个特定个体I，

Step 3.1如果个体I的基因型为*_*，0_0除外，其中*可以是0,1,2，

Step 3.1.1若有序基因型*_*中第一个(第二个)等位基因没有缺失，设为a₁，调用Step1.1；

Step 3.1.2若个体I是纯合基因型，设为a₁_a₁。调用Step 1.2；

Step 3.2若个体I是无序基因型(*,*)，0_0除外，其中*可以是0,1,2，

Step 3.2.1若个体I是纯合基因型，设为(a₁,a₁)。调用Step 1；

Step 3.2.2若个体I的父亲P1(母亲P2)具有纯合基因型，设为a₁_a₁；令P1(P2)＝I,I＝O.调用Step 1.2；

Step 4把Step 3中更新过基因型的个体ID追加到IDChangeGeno中，重复Step 3直到IDChangeGeno中所有个体都搜索完毕；

Step 5重复上述Step1-4直到所有的位点都考虑完毕。