CN109364018A - 一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶及其制备方法，属于生物医用材料技术领域，以可注射体温固化水凝胶为基体，搭载磁性纳米颗粒制备而成，水凝胶具有室温液态可注射，体温成胶固化的特性，且能够稳定在指定热疗温度(42℃～45℃)之间，成胶固化后继续升温不会再次液化。方法为：将壳聚糖粉末加入自控温磁性纳米颗粒醋酸分散液中，得到分散液A；将甘油磷酸钠和透明质酸钠粉末加入去离子水得到混合溶液B；将混合溶液B逐滴滴加到处于冰浴状态下的分散液A中，得到产物。本发明制备工艺简单，工艺质量易控；得到的产物能够避免磁性纳米颗粒在注入人体后易扩散流失的问题，在交变磁场的作用下可以升温达到热疗所需温度，适用范围广。

Description

一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种室温可注射、体温固化的自控温热疗磁性水凝胶及其制备方法。
背景技术
由于正常细胞的温度耐受性比肿瘤细胞高，通过将肿瘤组织加热到适当温度(42～45℃)，可以有效的杀伤癌细胞，同时有效控制对周围正常细胞的损伤，因而热疗被认为是相对于化学疗法和放射疗法更为绿色安全的一种肿瘤治疗方法。在热疗方法当中，磁热疗方法是利用磁性物质在交变磁场中升温发热的特点，通过将磁介质植入或者介入治疗靶区内，利用磁感应产热选择性的杀死癌细胞，同时不影响正常组织，实现在器官/组织层次的靶向治疗。磁热疗方法相比超声热疗法，不受气空腔、骨反射、骨吸收的影响，相比微波热疗方法可以对体内深层次的区域进行加热，相比电场发散的射频热疗方法，可以对肿瘤区域进行精确且均匀的加热。而在磁热疗方法中，使用磁纳米颗粒作为加热介质，可利用磁纳米颗粒粒径小的特点，实现在肿瘤内温度场的均匀分布，磁纳米颗粒热疗目前已经在前列腺癌、肺癌等方面有了临床成功治疗的实例。但目前磁纳米颗粒磁感应热疗技术仍然无法大规模应用到临床，瓶颈问题体现在两方面。一方面，难以精准、实时的对肿瘤内的三维空间温度场进行测试、调控；另一方面，以磁流体形式注射到病灶处的磁性纳米颗粒易向健康组织渗透和扩散。在测温方面，可使用有损测温方法(如光纤测温法、热电偶测温法等)和无损测温方法(如超声测温法、红外测温法等)对病灶处的温度进行检测，但是，无损测温法在空间分辨精度、测温深度上往往难以满足医疗精度需求，而有损测温法用于体内肿瘤时，操作复杂，并且由于器官、组织的生理性位移容易引起测温元件的位移，带来测量误差。在控温方面，通常使用冷却水反馈系统和调控外加磁场进行控温，这些方法笨重、操作复杂、控温的准确度低，容易引起空间温度波动，进而导致肿瘤内形成“冷区”或“热区”，降低疗效。目前新兴的自控温磁性纳米颗粒疗法，通过调节磁纳米颗粒的居里温度，可使磁感应热疗的温度自控恒定在居里点，无需任何的外加测、控温系统，控温准确，应用方便(Zhang,W.,Zuo,X.,Niu,Y.,Wu,C.,Wang,S.,Guan,S.,Silva,S.R.P.,2017.Nanoscale 9,13929–13937.)。在递送磁性纳米颗粒的方法中，以水或有机溶液作为载体可将磁性纳米颗粒注射至病灶处，但由于纳米颗粒尺寸小，输送介质粘度低、易流动，在注入体内后，极易向周围组织渗透，甚至通过血液和淋巴循环系统进入其他器官，如进入心脏，诱发心血管疾病(Cohen,J.M.,Derk,R.,Wang,L.,Godleski,J.,Kobzik,L.,Brain,J.,Demokritou,P.,2014.Nanotoxicology 8,216–225.)，或穿过血脑屏障到达脑部(Hoet,P.H.,Brüske-Hohlfeld,I.,Salata,O.V.,2004.Journal of Nanobiotechnology 2,12.)，诱发脑部疾病。纳米颗粒磁流体高流动性的特点使得这一热疗方法难以实现精准靶向治疗，大大限制了其临床应用。
本发明提出了一种室温可注射、体温固化的自控温磁性水凝胶，利用室温可注射、体温固化的温敏型水凝胶，担载自控温磁性纳米颗粒，使自控温磁性水凝胶在注入活体后，在体温这一高温作用下(相对于室温)，在短时间内迅速固化，“锁定”自控温磁性纳米颗粒，避免颗粒随体液流动而扩散到周边正常组织中。由此磁性纳米颗粒的居里点在磁感应热疗温度范围，在外加交变磁场中，可以自动控制磁感应热疗温度，使温度自动恒定在42～45℃，无需任何外加测、控温系统。同时，该磁性水凝胶在固化后继续升温不会出现水凝胶再次液化的情况，保证热疗中颗粒不会因为水凝胶液化而流失。在本发明中，担载的磁性纳米颗粒是化学性能稳定、毒性低，且居里温度在42～45℃的Zn0.54Co0.46Cr0.6Fe1.4O4磁性纳米颗粒(Zhang,W.,Zuo,X.,Niu,Y.,Wu,C.,Wang,S.,Guan,S.,Silva,S.R.P.,2017.Nanoscale9,13929–13937.)。在本发明中，使用的室温可注射、体温固化温敏型水凝胶为壳聚糖/冰醋酸/甘油磷酸钠水凝胶体系，具有良好的生物相容性，该体系水凝胶相比其他温敏型水凝胶，成胶速度快，可在体温下30s内成胶，成胶后不会在热疗升温过程中再次液化，并且其成分中的透明质酸可以促进水凝胶与肿瘤的结合，可进一步提高磁性水凝胶对肿瘤组织的靶向性(Zhang,W.,Jin,X.,Li,H.,Zhang,R.,Wu,C.,2018.Carbohydrate Polymers 186,82–90.)。
发明内容
针对纳米颗粒磁感应热疗技术存在的问题，本发明提出一种基于室温可注射、体温固化的自控温磁性水凝胶，利用室温可注射、体温固化的温敏型水凝胶，担载自控温磁性纳米颗粒，实现对磁性纳米颗粒的锁定和磁感应热疗温度的自动控制，有效解决了磁性纳米颗粒由于输送介质粘度低、高流动性引起的纳米颗粒流失和磁感应热疗温度测控难的问题，提高了热疗的靶向性、安全性和疗效。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，所述的热疗磁性水凝胶以可注射体温固化水凝胶为基体，担载自控温磁性纳米颗粒制备而成，磁性纳米颗粒的担载量可以达到80～120mg/mL；所述的可注射体温固化自控温磁性水凝胶具有室温(10.0℃～23.0℃)下液态可注射，体温(36.0℃～37.5℃)下成胶固化，成胶固化后继续升温不会再次液化的特性。自控温磁性纳米颗粒分散在可注射体温固化水凝胶中，自控温磁性水凝胶在体外为液态，可注射，在注入生物体内后迅速固化，锁定自控温磁性纳米颗粒，其后通过施加相应的交变磁场，令自控温磁性水凝胶升温并在一段时间后稳定在指定热疗温度(42℃～45℃)，对病灶进行精准、长期、有效、安全的自控温磁热疗。
所述的可注射体温固化水凝胶为室温可注射、体温固化温敏型水凝胶，如壳聚糖/冰醋酸/甘油磷酸钠水凝胶体系；所述的自控温磁性纳米颗粒包括各种低居里温度铁磁性纳米颗粒，如锌钴铬铁氧体纳米颗粒。
一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将自控温磁性纳米颗粒倒入去离子水中，对其进行超声分散后，加入纯醋酸溶液得到磁性纳米颗粒醋酸分散液，其中自控温磁性纳米颗粒的浓度为100～160mg/mL，醋酸的浓度为0.05～0.1mol/L。
(2)取壳聚糖粉末加入自控温磁性纳米颗粒醋酸分散液中，并利用磁力搅拌器搅拌以加速壳聚糖的溶解，壳聚糖完全溶解后得到自控温磁性纳米颗粒分散液A，放入4℃的恒温箱中静置1～2小时备用。分散液中壳聚糖的浓度为5～35mg/mL。
(3)取甘油磷酸钠和透明质酸钠粉末，在样品瓶中混合均匀，再加入去离子水，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解，得到混合溶液B，放入4℃的恒温箱中静置1到2小时备用。混合溶液B中透明质酸钠的浓度为3～20mg/mL，甘油磷酸钠的浓度为150～800mg/mL。
(4)取混合溶液B逐滴滴加到处于冰浴状态下的分散液A中，磁力搅拌器在整个滴加过程中不停搅拌，使其混合均匀，即得到常温可注射、体温固化的自控温热疗磁性水凝胶。所得自控温磁性水凝胶中，分散液A和混合溶液B的体积比在1:15～15:1之间，自控温磁纳米颗粒的浓度在80～120mg/mL之间。
(5)将自控温磁性水凝胶放置在37℃的恒温水浴锅中，自控温磁性水凝胶会快速成胶固化。固化时间根据溶液组分浓度和自控温磁性纳米颗粒分数的不同而长短不等。
本发明的有益效果为：本发明制备工艺简单，工艺质量易控；得到的可注射体温固化热疗磁性水凝胶在室温下为分散性优异的液态，可以注射；注射后于体温下迅速固化，能够避免自控温磁性纳米颗粒在注入人体后易扩散流失的问题，在交变磁场的作用下可以升温并维持在热疗温度(42～45℃)，避免过热对周围健康组织造成损伤，在升温热疗过程中已固化的自控温磁性水凝胶不会再次液化而导致颗粒流失，可以对病灶进行精准、长期、有效、安全的自控温磁热疗；并且适用范围广，适用于各种可注射温敏水凝胶和自控温磁性纳米颗粒。
附图说明
图1为室温可注射、体温固化的自控温磁性水凝胶制备流程图；
图2为室温可注射、体温固化的自控温磁性水凝胶动态温度扫描曲线；
图3为室温可注射、体温固化的自控温磁性水凝胶粘度-温度变化曲线；
图4为室温可注射、体温固化的自控温磁性水凝胶磁热升温曲线；
图5为室温可注射、体温固化的自控温磁性水凝胶成胶后的截面形貌图。
具体实施方式
以下参照附图并根据具体实施方式对本发明进行详细描述。但是应当意识到，本说明书并非旨在将本发明限定为以下实施方式。相反，本发明旨在不但覆盖这些实施方式，而且覆盖可以被包括在由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围之内的各种选择形式、修改形式、等效形式及其它实施例。实施例1中所制备的自控温磁性水凝胶可以使用通用注射器进行注射，且该磁性水凝胶在常温下为可流动的液态，经交变磁场对磁性水凝胶进行加热到37℃一段时间后，该水凝胶会成胶固化。图2为磁性水凝胶的动态温度扫描曲线，图中可以看到，当温度上升达到28.4℃时，储能模量G’和耗散模量G”相等，说明磁性水凝胶固化，此温度为自控温磁性水凝胶的固化温度。图3为磁性水凝胶的粘度-温度变化曲线，可以看到，当温度较低时，磁性水凝胶的粘度在1Pa·s左右，随温度升高，磁性水凝胶的粘度先下降，当温度接近成胶温度28.4℃时，其粘度迅速上升至大于100Pa·s，也意味着磁性水凝胶在该温度下成胶。图4为磁性水凝胶的磁热升温曲线，图中可以看出，在磁场频率为100kHz，磁场强度为400Oe的交变磁场作用下，随着时间的推移，该自控温磁性水凝胶可以升温并稳定在43℃，稳定在肿瘤热疗所需温度。图5为自控温磁性水凝胶固化后，经冷冻、切割、干燥得到截面，再使用扫描电镜观察到的截面形貌图，图中可以看出，平整的水凝胶骨架中有多种尺寸的孔隙，可为体液流动、细胞增殖提供空间，其上广泛分布着微米级的自控温磁性纳米颗粒簇，它们均包覆在水凝胶骨架中。
实施例1
a)将5g Zn0.54Co0.46Cr0.6Fe1.4O4自控温磁性纳米颗粒倒入50mL的去离子水中，对其进行超声分散15分钟后，加入286μL纯醋酸溶液，自控温磁性纳米颗粒的浓度为100mg/mL，醋酸的浓度为0.1mol/L。
b)称量1.5g的壳聚糖粉末加入自控温磁性纳米颗粒醋酸分散液中，并利用磁力搅拌器搅拌以加速壳聚糖的溶解。壳聚糖完全溶解后得到自控温磁性纳米颗粒分散液A，放入4℃的恒温箱中静置1小时备用。分散液A中壳聚糖的浓度为30mg/mL。
c)称取2.4g的甘油磷酸钠和40mg透明质酸钠粉末，在样品瓶中混合均匀，再加入4mL去离子水，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解，得到混合溶液B，放入4℃的恒温箱中静置1小时备用。混合溶液B中透明质酸钠的浓度为10mg/mL，甘油磷酸钠的浓度为600mg/mL。
d)取0.5mL混合溶液B逐滴滴加到处于冰浴状态下2mL的分散液A中，磁力搅拌器在整个滴加过程中不停搅拌，使其混合均匀，即得到室温可注射、体温固化的自控温热疗磁性水凝胶。所得磁性水凝胶中，分散液A和混合溶液B的体积比为4:1，自控温磁性纳米颗粒的浓度为80mg/mL。
e)将自控温磁性水凝胶放置在37℃的恒温水浴锅中，自控温磁性水凝胶快速成胶固化。
实施例2
a)将7.2g Zn0.54Co0.46Cr0.6Fe1.4O4自控温磁性纳米颗粒倒入50mL的去离子水中，对其进行超声分散15分钟后，加入286μL纯醋酸溶液，自控温磁性纳米颗粒的浓度为144mg/mL，醋酸的浓度为0.1mol/L。
b)称量1g的壳聚糖粉末加入自控温磁性纳米颗粒醋酸分散液中，并利用磁力搅拌器搅拌以加速壳聚糖的溶解。壳聚糖完全溶解后得到自控温磁性纳米颗粒分散液A，放入4℃的恒温箱中静置2小时备用。分散液A中壳聚糖的浓度为20mg/mL。
c)称取600mg的甘油磷酸钠和30mg透明质酸钠粉末，在样品瓶中混合均匀，再加入4mL去离子水，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解，得到混合溶液B，放入4℃的恒温箱中静置2小时备用。混合溶液B中透明质酸钠的浓度为7.5mg/mL，甘油磷酸钠的浓度为150mg/mL。。
d)取1.5mL混合溶液B逐滴滴加到处于冰浴状态下0.3mL的分散液A中，磁力搅拌器在整个滴加过程中不停搅拌，使其混合均匀，即得到室温可注射、体温固化的自控温热疗磁性水凝胶。所得磁性水凝胶中，分散液A和混合溶液B的体积比为1:5，自控温磁性纳米颗粒的浓度为120mg/mL。
e)将自控温磁性水凝胶放置在37℃的恒温水浴锅中，自控温磁性水凝胶快速成胶固化。
实施例3
a)将14.4g Zn0.54Co0.46Cr0.6Fe1.4O4自控温磁性纳米颗粒倒入100mL的去离子水中，对其进行超声分散15分钟后，加入286μL纯醋酸溶液，自控温磁性纳米颗粒的浓度为144mg/mL，醋酸的浓度为0.05mol/L。
b)称量500mg的壳聚糖粉末加入自控温磁性纳米颗粒醋酸分散液中，并利用磁力搅拌器搅拌以加速壳聚糖的溶解。壳聚糖完全溶解后得到自控温磁性纳米颗粒分散液A，放入4℃的恒温箱中静置1.5小时备用。分散液A中壳聚糖的浓度为5mg/mL。
c)称取600mg的甘油磷酸钠和80mg透明质酸钠粉末，在样品瓶中混合均匀，再加入4mL去离子水，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解，得到混合溶液B，放入4℃的恒温箱中静置1.5小时备用。混合溶液B中透明质酸钠的浓度为20mg/mL，甘油磷酸钠的浓度为150mg/mL。。
d)取1.5mL混合溶液B逐滴滴加到处于冰浴状态下7.5mL的分散液A中，磁力搅拌器在整个滴加过程中不停搅拌，使其混合均匀，即得到室温可注射、体温固化的自控温热疗磁性水凝胶。所得磁性水凝胶中，分散液A和混合溶液B的体积比为5:1，自控温磁性纳米颗粒的浓度为120mg/mL。将自控温磁性水凝胶放置在37℃的恒温水浴锅中，磁性水凝胶快速成胶固化。
以上所述实施例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，所述的自控温热疗磁性水凝胶以可注射体温固化水凝胶为基体，担载自控温磁性纳米颗粒制备而成；该可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶在室温条件下液态可注射，体温36.0℃～37.5℃条件下成胶固化，且该磁性水凝胶通过控制加载的交变磁场能够稳定在指定热疗温度42℃～45℃之间。
2.根据权利要求1所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，所述的室温条件为10.0℃～23.0℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，所述的自控温磁性纳米颗粒为低居里点铁磁性纳米颗粒。
4.根据权利要求3所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，所述的低居里点铁磁性纳米颗粒为锌钴铬铁氧体，担载量为80～120mg/mL。
5.根据权利要求1或2或4所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，体温下固化时间在30s内，自控温磁性水凝胶固化后继续升温不会再次液化。
6.根据权利要求3所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，体温下固化时间在30s内，自控温磁性水凝胶固化后继续升温不会再次液化。
7.根据权利要求1或2或4或6所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，所述的可注射体温固化水凝胶为壳聚糖/冰醋酸/甘油磷酸钠水凝胶体系。
8.根据权利要求3所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，所述的可注射体温固化水凝胶为壳聚糖/冰醋酸/甘油磷酸钠水凝胶体系。
9.根据权利要求5所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶，其特征在于，所述的可注射体温固化水凝胶为壳聚糖/冰醋酸/甘油磷酸钠水凝胶体系。
10.权利要求1-9任一所述的一种可注射体温固化自控温热疗磁性水凝胶的制备方法，其特征在于以下步骤：
(1)将自控温磁性纳米颗粒加入去离子水中，超声分散后，加入纯醋酸溶液得到自控温磁性纳米颗粒醋酸分散液；其中，自控温磁性纳米颗粒的浓度为100～160mg/mL，醋酸的浓度为0.05～0.1mol/L；
(2)将壳聚糖粉末加入自控温磁性纳米颗粒醋酸分散液中，搅拌至壳聚糖完全溶解后得到自控温磁性纳米颗粒分散液A，放入4℃的恒温箱中静置备用；其中，分散液中壳聚糖的浓度为5～35mg/mL；
(3)将甘油磷酸钠和透明质酸钠粉末，在样品瓶中混合均匀，再加入去离子水，搅拌至完全溶解得到混合溶液B，放入4℃的恒温箱中静置备用；其中，混合溶液B中透明质酸钠的浓度为3～20mg/mL，甘油磷酸钠的浓度为150～800mg/mL；
(4)将混合溶液B逐滴滴加到处于冰浴状态下的分散液A中，整个滴加过程中不停搅拌，使其混合均匀得到常温可注射、体温固化的水凝胶基自控温热疗磁性水凝胶；所得自控温磁性水凝胶中，分散液A和混合溶液B的体积比在1:15～15:1之间，自控温磁纳米颗粒的浓度在80～120mg/mL之间；
(5)将自控温磁性水凝胶放置在37℃的恒温水浴锅中，自控温磁性水凝胶能够成胶固化，固化时间根据溶液组分浓度和自控温磁性纳米颗粒分数确定。
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