CN109364048A - 根皮素在制备预防和治疗结肠炎药物中的应用 - Google Patents

根皮素在制备预防和治疗结肠炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开根皮素在制备预防和治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。本发明提供根皮素在预防和治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，能够预防和治疗溃疡性结肠炎，无不良反应和副作用，具有维持效果。

Description

根皮素在制备预防和治疗结肠炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物制药领域，尤其涉及根皮素在制备预防和治疗结肠炎药物中的应用。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，是一种原因未明的慢性非特异性肠道疾病，病变主要位于结肠的黏膜层，常累及直肠和远端结肠，也可遍及整个结肠，呈连续性弥散性分布。该病见于任何年龄，以25-40岁较为多见，除少数患者起病急骤外，大多数患者起病缓慢，且病情轻重不一。腹痛、腹泻、黏液便及脓血便、里急后重为主要临床症状，组织病理学表现为黏膜下水肿、炎细胞浸润、杯状细胞减少以及隐窝数量减少，内镜下结肠呈糜烂、溃疡等炎症表现，且部分患者伴有肠外表现，如眼睛、关节、肝脏和皮肤的损伤。根据国内外流行病学统计数据显示，UC的发病率和患病率呈逐年上升的趋势，不但给患者带来了极大的身体和精神负担，也给家庭和社会带来了极大的经济负担，被世界卫生组织(WHO)列为现代难治病之一。
现有技术中溃疡性结肠炎的主要治疗药物包括：(1)氨基水杨酸类，如水杨酸偶氮磺胺吡啶，是治疗UC的经典药物，对于UC的缓解率达80％
以上，但恶心、呕吐、头痛、食欲不振等不良反应发生率较高；(2)糖皮质激素，对于抑制UC急性活动性炎症最为有效，但无维持效果，且糖皮质激素易引起肥胖，药物价格较高，患者难以长期维持治疗；(3)免疫抑制剂，较易发生不良反应，且部分患者对现有的药物不产生应答，因此其实际应用有一定的局限性。
发明内容
本发明的目的是提供根皮素在制备预防和治疗结肠炎药物中的应用，根皮素能够预防和治疗溃疡性结肠炎，无不良反应和副作用，具有维持效果。为了解决上述技术问题，本发明提供的根皮素在预防和治疗溃疡性结肠炎药物中的应用是这样实现的：根皮素在制备预防和治疗结肠炎药物中的应用。
进一步的，所述结肠炎为溃疡性结肠炎。
进一步的，所述预防和治疗结肠炎药物是口服药剂。
进一步的，所述预防和治疗结肠炎的口服药剂的用量为：5mg/kg/d。
本发明提供的根皮素在预防和治疗结肠炎药物中的应用，根皮素能够显著增加疾病小鼠的体重、降低疾病活动指数、改善结肠组织病理损伤，同时也能显著降低促炎细胞因子的产生、增加抑炎细胞因子的产生以及黏蛋白-2(Muc2)的产生，实验结果表明根皮素能够用于制备预防和治疗溃疡性结肠炎的药物中。相对于现有技术中治疗结肠炎的药物，本发明无不良反应和副作用，具有维持效果。
附图说明
图1：根皮素预防溃疡性结肠炎时小鼠体重随时间的变化趋势；
图2：根皮素预防溃疡性结肠炎时小鼠疾病活动指数随时间的变化趋势；
图3：根皮素预防溃疡性结肠炎时小鼠结肠HE染色(a)及病理评分(b)；
图4：根皮素预防溃疡性结肠炎时小鼠结肠组织炎性细胞因子mRNA的表达水平；
图5：根皮素预防溃疡性结肠炎时小鼠结肠组织黏蛋白Muc2mRNA的表达水平；
图6：根皮素治疗溃疡性结肠炎时小鼠体重随时间的变化趋势；
图7：根皮素治疗溃疡性结肠炎时小鼠疾病活动指数随时间的变化趋势。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
根皮素(Phloretin)属于二氢查耳酮类化合物，是存在于苹果、梨等多汁水果根皮中的天然的活性物质，本发明根皮素单体的结构式如下：
本发明通过两组实验分别验证根皮素对溃疡性结肠炎的预防作用和治疗作用，实验方案具体如下：
第一部分实验方案：根皮素对溃疡性结肠炎的预防作用
本发明通过建立葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)诱导的溃疡性结肠炎动物模型，取8周龄SPF级雄性BALB/c小鼠随机分为健康对照组(CK)，根皮素对照组(CK+P)，溃疡性结肠炎疾病模型组(DSS)，根皮素干预组(DSS+P)，每组10只小鼠。其中CK+P组、DSS+P组每日灌胃根皮素60mg/kg，CK组、DSS组每日灌胃等量的灭菌水。在实验开始前3天每组小鼠自由饮用灭菌水；DSS组、DSS+P组小鼠从第4天开始自由饮用含有3％DSS的灭菌水，至第10天实验结束；实验开始每天测定小鼠体重，从第4日开始观察小鼠粪便形状、是否便血。
通过测定小鼠体重、小鼠疾病活动指数、小鼠结肠病理变化、小鼠结肠组织炎性相关细胞因子表达和小鼠结肠黏蛋白Muc2mRNA表达，确定根皮素在制备预防溃疡性结肠炎药物中的作用。
第一部分实验结果：根皮素对溃疡性结肠炎的预防作用
1.根皮素对溃疡性结肠炎小鼠体重的影响
从实验开始每日记录小鼠体重，直至实验结束，实验周期为10天。
试验结果如图1所示，DSS造模后小鼠体重持续下降，而灌胃60mg/kg/d根皮素的小鼠体重明显较DSS小鼠有增加，这说明根皮素可以有效降低溃疡性结肠炎小鼠体重下降的程度。CK组和CK+P组小鼠体重无明显下降，且CK组和CK+P组小鼠体重相近，说明根皮素对小鼠无毒副作用。图1中不同字母a、b或c表示第10天各组间体重的显著性差异(P＜0.05)，CK为健康对照组，CK+P为根皮素对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
2.根皮素对溃疡性结肠炎小鼠疾病活动指数的影响
从实验开始第4日开始记录小鼠体重变化，观察小鼠粪便形状、是否便血，计算疾病活动指数(Disease activity index，DAI)。本发明应用贝索公司的便隐血(OB)试剂盒检测粪便隐血情况，若肉眼可见粪便上出现明血则直接断定为显性出血。小鼠的体重下降百分率：体重不变为0，体重下降1-5％为1分，体重下降5-10％为2分，体重下降10-15％为3分，体重下降大于15％为4分；大便黏稠度：正常为0，松散粪便为2分，腹泻为4分；大便出血，正常0分，隐血阳性为2分，显性出血为4分。小鼠体重下降程度评分如表1所示，各组小鼠每天体重变化是小组中小鼠体重变化评分的平均值。
表1各组小鼠体重下降程度评分(n＝10)
注：不同字母a、b或c表示不同时间点各组间的显著性差异(P＜0.05)。CK为健康对照组，CK+P为根皮素对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
小鼠粪便形状如表2所示，各组小鼠粪便形状评分是小组中小鼠粪便形状评分的平均值。图2中不同字母a、b或c表示第10天各组间疾病活动指数的显著性差异(P＜0.05)。CK为健康对照组，CK+P为根皮素对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
表2各组小鼠粪便性状评分(n＝10)
注：不同字母a、b或c表示不同时间点各组间的显著性差异(P＜0.05)。CK为健康对照组，CK+P为根皮素对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
小鼠粪便出血情况如表3所示，各组小鼠粪便出血评分是小组中小鼠粪便出血评分的平均值。
表3各组小鼠便血情况评分(n＝10)
注：不同字母a、b或c表示不同时间点各组间的显著性差异(P＜0.05)。CK为健康对照组，CK+P为根皮素对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
疾病活动指数将三项结果的总分除以3即得到DAI值，即DAI＝(体重指数+大便形状+出血情况)/3。DAI结果如图2所示，DSS组小鼠疾病活动指数不断升高，而DSS+P组小鼠疾病活动指数也在不断升高，但是却明显升高幅度小于DSS组，说明根皮素可以有效降低小鼠疾病活动指数；CK组和CK+P组小鼠疾病活动指数几乎为0，说明根皮素对小鼠无毒副作用。图2中不同字母a、b或c表示第10天各组间疾病活动指数的显著性差异(P＜0.05)。CK为健康对照组，CK+P为根皮素对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
3.根皮素对溃疡性结肠炎小鼠结肠病理变化的影响
实验结束后，实验开始第11天牺牲小鼠，打开腹腔取结肠远端靠近直肠位置约1cm结肠放入10％的甲醛中固定，之后石蜡包埋，HE染色观察小鼠结肠病理变化，并进行病理评分。病理评分标准按照Johansson MEV,Gustafsson JK,Holmén-Larsson J,etal.Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer inboth murine colitis models and patients with ulcerative colitis.Gut.2014；63(2):281-291.提出的标准,各项具体的评分结果见表4。
表4各组小鼠病理评分各项参数得分(n＝10)
注：不同字母a、b或c表示不同病理指标各组间的显著性差异(P＜0.05)。CK为健康对照组，CK+P为根皮素对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
结肠病理结果如图3(a)所示，DSS组小鼠结肠腺体排列紊乱甚至消失，大量炎细胞浸润，杯状细胞减少，黏膜下水肿；而经根皮素治疗后能显著改善上述症状，如图3(b)所示，DSS组小鼠结肠组织病理评分明显升高，而DSS+P小鼠结肠组织病理评分显著降低。说明根皮素可以显著降低小鼠结肠组织病理评分，可以用于制备预防小鼠结肠炎的药物中。
4.根皮素对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织炎性相关细胞因子表达的影响
实验结束后，第11天牺牲小鼠，取结肠组织，利用TRIzol法抽提肠组织总RNA，用反转录试剂盒将组织RNA反转录为cDNA,然后用Step One Plus实时荧光定量PCR仪进行Real-time PCR扩增。扩增步骤为预变性95℃30s，一个循环；95℃5s，60℃30s，40个循环。以GAPDH作为内参，扩增完成后采用log2(2-ΔΔCt)值表示各组促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和抑炎细胞因子IL-10 mRNA的相对表达水平。引物序列见表5。
结果如图4所示，DSS组小鼠结肠组织中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表达量增多，而抑炎因子IL-10 mRNA的表达量下降；DSS+P组小鼠促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6mRNA表达量下降，而抑炎因子IL-10 mRNA的表达升高。说明根皮素可以使促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表达量下降，抑炎因子IL-10 mRNA的表达升高；从分子生物学角度证明根皮素可以用于预防治疗小鼠结肠炎的药物中。
5.根皮素对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织黏蛋白Muc2 mRNA表达的影响
黏蛋白Muc2是肠道黏液层的主要成分，覆盖于肠上皮细胞顶端，主要由杯状细胞分泌，可以润滑和保护肠黏膜上皮，在抵御肠内致病菌及有害物质入侵方面发挥着重要功能。
实验结束后，第11天牺牲小鼠，取结肠组织提取RNA，取结肠组织，利用TRIzol法抽提肠组织总RNA，用反转录试剂盒将组织RNA反转录为cDNA,然后用Step One Plus实时荧光定量PCR仪进行Real-time PCR扩增。扩增步骤为预变性95℃30s，一个循环；95℃5s，60℃30s，40个循环。以GAPDH作为内参，扩增完成后采用log2(2-ΔΔCt)值表示各组黏蛋白Muc2mRNA的相对表达水平，引物序列见表5。
结果如图5所示，DSS组小鼠结肠组织中黏蛋白Muc2基因mRNA丰度的减少，DSS+P组小鼠结肠组织中Muc2 mRNA的表达显著增加。说明根皮素可显著增加Muc2 mRNA的表达，从分子生物学的角度说明根皮素可以用于制备预防小鼠结肠炎的药物中。
表5 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、Muc2及内参GAPDH引物序列
从上述1、2、3、4和5分析得出，小鼠在患上溃疡性结肠炎的过程中，根皮素干预可以有效降低体重下降的程度，显著减缓小鼠的疾病活动指数的上升，显著降低小鼠结肠组织病理评分，使促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表达量下降、抑炎因子IL-10 mRNA的表达量升高，可显著增加Muc2 mRNA的表达(P<0.05)，因此认为根皮素可应用在制备预防溃疡性结肠炎的药物中。
第二部分实验方案：根皮素对溃疡性结肠炎的治疗作用
本发明通过建立葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)诱导的溃疡性结肠炎动物模型，取8周龄的SPF级雄性BALB/c小鼠随机分为健康对照组(CK)，溃疡性结肠炎疾病模型组(DSS)，根皮素干预组(DSS+P)，每组10只小鼠。DSS组、DSS+P组小鼠从第1天开始自由饮用含有3％DSS的灭菌水，至第7天造模结束，第8天换为灭菌水，至第14天实验结束。CK组小鼠全程饮用灭菌水。造模完成后，从第8天开始，对DSS+P组每日灌胃根皮素60mg/kg进行治疗，直至实验结束。CK组、DSS组在此期间每日灌胃等量的灭菌水。实验开始每天测定小鼠体重，观察小鼠粪便形状、是否便血。
通过测定小鼠体重、小鼠疾病活动指数，确定根皮素在治疗溃疡性结肠炎药物中的作用。
实验中所用SPF级雄性BALB/c小鼠、无菌垫料和经过灭菌的标准小鼠饲料均购自北京维通利华实验动物技术有限公司，葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium，DSS，MV：36000-50000)购自MP公司，根皮素购自大连美仑生物技术有限公司，反转录、荧光定量试剂盒等分子生物学相关试剂均购自宝生物工程(大连)有限公司。
第二部分实验结果：根皮素对溃疡性结肠炎的治疗作用
1.根皮素对溃疡性结肠炎小鼠体重的影响
从实验开始每日记录小鼠体重，直至实验结束，实验周期为14天。
试验结果如图6所示，从第1天到第7天DSS组小鼠和DSS+P组小鼠体重持续下降，从第8天开始DSS+P组小鼠体重明显较DSS组小鼠增加，这说明根皮素可以降低患有溃疡性结肠炎小鼠的体重下降。图6中不同字母a、b或c表示第14天各组间体重的显著性差异(P＜0.05)。CK为健康对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
2.根皮素对溃疡性结肠炎小鼠疾病活动指数的影响
从实验开始每日记录小鼠体重变化，观察小鼠粪便形状、是否便血，计算疾病活动指数(disease activity index，DAI)。本发明应用贝索公司的便隐血(OB)试剂盒检测粪便隐血情况，若肉眼可见粪便上出现明血则直接断定为显性出血。小鼠的体重下降百分率：体重不变为0，体重下降1-5％为1分，体重下降5-10％为2分，体重下降10-15％为3分，体重下降大于15％为4分；大便黏稠度：正常为0，松散粪便为2分，腹泻为4分；大便出血，正常0分，隐血阳性为2分，显性出血为4分。疾病活动指数将三项结果的总分除以3即得到DAI值，即DAI＝(体重指数+大便形状+出血情况)/3。DAI结果如图7所示，第1天到第7天DSS组小鼠和DSS+P组小鼠DAI值逐渐升高，从第8天开始DSS+P组小鼠DAI明显较疾病模型组小鼠降低，这说明根皮素可以促使溃疡性结肠炎小鼠DAI下降。图7中不同字母a、b表示第14天各组间疾病活动指数的显著性差异(P＜0.05)。CK为健康对照组，DSS为溃疡性结肠炎疾病模型组，DSS+P为根皮素干预组。
患有溃疡性结肠炎的小鼠，在停止饮用DSS之后，其体重缓慢上升，腹泻、便血缓慢停止，DAI缓慢降低(Okayasu et al.1990)。从第二部分的1、2分析可知，根皮素治疗可显著增加小鼠体重的上升速度，显著降低小鼠疾病活动指数(P<0.05)，因此根皮素可以应用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物。
根据上述实验结果认定：使用根皮素制备的预防和治疗溃疡性结肠炎的药物为口服药剂。所述药物由根皮素和药学上可接受的载体组成。根皮素可与大部分的药学载体配合使用，不影响根皮素的药效。本发明实验为小鼠口服的根皮素浓度为6mg/ml，使用该浓度的口服剂型对于机体的伤害较小，能够达到更好的效果，但是本发明对此并不做限定，本领域技术人员可以根据本发明公开的内容对服用浓度进行调整。所述口服药小鼠的用量为60mg/kg/d，按照章元沛(人民卫生出版社)第二版《药理学实验》第238页“附录五：不同种类动物之间药物剂量换算法”，相当于人的5mg/kg/d，为较优使用量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.根皮素在制备预防和治疗结肠炎药物中的应用。
2.权利要求1中所述结肠炎为溃疡性结肠炎。
3.权利要求1或2中所述预防和治疗结肠炎的药物是口服药剂。
4.权利要求3中所述预防和治疗结肠炎的口服药剂的用量为：5mg/kg/d。
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