CN109310378B - 分析物传感器 - Google Patents

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Abstract

作为一个实施例描述测量分析物存在的工作电极。所述工作电极包括具有在第一电位下操作的反应性表面的工作导体。所述工作电极另外包括具有使能分析物通量到达所述反应性表面的特性的第一传输材料。另外，所述工作电极具有带有使能反应物通量到达所述反应性表面的特性的第二传输材料，其中所述分析物通量和所述反应物通量在不同方向上。

Description

分析物传感器
相关申请
本申请要求以下美国临时申请的权益：2016年5月13日提交的62/336,482； 2016年6月10日提交的62/348,806；2016年6月23日提交的62/353,559；2016 年8月2日提交的62/370,226；2016年9月2日提交的62/383,233；2016年9 月29日提交的62/401,481；2017年1月6日提交的62/443,070；2017年1月27日提交的62/451,545；2017年2月28日提交的62/600,742和2017年3月23 日提交的62/475,807。出于所有目的，上文列出的申请以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明通常涉及对一种或多种分析物(如但不限于葡萄糖或乳酸盐)执行体内监测的装置和方法。特别地，装置和方法用于电化学传感器，其提供关于受试者内一种或多种分析物的存在或量的信息。
背景技术
特定分析物的体内监测对于短期和长期健康至关重要。举例来说，为了确定胰岛素或葡萄糖需求，葡萄糖的监测对于患有糖尿病的人来说特别重要。在另一个实例中，术后患者中乳酸盐的监测可提供关于败血症的检测和治疗的关键信息。
执行连续或接近连续分析物监测的需要导致各种装置和方法的发展。一些方法放置被设计成检测血管中的期望分析物的电化学传感器装置，而其它方法将装置放置在皮下或间质液中。两个放置位置都可对接收一致有效的数据提出挑战。此外，在实际使用之前，实现一致放置位置对于保湿、调节和校准装置可为至关重要的。可商购的传感器装置的保湿和调节可为耗时的工艺，通常花费几分之一小时直至多个小时。假设保湿和调节工艺成功完成，用户可不得不牺牲其运动自由度或运动范围，以便保持传感器正确地位于其体内。
葡萄糖传感器为体内连续分析物监测的一个实例。可商购的可植入葡萄糖传感器通常采用在平面基板上制作的电极或导线电极。在任一种配置中，电极表面用酶涂覆，然后用聚合物膜另外涂覆，以控制到达电极表面的葡萄糖和氧气的量。在一些葡萄糖传感器中，聚合物膜为亲水的，这允许葡萄糖容易地通过膜层扩散，然而亲水膜严重限制可通过膜扩散的氧气的量。电极表面上缺氧可成为问题，因为葡萄糖传感器通过使用酶来催化葡萄糖和氧气之间的反应，导致在工作电极处氧化的过氧化氢。只有当在工作电极处存在大量氧气时，由电极测量的葡萄糖才与与酶反应的葡萄糖量成比例。否则，在其中工作电极处存在氧气不足的情况下，葡萄糖测量值与氧气浓度而不是葡萄糖浓度成比例。
另外加剧问题的为相对于人体中的葡萄糖缺氧。人体中葡萄糖与氧气的比率范围为大约10比1到1000比1。这通常意味着在工作电极处的酶催化反应通常在缺氧条件下操作，这可导致影响体内传感器的精确度、灵敏度和长期可靠性的许多关键问题。已经实施各种方法来抵消缺氧问题并且增加电极处可用氧气的相对浓度。举例来说，可商购的葡萄糖传感器系统依赖于高度专业化的葡萄糖限制膜(GLM)而不是上面讨论的简单亲水膜。多种商业方法具有GLM，所述GLM为具有疏水和亲水区两者的均质膜，以吸入氧气同时还吸入葡萄糖。实施GLM的一个缺点为由于制造复杂GLM的成本增加造成传感器的成本增加。此外，GLM内的材料可变性和亲水区域的不均匀分散经常导致批次间的可变性，这影响传感器的精确度、灵敏度和可靠性。另外，由于GLM的亲水和疏水区域，所以主要垂直于电极表面发生葡萄糖或氧气的扩散。
与使用GLM相关联的另一个缺点为，如果与插入部位创伤或宿主响应相关联的代谢活性细胞干扰或阻挡GLM的一部分，则传感器的有效性可受到不利影响。举例来说，如果红细胞紧密接近GLM聚集，则葡萄糖和氧气到传感器电极的流动可受到显着阻碍。类似地，如果白细胞妨碍葡萄糖流过GLM的亲水区域，则传感器电极将输出错误的数据，因为以其他方式应到达工作电极的葡萄糖正被白细胞消耗，并且不存在葡萄糖扩散到工作电极的替代路径。
另一个缺点为，使用GLM可至少部分地解释葡萄糖传感器的延长的保湿和调节时间。传感器的保湿和调节需要将流体传输到工作电极。然而，因为GLM 有利于氧气的传输，所以GLM的疏水区被放置在电极上以促进氧气扩散到电极。由于是疏水性的，所以那些相同的区域排斥水，而水为使传感器保湿并且将葡萄糖传输到电极所必需的。
要求保护的发明力图解决上面讨论的关于特定分析物的体内监测的许多问题。在下面讨论的许多实例中，被测量的分析物为葡萄糖。在又其它实例中，分析物为乳酸盐。然而，虽然具体实施例和实例可涉及葡萄糖或乳酸盐，但是本公开和权利要求的范围不应被解释为限于葡萄糖或乳酸盐。相反应认识到，施加到本文所述传感器的电极的化学物质决定传感器测量的分析物。
发明内容
作为一个实施例描述测量分析物存在的工作电极。工作电极包括具有在第一电位下操作的反应性表面的工作导体。工作电极另外包括具有使能分析物通量到达反应性表面的特性的第一传输材料。另外，工作电极具有带有使能反应物通量到达反应性表面的特性的第二传输材料，其中分析物通量和反应物通量在不同方向上。
在另一个实施例中，描述电化学分析物传感器。分析物传感器包括反电极和由具有A侧和B侧的多层结构形成的工作电极。多层结构包括第一绝缘层和与第一绝缘层相邻的导电层。另外，通孔从A侧横穿多层结构到B侧限定侧壁。将第一反应性化学物质施加到绝缘层并且另外涂覆包括导电层的侧壁的至少一部分以限定具有反应性区域的反应性通孔。
在另一个实施例中，描述制造工作电极的方法。方法包括将导体材料图案化以生成工作导体的操作。方法另外包括将绝缘层施加到图案化导体材料的第一侧以限定多层结构的操作。在另一种操作中，通过多层结构创建通孔，从而限定侧壁。在又另一种操作中，将反应性化学物质施加在绝缘层和通孔上。反应性化学物质的施加覆盖侧壁的至少一部分，从而限定反应性通孔。
通过以下结合附图的详细描述，本发明的其它特征和优点将变得显而易见，附图通过实例的方式示出本发明的实施例的各种特征。
附图说明
图1A和1B为根据本发明的实施例的工作电极的示例性等距图示，其示出工作电极的基本结构。
图2A-1和2B-1为根据本发明的实施例的被配置成测量葡萄糖的孔电极和凸台电极的示例性图示。
图2A-2为根据本发明的实施例，在孔电极内，在绝缘体工作导体、反应性化学物质、第一传输材料和第二传输材料之间发现的过氧化氢生成界面的示例性图示。
图2B-2为在凸台电极内，在第一传输材料、第二传输材料、反应性化学物质和工作电极之间发现的过氧化氢生成界面的示例性图示。
图2A-3和2B-3为根据本发明的实施例的过氧化氢分解的扩散路径的示例性图示。
图3A为根据本发明的实施例的孔电极的示例性横截面，其示出第一和第二传输材料如何借助于反应性通孔使能分析物、反应物和产物流动。
图3B为根据本发明的实施例的凸台电极的示例性横截面图示，其示出选择阻碍或阻挡分析物通量的第二传输材料如何促进或使能分析物和过氧化氢在平行于工作电极的方向上流动。
图4A为当代谢活性细胞紧密接近孔电极时第一传输材料如何使能分析物流动到反应性通孔的示例性横截面图示。
图4B为凸台电极设计如何降低代谢活性细胞的影响的示例性图示。
图5A为传感器组件基板的顶视图，其示出暴露导体以及工作导体的区域。
图5B为可构建在图5A中发现的传感器组件基板的顶部上的孔电极的示例性横截面A-A。
图5C-5E为可构建在图5A所示的传感器组件基板的顶部上的凸台电极的示例性横截面A-A。
图5F和5G以及5G-1为由凸台和孔电极生成的示例性数据。
图5H和5I为根据本发明的实施例的由来自凸台电极的数据生成的校准曲线。
图5J为根据本发明的实施例的由来自孔电极的数据生成的校准曲线。
图5K为使用凸台电极在两种不同条件下测量葡萄糖的数据生成校准曲线。
图6A为传感器组件基板的顶视图，其示出沿暴露导体的暴露工作导体。
图6B为可构建在图6A中发现的传感器组件基板的顶部上的孔电极的示例性横截面B-B。
图6C为可构建在图6A中发现的传感器组件基板的顶部上的凸台电极的示例性横截面B-B。
图6D-6H为孔电极的替代实施例，而图6I-6L为凸台电极的替代实施例。
图6M和6N为凸台电极的附加实施例，其示出传感器组件的形貌如何可用于增强分析物通量。
图7A-7C为示例性孔电极的横截面，其旨在示出将工作导体定位在多层结构内的不同位置处。
图8A和8B为孔电极组件和凸台电极组件的示例性横截面图示，其中包括附加内层以另外增强传感器组件性能的特定方面。
图9A和9B为孔工作电极和凸台工作电极两者的横截面的示例性图示，其中化学物质层分离第一传输材料和第二传输材料。
图10A和10B为孔电极组件和凸台电极组件的示例性横截面图示，其中化学物质完全包含反应性化学物质。
图11A为用于凸台电极的基板的替代实施例的顶视图，所述凸台电极在完成时使能沿工作电极的侧面不对称地横向扩散。
图11B为基于图11A所示的基板的完整凸台电极的等距横截面C-C。
图11C为适于制作凸台电极的各种配置的传感器组件基板的顶视图的示例性图示。
图11D和11E为传感器组件的侧视图。
图11F为传感器组件的横截面Q”-Q”的示例性等距视图。
根据本发明的实施例，图11G为示例性传感器组件的示例性横截面Q'-Q'，而图11H为另一个示例性传感器组件的示例性横截面Q'-Q'。
图11I-11K 为示出凸台电极配置的各种实施例的横截面Q”-Q”的示例性图示。
图11L-1为具有四个凸台电极的证明性传感器组件的等距视图，所述凸台电极具有第一传输材料的离散施加，而图11L-2为图11L-1所示的传感器组件的横截面Z'-Z'，并且图11L-3为横截面Z-Z。
图12A为传感器组件基板的顶视图，其示出暴露工作导体和绝缘体的区域。
图12B和12C分别为工作导体的示例性横截面视图D-D和E-E，其示出工作电极的又另一个实施例，所述工作电极在凸台电极的基本原理上操作，同时具有不同的物理结构。
图13为示出制造孔电极和凸台电极两者的操作的示例性流程图。
图14A-14G为孔电极的示例性制造工艺的横截面图示。
图15A-15E为示出如何可在基板上创建凸台电极的示例性横截面图示。
图16A为示出用于为具有三电极系统的传感器组件创建电极的图案化金属迹线的示例性图示。
图16B为在单分工艺之后的传感器组件的示例性图示，而图16C为单分传感器组件的等距视图，并且图16D为单分传感器的横截面视图F-F。
图16E为根据本发明的实施例的在单分之前的简化平面传感器组件的图示。
图16F为示出在单分之后的传感器组件并且反电极和参考电极已经暴露在传感器组件的边缘处的图示。
图17A为在单分之后的传感器组件的示例性图示，而图17B为在单分之后的传感器组件的示例性等距图示。
图18为在单分并且随后形成U形之后的传感器组件的示例性等距图示。
图19为具有创建伪参考电极的示例性操作的流程图。
图20A-20E为示出伪参考电极的创建的示例性横截面。
图20F为根据本发明的实施例的使用凸台电极结合伪参考电极生成的示例性数据。
图20G为根据本发明的实施例的使用伪参考电极设计生成的示例性数据。
图21A为具有单分析物孔电极的三电极系统的示例性图示。
图21B为图21A中发现的三电极系统的替代实施例。
图21C为图21A和21B中所示的三电极系统的又一替代实施例。
图21D为传感器组件横截面的示例性图示，其中在施加第二传输填充物之前跨传感器组件的A侧施加化学物质。
图22A-22E为三电极系统的示例性配置，其中工作电极为凸台电极。
图23A和23B为利用多个工作电极的传感器组件的顶视图的示例性图示。
图23C和23D为图23A中所示的多个工作电极配置的横截面G-G的示例性图示。
图24A为将凸台电极用于工作电极的多个工作电极传感器组件的示例性顶视图。
图24B为图24A中所见的多个工作电极传感器组件的示例性底视图。
图24C为图24A和图24B中所见的多个工作电极传感器组件的横截面H-H。
图24D-24F为利用多个工作导体的孔电极和凸台电极的横截面。
图24G和24H为利用单个工作导体的孔和凸台电极的横截面，其中电极形成在A侧和B侧两者上。
图25A和25B为传感器组件的示例性横截面图示，所述传感器组件结合尖锐部分以帮助或协助将传感器组件放置在使用者的皮下组织内。
具体实施方式
尽管用于体内分析物监测的传感器有所改进，但当前设计存在基本问题，其对体内分析物传感器的可靠性、精确度、灵敏度和耐久性产生不利影响，如上文通常在葡萄糖传感器的GLM的背景下所讨论的。另外，制造可商购的分析物传感器的许多设计和工艺除了繁复和复杂的制造技术之外还需要使用贵金属。下面描述旨在改进可植入体内分析物传感器可靠性、精确度、灵敏度和耐久性，同时压低制造复杂性和成本以使能连续分析物监测的广泛接受和采用的设计和制造技术。
在整个本公开中提供的操作理论不应被视为限制性的。相反，本公开不受任何特定操作理论的约束。另外，在整个以下描述和相关附图中，将分层示出和描述电极和电极组件的部件和元件。附图中显示的层的相对厚度不应被解释为代表实际比例。在整个本文档中讨论的层的相对厚度旨在被操纵以改进电极性能和/或机械稳健性。
在传感器组件的工作电极水平下，下面提出的设计的工程方面使能扩散途径提供对过量反应物的访问，以使能完全电化学消耗化学反应产物。完全电化学消耗化学反应产物继而在传感器组件的整个预期寿命内维持稳定并且基本上线性的传感器响应所需的质量传递限制条件，而不管植入传感器组件的受试者的生理病况的改变如何。这些改进的工作电极可用传统的三电极配置中的传统参考和反电极来实施。
或者，改进的工作电极可以与改进的伪参考电极设计相结合，所述伪参考电极设计包括既与传感器电解质直接界面连接又与下面的参考电极电流/欧姆接触的低阻抗、惰性、高表面积电极。改进伪参考电极的结构基于下面的参考电极的特性提供稳定的参考电位，所述参考电位不再通过现在在上覆的高表面积电极上发生的反电极反应消耗，这使能无漂移的工厂校准传感器。
通过将反电极和参考电极固结成伪参考电极而节省的传感器组件上的区域可用于放置改进的工作电极的实施例以使能多分析物传感器。除了上面讨论的能力之外，改进的工作电极设计和伪参考电极能够利用有效的制造工艺，这使能工厂校准所需的一致可重复性。
新的工作电极被设计成使能分析物和反应物在不同方向上朝向具有反应性表面的工作导体传输或流动。反应性表面本身可限定多个实施例。举例来说，反应性表面可包括裸露的暴露的工作导体，或已经历表面处理的工作导体或甚至施加有反应性化学物质的工作导体，或其组合。在其中反应性表面包括反应性化学物质的实施例中，通过分析物、反应物和反应性化学物质的化学反应生成产物，并且产物基本上或甚至完全被与工作导体的电化学反应消耗。在替代实施例中，分析物基本上或甚至完全被与工作导体的反应性表面的电化学反应消耗。
将要讨论的第一类工作电极被称为孔、环形或通孔电极。选择术语“孔”是因为它被定义为通常意味着“开口”。因此，孔可为规则或不规则的圆形、椭圆形、矩形、多边形。以与孔电极非常相似的原理操作的第二类工作电极被称为凸台电极。如将在附图中显而易见的，两种工作电极设计之间的区别特征为孔电极包括穿过整个电极组件的穿孔或通孔。固有通孔的侧壁可以是垂直的、倾斜的、旋绕的、扇形的或通常不均匀的。相反，在凸台电极而不是通孔的情况下，在许多实施例中，工作电极的选择部分升高到组件的面上方。类似于通孔，此高度可为各种规则或不规则形状或多边形，并且凸起结构的侧壁可为垂直的、倾斜的、扇形的或通常不均匀的。尽管两种工作电极设计具有不同的物理外观，但这些设计共享共同的操作原理和构造技术，这区别设计与可用的传感器。
图1A和1B为根据本发明的实施例的工作电极的等距图示，其示出工作电极的基本结构。图1A为示例性孔电极100a，而图1B为示例性凸台电极100b。两种类型的工作电极旨在放置在受试者的皮下组织内以测量代谢分析物，如但不限于葡萄糖或乳酸盐。孔电极100a和凸台电极100b两者都包括作为多层结构103的一部分的工作导体102。在孔电极100a的情况下，通孔104从A侧 106穿过整个多层结构103到B侧108。在通孔104内，暴露工作导体102的横截面。在工作导体102的暴露横截面上或附近施加任选的反应性化学物质(未示出)使能产生和随后测量与与反应性化学物质反应的分析物的量成比例的的电流。
尽管为了清楚起见未在图1A中示出，但是在孔电极100a的许多实施例中，多层结构103包括从A侧填充通孔104的一部分的第一传输材料和从B侧108 填充通孔104的其余部分的第二传输材料。在一个实施例中，第一传输材料基于其使能基本上全向和/或选择性地传输被测量的分析物的能力来配置或选择。同样地，第二传输材料基于其使能传输、供应或存储补充分析物和反应性化学物质之间的反应的反应物的能力来配置或选择。举例来说，在其中分析物为葡萄糖并且反应性化学物质包括葡萄糖氧化酶的实施例中，补充反应物将为氧气。第一和第二传输材料的组合使能通量线112代表分析物和补充反应物两者朝向通孔104的通量。
在葡萄糖传感器施加中，第一传输材料的选择将使能葡萄糖基本上全向传输，并且在一些实施例中，第一传输材料选自亲水材料族，如但不限于水凝胶。具体地，模拟或复制胰岛细胞内和周围的葡萄糖传输的三维水凝胶。因为选择的三维水凝胶模拟或复制胰岛细胞内和周围的葡萄糖传输，所以到电极的水凝胶入口使能受试者内的葡萄糖条件在电极结构内基本上复制。这与利用GLM 的传感器完全不同。如在材料本身的名称中所描述的，葡萄糖限制膜，受试者内的葡萄糖条件有意不在电极结构内复制，因为GLM有利于氧气的运动并且有意地限制葡萄糖的运动。
使用水凝胶的另一个益处是能够调谐、操纵或设计扩散途径以实现电极的工厂校准。工厂校准可理解为电极，其中体外数据基本上与整个操作范围内的体内数据相关，而不使用校准或校正因子。实质上，在不使用校正因子或校准因子的情况下，工厂校准导致体内测量值与体外测量值基本上相同。因为到电极结构的三维水凝胶入口模拟胰岛细胞，所以预期电极结构内的葡萄糖浓度接近电极外的葡萄糖浓度，而不管电极是放置在体内还是体外。另外，因为三维水凝胶是亲水的，所以实施三维水凝胶而不是GLM的电极设计应展现更快的稳定性和保湿。
在第一传输材料使能向反应性化学物质供应葡萄糖的情况下，第二传输材料基于其在反应性化学物质存在下供应补充葡萄糖的反应物的能力来选择。如果使用的反应性化学物质为葡萄糖氧化酶，则第二传输材料可基于其传输和供应氧气的能力来选择。因此，在许多实施例中，第二传输材料选自材料族，如但不限于硅氧烷。
在凸台电极100b的一些实施例的情况下，多层结构103包括与工作导体 102的A侧106接触的反应性化学物质层。凸台电极100b从一个或多个凸起的突出层或凸台110获得其名称，所述凸台110在多层结构103的A侧106的表面114上方升起。在许多实施例中，凸台110包括第一和第二传输材料两者的层。在凸台电极100b的许多实施例中，除了关于孔电极描述的偏好之外，第二传输材料的选择基于其阻碍或阻挡被测量的分析物的流动的能力。因此，对于孔电极100a和凸台电极100b两者，第二传输材料选自疏水的材料族，如但不限于先前讨论的硅氧烷。如下面将更详细讨论的，对于孔和凸台电极两者，第一和第二传输材料之间的相互作用使能分析物和反应物有效移动或传输。另外，工作导体相对于反应性化学物质以及第一和第二传输材料的位置和取向使能完全消耗反应性化学物质与分析物之间的反应产物。
使用上面讨论的三维水凝胶、硅氧烷和葡萄糖氧化酶测量葡萄糖的实例不应被解释为限制性的。相反，实例应被视为一个特定实施例，其操作原理可外推并且扩展以测量各种分析物。此外，术语“第一传输材料”和“第二传输材料”以及“A侧”和“B侧”旨在作为标签以帮助识别相关图中的元件。术语不旨在赋予任何放置、偏好、位置等概念。
图2A-1和2B-1为根据本发明的实施例的被配置成测量葡萄糖的孔电极 100a和凸台电极100b的示例性图示。为了简单起见并且为了可视化目的，图 2A-1和2B-1包括共同的编号以及标签以识别相应电极内的各个层。孔电极100a 和凸台电极100b包括第一传输材料200，在许多实施例中，所述第一传输材料 200为亲水材料，如但不限于三维水凝胶。同样地，孔电极100a和凸台电极100b 两者都具有工作导体102和至少一层绝缘体204。类似地，孔电极100a和凸台电极100b两者都包括反应性化学物质202和第二传输材料206。在其中孔和凸台电极被配置成测量葡萄糖的这些实施例中，反应性化学物质202为葡萄糖氧化酶。然而，在其它实施例中，基于旨在要测量的分析物选择反应性化学物质 202。举例来说，如果工作电极100a和100b被配置成测量乳酸盐，则反应性化学物质可包括但不限于乳酸氧化酶。注意，在一些实施例中，特别是其中电极用于测量氧气存在的那些实施例中，可任选地省略层或元件，如但不限于反应性化学物质202，并且电极可在负电压而不是正电压下操作。
图2A-2为根据本发明的实施例，在孔电极100a内，在绝缘体204、工作导体102、反应性化学物质202、第一传输材料200和第二传输材料206之间发现的过氧化氢生成界面的示例性图示。类似地，图2B-2为在凸台电极100b内，在第一传输材料200、第二传输材料206、反应性化学物质202和工作电极102 之间发现的过氧化氢生成界面的示例性图示。在图2A-2和2B-2两者中，过氧化氢为葡萄糖氧化酶(GOx)存在下葡萄糖和氧气之间的化学反应产物：
GOx
葡萄糖+O2→葡萄糖酸+H2O2
在每个实施例中，葡萄糖的浓度梯度导致通过第一传输材料200的葡萄糖通量到达反应性化学物质通孔。类似地，发生反应所需的氧气经由通过第二传输材料206的氧气通量供应。注意，在孔电极100a的情况下，通过第二传输材料202的氧气通量和通过第一传输材料200的葡萄糖通量从电极的相对侧或不同方向到达。同样地，在凸台电极100b的情况下，通过第二传输材料206的通量具有从与通过第一传输材料200的葡萄糖通量不同的方向到达反应性化学物质的氧气。
图2A-3和2B-3可能为根据本发明的实施例的过氧化氢分解的主要扩散路径的图示。在葡萄糖氧化酶存在下葡萄糖和氧气的反应产生过氧化氢和葡萄糖酸。施加到工作导体102的电势将过氧化氢吸引到工作导体102。在绝缘体204 和工作电极102之间的交叉点处的点212处，根据以下等式，在带电的工作导体的存在下过氧化氢开始被破坏：
H2O2→2H++O2+2e-
对于孔电极100a，感测边缘210由工作导体102的横截面限定，并且提供反应表面，所述反应表面使能过氧化氢在方向214上跨工作导体102的厚度扩散。对于凸台电极100b，感测边缘210为工作导体102的不再被绝缘体204覆盖的部分。类似于孔电极100a，在凸台电极100b的情况下，过氧化氢最初在点212处被破坏并且能够在方向214上朝向中心216扩散(参见图2B-2)。
过氧化氢沿感测边缘210的扩散使能孔和凸台电极设计的至少两个区别特征。第一区别特征为创建过氧化氢浓度梯度，其在点212处最高并且随着过氧化氢在沿感测边缘210在方向214上移动时被消耗而降低。通过创建浓度梯度使能的第二区别特征是当过氧化氢跨工作导体的感测边缘210动态地扩散时，过氧化氢几乎完全或基本上完全被氧化或消耗的能力。
这与在常规体内葡萄糖传感器中使用的平面电极完全不同，在所述葡萄糖传感器中在整个酶堆中产生过氧化氢，但仅消耗电极表面的最远边缘处的过氧化物。类似的情境是雪在落在水平栏杆上时融化，其中水平栏杆类似于电极表面的边缘，并且融雪类似于在电极表面上消耗的过氧化氢。一旦雪落到栏杆上，就阻挡栏杆与附加雪接触，直到雪被融化/消耗。类似地，在平面电极的情况下，可阻挡工作导体上的反应位点，直到过氧化氢被完全消耗。在孔和凸台电极设计的情况下，控制反应物和产物的通量以引起或创建浓度梯度，所述浓度梯度使能产物跨工作导体而不是在静态反应位点处动态流动。
前面讨论的实施例特别针对葡萄糖-氧气-GOx反应。本发明的其它实施例利用不同的反应物、试剂和分析物。特定的反应物和试剂不应被解释为限制性的，并且本领域普通技术人员应理解，其它反应物和试剂可受益于具有建立使能完全催化分析物/试剂反应的副产物的浓度梯度和随后通量的反应路径。此外，图2A-1至2A-3和2B-1至2B-3中讨论的实施例假设工作电极在正电位下操作。其它实施例，特别是测量氧气消耗而不是过氧化氢产生的那些实施例，也可通过在负电位下操作工作电极来实施。
图3A为根据本发明的实施例的孔电极100a的示例性横截面，其示出第一传输材料200和第二传输材料206如何借助于反应性通孔104使能分析物、反应物和产物流动。第一传输材料200内的分析物通量用实线箭头212示出。虽然为了说明目的将箭头212描绘为线性的，但是第一传输材料内的分析物通量的性质可不为并且也不应被认为是线性的。相反，如先前所讨论的，在优选实施例中，第一传输材料优选基于其使能分析物的基本上全向通量的能力来选择。通过第二传输材料206的补充反应物的通量用虚线和点箭头216示出。类似地，虚线箭头214示出分析物、反应物和反应性化学物质202之间的反应产物的通量。因此，在当葡萄糖为分析物时的实施例中，虚线箭头214示出过氧化氢通量，箭头212示出葡萄糖通量，并且箭头216示出氧气通量。
在许多实施例中，第一传输材料200和第二传输材料206使能或增强分析物或反应物的通量的能力至少部分地决定材料选择。举例来说，在其中工作电极被配置成测量由葡萄糖-氧气-GOx反应产生的电流的实施例中，第一和第二传输材料的选择可以取决于传输材料分别使能葡萄糖和氧气通量的能力。允许分析物(如葡萄糖和乳酸盐)以及氧气通过类似材料的差异和工程进入允许通常消除GLM或其它限制膜。
因此，在其中测量葡萄糖的一些实施例中，第一传输材料200选自如但不限于使能葡萄糖在水凝胶内的任何方向上自由移动的三维水凝胶的材料。在葡萄糖在第一传输材料200内的任何方向上自由移动，并且葡萄糖在工作导体102 处被消耗的情况下，将在水凝胶内建立葡萄糖的浓度梯度。施加与浓度梯度相关联的扩散原理导致分析物葡萄糖流向并且流入反应性通孔104。
在包括葡萄糖氧化酶的电极的此具体实施例中，选择第二种传输材料以补充由第一传输层使能的葡萄糖供应。因此，硅氧烷可为第二传输材料的优选选择，所述第二传输材料传输和供应氧气的能力使能硅氧烷克服与葡萄糖-氧气 -GOx反应相关联的缺氧。随着氧气在工作导体处被化学反应消耗，产生氧气的浓度梯度，其中在工作导体102附近的氧气浓度较低并且在接近B侧108时较高。再次，施加与浓度梯度相关联的扩散原理导致氧气流向并且流入反应性通孔104。
图3B为根据本发明的实施例的凸台电极100b的示例性横截面图示，其示出选择阻碍或阻挡分析物通量的第二传输材料206如何促进或使能分析物和过氧化氢在平行于工作电极的方向上流动。先前，关于孔电极，选择第二传输材料的唯一考虑因素为传输或供应补充反应物的能力。在凸台电极的情况下，对第二传输材料的附加要求为阻挡或限制分析物通量的能力。如图3B所示，将第二传输材料层206施加在第一传输材料200上。因为第二传输材料阻挡通量分析物，所以分析物被限制为沿由箭头212所示的第一传输层的周边进入，并且基于分析物-反应物-反应性化学反应的消耗另外引起分析物在方向212上的横向扩散。
如先前在图2B-1至2B-3中所讨论的，分析物-反应物-反应性化学反应的产物在其朝向孔特征部300的中心横向扩散时被消耗。在许多实施例中，将第二传输材料施加到反应性化学物质202，导致第二传输材料206的覆盖区基本上覆盖或完全覆盖孔特征部300。通过覆盖孔特征部，第二传输材料206有效地阻挡分析物在仍然供应反应物的同时能够引起垂直于工作电极102的通量。相反，代替正交于工作导体进入电极，在第二传输材料206的周边周围引起分析物通量，迫使分析物基本上平行于工作电极102移动。
图4A为根据本发明的优选实施例，当代谢活性细胞250紧密接近孔电极 100a时第一传输材料200如何使能分析物流动到反应性通孔104的示例性横截面图示。在其中传感器组件插入皮下组织的实施例中，插入部位可导致周围组织内的局部创伤。可在插入部位发生的局部创伤的一个实例为血管的偶然破裂或撕裂，这导致传感器组件处或周围的血细胞释放。具有代谢活性的血细胞消耗葡萄糖，并且因此影响被配置成测量葡萄糖的工作电极的实施例的性能。
孔电极和由第一传输材料200使能的朝向工作电极的分析物通量的产生降低代谢活性细胞对工作电极的性能的影响。在图4A所示的实施例中，代谢活性细胞250紧密接近孔电极100a并且在分析物252到达第一传输材料200之前消耗分析物252。实际上，代谢活性细胞250在反应性通孔104上投射阴影，在分析物到达第一传输材料200之前消耗分析物。然而，由于工作电极102建立的通量和第一传输材料200的材料特性，分析物能够从代谢活性细胞250投射的阴影之外进入第一传输材料200。在其中分析物为葡萄糖的实施例中，第一传输材料200选自被称为三维水凝胶的材料，其允许葡萄糖在每个方向上自由移动。将水凝胶用于第一传输材料200使能葡萄糖通量在工作电极处消耗葡萄糖时增至最大。
将三维水凝胶用于第一传输材料200与使用葡萄糖限制膜(GLM)基本上不同。GLM包括引起氧气通量的疏水区域和引起葡萄糖通量的亲水区域的图案。这些具有完全相反的目标和特征的材料被一起图案化并且放置在工作电极上。在理想情境下，GLM使能氧气和葡萄糖的理想比率的通量到达工作电极。然而，在更糟糕的情形下，使用GLM可导致代谢活性细胞遮挡整个区或区域，旨在使能葡萄糖通量到达工作电极。在稍微不太成问题的情形下，工作电极上的代谢活性细胞仅遮挡GLM的一部分，旨在引起葡萄糖通量到达工作电极。在两种情形下，GLM的性质防止葡萄糖超出遮挡区域而能够到达工作电极。如图4A所示，使用第一传输材料200和第二传输材料206将葡萄糖和氧气两者的通量分叉到孔电极的不同侧。分析物通量分离到传感器的不同侧和电极的取向另外使能感测边缘包括用于过氧化物的横向反应表面，这是其它传感器设计中未发现的。
图4B为根据本发明的实施例的凸台电极设计如何使代谢活性细胞的影响降至最小的示例性图示。如先前用图3B所讨论的，有意地放置第二传输材料 206以引起分析物平行于工作电极102的横向扩散。因此，如果代谢活性细胞 250妨碍分析物252直接流向凸台电极100b，则任何进入反应性化学物质202 的分析物将需要遵循相同的横向扩散途径。然而，随着进入凸台电极的分析物的量减少，代谢活性细胞的存在可增加凸台电极的响应时间。类似地，在存在大量代谢活性细胞的情况下，凸台电极的总体精确度可受到负面影响。
图5A为根据本发明的实施例的传感器组件基板500的顶视图，其示出暴露导体550和552以及工作导体102的区域。注意，图5A中所示的顶视图具有传感器组件基板，而不是完全完整的孔或凸台传感器组件。示出传感器基板而不是图5A中完整组件的目的是示出基板特征部的共性并且展现不同设计的灵活性和稳健性。传感器组件基板上的三电极配置图示通常将使用暴露导体 550作为反电极，而暴露导体552将用作参考电极。然而，在其中暴露导体550 和552为单个导体的实施例中，可以将传感器组件操作为双电极系统，其中组合的导体550和552用作伪参考电极。返回到图5A中所示的三电极系统，注意工作导体102包括孔特征部502，这参考图5B和5C中的横截面A-A另外描述。
图5B为根据本发明的实施例的可构建在图5A中发现的传感器组件基板的顶部上的孔电极500a的示例性横截面A-A。孔电极500a包括孔特征部502，然而，反应性化学物质202的施加已经限定反应性通孔504。反应性通孔504 具有小于孔特征部502的开口，因为期望厚度的反应性化学物质涂覆在孔特征部502的侧壁上。在所示实施例中，反应性通孔504已经填充有第一传输材料 200和第二传输材料206两者。第一传输材料200和第二传输材料206的选择可受到反应性化学物质的选择的影响。
图5C-5E为根据本发明的实施例的可构建在图5A所示的传感器组件基板的顶部上的凸台电极500b的示例性横截面A-A。将凸台电极与孔电极区分开的物理特征是凸台电极不包括横穿孔电极的多层基板中的每一层的穿通孔。这在图5C中为显而易见的，其中孔特征部502为绝缘体501中暴露工作电极102 的开口。由孔特征部502暴露的绝缘体501和工作电极102两者都用反应性化学物质202覆盖。反应性化学物质层202另外限定至少部分地由第二传输材料 206的选择性放置覆盖的表面114。在优选实施例中，第二传输材料的放置基本上直接在孔特征部502上方。另外，第二传输材料206在表面114上的覆盖区被选择为与孔特征部502基本上相同。举例来说，在其中孔特征部502为如图 5A所示的圆形的实施例中，第二传输材料的放置也将为圆形的并且与孔特征部基本上对准。第二传输材料在孔特征部502上的基本对准是有意的，因为它协助创建分析物从孔特征部502的边缘朝向孔特征部的中心的横向扩散。
图5D和5E为根据本发明的实施例的凸台电极500b的其它实施例，其利用第一传输材料层来另外增强分析物与工作电极上的反应性化学物质之间的反应的副产物的反应物的横向扩散。类似于图5C，绝缘体501包括由孔特征部 502限定的暴露工作电极102的一部分的开口。然而，施加到工作导体102的反应性化学物质层202没有到达表面114。相反，有意地将反应性化学物质层 202施加在工作电极102上，产生在表面114和反应性化学物质的顶部之间的台阶。在图5D中，将第一传输材料层200施加在反应性化学物质202上，导致传输材料200的至少一部分在表面114上方延伸。在图5E中，将第一传输材料层200施加在反应性化学物质202和表面114的与孔特征部502相邻的小区域上，产生第一传输表面510。
在图5D和5E两者中，将第二传输材料层206施加在第一传输材料200上，另外限定超出表面114的凸台特征部。在图5D中，第二传输材料206的施加基本上如图5C所示一样进行。这导致另外远离表面114延伸的凸台特征部，以及用于分析物沿凸台边缘进入第一传输材料200的通道508。用图5E，由第一传输材料限定的表面510提供更大的表面积，以使能增加第一传输材料200 内的分析物通量。如先前关于图5C所讨论的，第二传输材料的施加基本上在与孔特征部502在相同的覆盖区中进行，以便限定或限制分析物到图5D中的通道508和图5E中的表面510的通量。在这些实施例的每一个中，将分析物限制到凸台边缘增强分析物从孔特征部502的周边朝向孔特征部502的中心的横向扩散。
图5F、5G和5G-1为根据本发明的实施例的由凸台和孔电极生成的示例性数据。图5F示出当放置在缓冲溶液中并且以100mg/dL以周期性间隔引入葡萄糖时，与图5C-5E中描述的那些凸台电极类似的凸台电极随时间以毫微安为单位的电流。图5G是根据本发明的实施例的使用孔电极产生的示例性数据。图 5G示出当放置在缓冲溶液中并且以100mg/dL以周期性间隔引入葡萄糖时，与图5B中所述的孔电极类似的示例性孔电极随时间以毫微安为单位的电流。
图5G-1为当放置在缓冲溶液中并且以0,1mmol/L的增量以周期性间隔引入乳酸时，由具有乳酸氧化酶(LOX)作为反应性化学物质的凸台电极生成的数据。数据展现在0-6mmol/L的生物学相关范围内的线性。另外，图5G-1中所示的结果是通过用LOX代替GOX同时实行用于构建生成图5F中的数据的凸台电极葡萄糖传感器的相同凸台电极制造技术而获得的。与用GLM制造的传感器相比，通过简单地切换反应性化学物质来检测第二分析物的这种能力展现凸台和孔电极两者的更大灵活性。为了使能具有GLM的传感器感测不同的分析物，将需要特定于不同分析物的限制膜。因此，为了改变取决于GLM的传感器设计以测量乳酸盐，需要开发乳酸盐限制膜。如用凸台电极数据所展现，不需要设计和开发乳酸盐限制膜，因为第一传输材料使能足够的乳酸盐通量，而第二传输材料使能足够的氧气通量，以使能乳酸盐传感器在生物学相关范围上展现线性。
图5H和5I为根据本发明的实施例的由来自凸台电极的数据生成的校准曲线。图5H示出当凸台电极放置在具有不同氧气浓度的缓冲溶液中并且在缓冲溶液内达到指示的葡萄糖浓度时产生的以毫微安为单位的电流。在图5H中，在缓冲溶液内的第一氧气浓度大约为环境浓度，而第二氧气浓度为约百分之五。图5H中所示的数据展现合理的线性和稳定性，而与氧气浓度的改变无关。
图5I示出当凸台电极放置在具有更能代表人体内的间质液中发现的氧气浓度的不同氧气浓度的缓冲溶液中时产生的以毫微安为单位的电流。图5I中所示的数据是在缓冲液内的氧气浓度为大约百分之五和百分之一的两种情况下产生的。通常而言，百分之五的氧气接近标准操作浓度，而百分之一的氧气通常被认为是人体中的间质液内的受限氧气环境。如图5I所示，校准曲线在百分之五和百分之一的氧气浓度之间维持线性和稳定性。
图5J为根据本发明的实施例的由来自孔电极的数据生成的校准曲线。图5J示出当孔电极放置在氧气浓度基本上等于环境浓度的缓冲溶液中时产生的以毫微安为单位的电流。再次，虚线展现在宽范围的葡萄糖浓度下数据的合理线性和稳定性。
图5K为使用凸台电极在两种不同条件下测量葡萄糖的数据生成校准曲线。实心黑线为从体外条件生成的校准曲线，其中已知量的葡萄糖被添加到缓冲溶液中。离散的黑点为来自人造体内测试的测量值，其中将葡萄糖引入肝素化的全牛血液的小瓶中，用于体内测试。两组数据均在室温下采集。此数据证实水凝胶和基于硅氧烷的传感器使能全光谱校准自由葡萄糖感测的能力，因为在体外和在接近体内测试方面的具有挑战性的人造体内环境两者中获得基本上类似的葡萄糖浓度测量值。
图6A为根据本发明的实施例的传感器组件基板600的顶视图，其示出沿暴露导体606和608的暴露工作导体102。在图6A中还可以看到由外圆周602 和与工作导体102相关联的内圆周604限定的反应性区域610。如先前所讨论的，反应性区域610通常应被认为是能够采取从任何多边形到圆形的任何各种形状的孔。应注意的是，圆周602和604示出为相同的形状，在其它实施例中，圆周可为不同的形状，只要不同的形状基本上是同心的。
图6B为根据本发明的实施例的可构建在图6A中发现的传感器组件基板的顶部上的孔电极600a的示例性横截面B-B。孔电极600a包括A侧106和B侧 108以及多层绝缘层204。与绝缘体204的大部分A侧表面共面的是反应性化学物质202，使得当从上方观察时如图6A中所示，将看到反应性区域610。反应性化学物质202另外延伸到通孔604中以至少部分地排列或涂覆侧壁612。具有反应性化学物质202的侧壁612的衬里或涂层与工作电极102导电接触，以另外限定工作通孔。
在图5B中，跨整个绝缘体204施加反应性化学物质202。如图6B所示，反应性化学物质202仅部分地覆盖工作导体102的A侧上的绝缘体204。这减少产生孔电极所需的反应性化学物质202的总量。
图6C为根据本发明的实施例的可构建在图6A中发现的传感器组件基板的顶部上的凸台电极600b的示例性横截面B-B。附加绝缘层204被施加到工作导体102的A侧106。在一个实施例中，反应性化学物质202被施加成与跨孔特征部604的单层绝缘层204齐平。将第二绝缘层204施加在A侧106上。第二绝缘层204包括随后填充有第一传输材料200的孔特征部602。第二传输材料层206放置在第一传输层200的顶部上，第二传输材料层206具有与孔604基本相同的尺寸。
根据本发明的实施例，图6D-6H为孔电极的替代实施例，而图6I-6L为凸台电极的替代实施例。图6D-6L中发现的每个实施例都包括箭头212，其示出通过第一传输材料200朝向反应性化学物质202的分析物通量。实施例另外包括箭头216，其示出反应物通过第二传输材料206朝向反应性化学物质202的通量。箭头214示出分析物-反应物-反应性化学物质202反应的产物朝向并且跨工作导体102的通量。箭头212、216和214旨在示出通量的宏观概念，并且应被认为是说明性的。通常，孔电极的各种实施例之间的差异与反应性通孔中或周围的反应性化学物质202的放置有关。注意，在图6F中，反应性化学物质 202在物理上不与工作导体102接触。同样地，凸台电极的各种实施例之间的差异与第一传输材料200和反应性化学物质202的比率和放置有关。
图6M和6N为根据本发明的实施例的凸台电极的附加实施例，其示出传感器组件的形貌如何可用于增强分析物通量。除了工作导体102暴露于反应性化学物质202之外，图6M和6N各自包括封闭在绝缘体204中的工作导体102。将第一传输材料200与一些绝缘体204一起施加在反应性化学物质202上。将第二传输材料层206施加在第一传输材料层200上。回想第二传输材料206基于其允许或使能补充反应物的反应物的通量的能力以及其防止分析物的传输或流动的能力来选择。在第一传输材料200和反应性化学物质202两者上有意放置第二传输材料206有效地降低分析物在正交于工作电极的方向上流动的可能性，同时使能补充分析物的反应物的比例巨大的通量。在反应性化学物质202 和工作电极102的法线方向基本上被第二传输材料206阻挡的情况下，有效地促使分析物在由箭头212所示的方向上在凸台的周边周围进入第一传输材料 200。比较图6M和图6N，注意图6N中第一传输材料200的表面积增加。这些实施例可使能改进分析物通量，因为第一传输材料的增加的表面积可使能更多的分析物进入传感器。
无论不同的配置如何，都要注意箭头212和216的不同方向，指示分析物和反应物的通量在方向上不同。与孔电极相比，凸台电极的一些实施例可能更明显，当分析物和反应物最初进入它们各自的传输材料时，分析物和反应物之间的不同的通量方向可更加显要。另外，注意跨工作导体102的分析物-反应物 -反应性化学物质通量之间的反应产物的通量。在孔电极的实施例的情况下，由箭头214所示的产物通量跨工作导体102的面620。同样地，在凸台电极的实施例的情况下，由箭头214所示的产物通量跨工作导体102的面620。分析物和反应物朝向反应性化学物质的通量的不同方向与分析物-反应物-反应性化学物质之间的反应产物的独立通量相结合，导致电极内的各种浓度梯度。各种反应的每种组分的独特浓度梯度与可调的扩展扩散长度相结合可通过减少局部机械和浓度扰动对传感器输出的影响而有助于工厂校准所需的稳定性。
图7A-7C为根据本发明的实施例的示例性孔电极的横截面，其旨在示出将工作导体102定位在多层结构内的不同位置处。工作导体102朝向图7A中的B 侧108偏置，而在图7B中，工作导体102基本上在多层结构内居中。在图7C 中，工作导体102朝向A侧106偏置。在多层结构内各种放置工作导体102的动机包括但不限于传感器组件的总厚度、第一传输材料200和第二传输材料206 的施加体积，以及反应性化学物质202、第一传输材料200和第二传输材料206 中的每种的流动特征。
在一些实施例中，可期望具有特定总厚度的传感器组件，以便确保孔内的最小反应性区域。孔内的反应性区域与工作电极可产生多少电流直接相关。因此，随着传感器组件变得更厚，用于反应物的孔内的表面积越大并且产生的电流越大。工作导体102在多层结构内的定位还可影响填充孔所需的第一传输材料200和第二传输材料206的量。在其中第一传输材料200相对便宜并且第二传输材料206更昂贵的实施例中，减少第二传输材料206的使用可为有利的。
反应性化学物质202的通量特征也可影响多层结构内的工作导体102的放置。在其中使用丝网印刷来施加反应性化学物质202的实施例中，反应性化学物质202材料的粘度对于沿通孔的侧壁获得期望厚度为重要的。具有非常高粘度的材料可导致反应层非常厚或不完全覆盖通孔210的侧壁。因此，对于反应性化学物质202的较高粘度材料，可期望使用如图5C所示的实施例。同样地，具有较低粘度的反应性化学物质材料可导致如但不限于通孔侧壁的不完全或部分覆盖或反应层的厚度不足的结果。在每种情况下，较低粘度的材料可简单地完全通过通孔，而不是在侧壁上留下涂层。反应性化学物质202的厚度对确保适当的工作电极操作可为重要的。虽然孔几何形状与使用三维水凝胶相结合使能将反应物充分传输到工作导体102，但是反应性化学物质202的厚度确保有足够的产物在工作导体102上连续产生可测量的电信号。
图8A和8B为根据本发明的实施例的传感器组件的示例性横截面图示，所述传感器组件具有附加内层以另外增强传感器组件性能的特定方面。图8A为孔传感器组件横截面的示例性图示，其示出工作导体102上的多层化学物质。具体地，在图8A中，化学物质层802施加在反应性化学物质202上。在一些实施例中，化学物质层802为干扰抑制层。在其中工作电极被设计成测量葡萄糖的许多实施例中，可选择化学物质层802或干扰抑制层以协助抑制干扰物质，如但不限于对乙酰氨基酚、抗坏血酸盐和尿酸盐。在被设计成测量除葡萄糖之外的分析物的实施例中，可选择化学物质层802以协助抑制其它优选的干扰物质。
图9A和9B为根据本发明的实施例的孔工作电极和凸台工作电极两者的横截面的示例性图示，其中化学物质层902将第一传输材料200和第二传输材料 206分离。在一些实施例中，化学物质层902为促进第一传输材料200和第二传输材料206之间的粘附的粘附层。在各种实施例中，第一传输材料200和第二传输材料206可为不相容的。不相容性类型的实例包括但不限于在第一传输材料和第二传输材料之间的界面处混合，或者第一传输材料和第二传输材料之间产生不期望的副产物的化学反应。另一种类型的不相容性为不能完全固化第一或第二传输材料中的一种或两种。在其中第一和第二传输材料之间存在不相容性的实施例中，在第一和第二传输材料之间包括化学物质层902可为有益的。
图10A和10B为根据本发明的实施例的孔电极组件1000a和凸台电极组件 1000b的示例性横截面图示，其中化学物质层1002完全包含反应性化学物质 202。图10A与图8A的不同之处在于化学物质层1002完全封闭反应性化学物质202。类似地，当比较图10B和图8B时，化学物质层1002完全覆盖反应性化学物质202。因此，在许多实施例中，化学物质层1002为干扰抑制层，其被限定为抑制干扰由工作电极测量的分析物的不需要的物质。或者，干扰抑制层可集成在第一传输材料本身内。举例来说，被设计成抑制电活性干扰化合物或与电活性干扰化合物复合的带电聚合物和非聚合物分子可包括在用于酶包埋的三维水凝胶和/或酶和溶液之间的3D水凝胶中。通过由电极设计支持的高渗透性第一和第二传输材料的扩展扩散路径长度另外增强经由此技术的干扰抑制。
在替代实施例中，化学物质层1002限制不需要的物质朝向反应性化学物质的扩散，同时防止期望物质扩散远离反应性化学物质。举例来说，在一些实施例中，化学物质层1002可限制对乙酰氨基酚扩散到反应性化学物质202中，同时另外限制过氧化氢扩散远离反应性化学物质202。在另一个实例中，化学物质层1002可通过抑制在间质液内自然发生的过氧化氢到达工作导体102，来确保仅在工作导体处消耗由葡萄糖-氧气-GOX反应产生的过氧化氢。
图11A为根据本发明的实施例的用于凸台电极的基板1100的替代实施例的顶视图，所述凸台电极在完成时使能沿第一传输材料的侧面不对称地横向扩散。比较图11A和图5A，一个差异为图11A中缺乏孔特征部502。然而，这种孔的缺乏并不排除在基板1100上创建凸台电极。相反，如图11A所示，工作导体102在被绝缘体204包围的同时完全暴露。如将关于图11B所描述的，在将反应性化学物质与第一和第二传输材料一起施加之后，使能分析物沿工作导体102的整个长度的两侧的横向扩散。
图11B为根据本发明的实施例的基于图11A所示的基板的完整凸台电极的等距横截面C-C。将图11B中所示的横截面与图5E中的横截面进行比较得到基本相同的横截面。然而。在概念上区别两个实施例的一种方式是图5E为离散凸台的横截面，而图11B为可沿整个传感器组件的长度延伸的肋的横截面。因此，在凸台为使能在凸台圆周的整个周边周围横向扩散的离散突出部的情况下，肋使能沿两个边缘1110a和1110b横向扩散。此实施例另外示出第一传输材料200在整个传感器组件体积中的分布如何避免生物活性细胞元件(如红细胞和白细胞)阻挡或阻碍分析物通量的可能性。虽然使用三维水凝胶作为第一传输材料已经可以提供对生物活性细胞效果的改进的抗性，但是如图11B中的那些实施例通过使能分析物通量通过可为几乎整个传感器的长度的边缘1110a 和1110b另外增强抗性。
图11C为根据本发明的实施例的适于制作凸台电极的各种配置的传感器组件基板1120的顶视图的图示。传感器组件基板1120包括用绝缘体204覆盖的工作导体102。另外，孔特征部1112已在绝缘体204内制成，从而暴露下面的工作导体102。
图11D和11E为根据本发明的实施例的传感器组件1120a和1120b的侧视图。传感器组件1120a的侧视图旨在示出第二传输材料206的施加差异。在图11D中，将第二传输材料206施加在孔特征部1112上。在图11E中，跨整个表面施加第二传输材料206。
图11F为根据本发明的实施例的传感器组件1120b的横截面Q”-Q”的等距视图。横截面示出在图11D和11E中可见的区段1114、区段1116和区段1118 之间的描绘。横截面另外示出区段1118简单地是由第二传输材料206限定的层的另一个标注。
图11F应另外帮助可视化第二传输材料206的不同施加如何影响传感器组件1120a和1120b两者内的分析物传输。对于传感器组件1120b，分析物通过第一传输材料200传输到反应性化学物质202，这使能分析物通量通常在由箭头 212所示的方向上。如先前所讨论的，第二传输材料206防止分析物进入除了沿暴露边缘之外的第一传输材料200，同时在基本上正交于工作导体202的方向上向反应性化学物质202供应反应物，如由箭头216所示。然而，沿区段1116 的两个边缘，第一传输材料200被暴露并且分析物能够通过第一传输材料200 横向扩散。当分析物横向扩散通过第一传输材料200时，它与反应性化学物质 202反应，产生副产物，所述副产物继续从孔特征部1112的边缘朝向工作导体 102的中心横向扩散。
根据本发明的实施例，图11G为传感器组件1120a的示例性横截面Q'-Q'，而图11H为传感器组件1120b的示例性横截面Q'-Q'。横截面Q'-Q'使能观察传感器组件内的多个工作电极。比较图11G和图11H之间的第二传输材料206的施加另外示出孔特征部1112上的离散施加与传感器组件的整个表面上的毯式覆盖之间的差异。图11G另外使能可视化不同传感器组件1120a和1120b的不同分析物通量。在传感器组件1120a的情况下，施加的第二传输材料206之间的间隙使能分析物在正交于工作导体102的方向上进入第一传输材料200，参见图11G中的通量线112。这使能分析物在施加的第二传输材料206周围均匀地进入第一传输材料。
图11I-11K为根据本发明的实施例的凸台电极的各种实施例的示例性图示。在图11I中，反应性化学物质202填充孔特征部1112并且在孔特征部1112的边缘上延伸，同时第一传输材料200延伸到电极组件的边缘。另外，第二传输材料206基本上施加在孔特征部1112上。在图11J的情况下，反应性化学物质 202填充孔特征部1112并且在孔特征部1112的边缘上延伸。类似于图11I中所示的实施例，第一传输材料2200延伸到电极组件的边缘。然而，与图11I中所示的实施例不同，第二传输材料206不限于恰好在孔特征部1112上方。相反，第二传输材料206像第一传输材料200一样延伸到电极组件的边缘。此实施例示出可如何调谐第一传输材料和第二传输材料之间的相互作用，以便实现期望长度的扩散路径。在图11K所示的实施例中，反应性化学物质202被限制在孔特征部1112内，导致第一传输材料200填充孔特征部1112的其余部分并且延伸到电极组件的边缘。类似于图11J中的实施例，图11K中的第二传输材料206 延伸到电极组件的边缘。以上讨论的特定实施例旨在为示例性的，并且不应被解释为限制本公开的范围。利用横向扩散的凸台电极可使用许多不同的孔特征部、反应性化学物质、第一传输材料和第二传输材料的排列形成。
根据本发明的实施例，图11L-1为具有四个凸台电极的证明性传感器组件的等距视图，所述凸台电极具有第一传输材料200的离散施加，而图11L-2为图11L-1所示的传感器组件的横截面Z'-Z'，并且图11L-3为横截面Z-Z。图11L-1 中所示的等距视图示出使用沿暴露第一传输材料的侧面进入的箭头212的分析物通量。使用基本上正交于工作导体102的箭头216示出反应物通量。第一传输材料200和反应性化学物质202的图11L-1至11L-3中使用的层的形状和相对厚度不旨在为限制性的，而应被认为是证明性的。图11L-1至11L-3的意图是呈现其中第一传输材料不共同连接在独立工作电极之间的实施例。第一传输材料200的离散分离在图11L-2中为显而易见的，其中第二传输材料206将第一传输材料200与第一传输材料200'分离。图11L-3另外示出各种材料之间的相互作用，不仅使能调谐扩散路径长度，而且使能调谐扩散路径宽度或厚度。
图12A为根据本发明的实施例的传感器组件基板的顶视图，其示出暴露工作导体102和绝缘体204的区域。虽然此实施例可类似于图5E中描述的凸台电极或图11A和11B中描述的肋电极，但是图12B和12C两者的讨论将描述工作电极102的区别设计特征部。
图12B和12C分别为工作导体的示例性横截面视图D-D和E-E，其示出工作电极的又另一个实施例，所述工作电极在凸台电极的基本原理上操作，同时具有不同的物理结构。如图12B所示，工作电极的一部分被暴露，并且开口部分地填充有反应性化学物质202。然而，当查看图12C时变得显而易见的是，结构与如图5E所示的离散凸台和图11B所示的连续肋两者略有不同。图12C 为工作导体的横截面E-E，其示出反应性化学物质102以条带或带的形式施加在暴露工作导体102上。根据本发明的实施例，这使得工作导体102的部分基本上为裸露的，直到反应性化学物质102和反应性化学物质层102本身中的间隙在第一传输材料层200内被密封到传感器组件基板上。如图12C所见，第二传输材料层206施加在反应性化学物质的条带或带上，以便引起反应物和副产物在暴露工作导体上的横向扩散。
图13为根据本发明的实施例的示出制造孔电极和凸台电极两者的操作的示例性流程图。通过开始操作1300启动流程图。操作1302图案化导体材料，而操作1304将绝缘体施加到图案化导体材料。当操作1306创建通过导体和绝缘体的通孔时，继续沿流程图的左侧导致创建孔电极。任选操作1308将导电增强剂(如但不限于铂黑)施加到导体侧壁。如果省略操作1308，则操作1310 将反应性化学物质施加到通孔以创建反应性通孔。如先前所讨论的，基于被测量的分析物选择反应性化学物质。因此，当测量葡萄糖时，反应性化学物质可为葡萄糖氧化酶，而当测量乳酸盐时，反应性化学物质可为乳酸氧化酶。在一个特定实施例中，其中氧气为被测量的分析物的实施例中，甚至操作1310可被认为是任选的。
在一个实施例中，使用丝网印刷工艺执行反应性化学品的施加。最初，将期望量的反应性化学物质施加到通孔的A侧，并且从通孔的B侧抽真空，以将反应性化学物质拉入通孔中，并且在通孔内留下完整并且均匀厚的反应性化学物质层。在上述通孔内施加反应性化学物质的具体技术应被认为是示例性的而不是限制性的。其它实施例利用在通孔内施加反应性化学物质的不同技术，包括但不限于光刻、旋涂等。继续形成孔电极，操作1312将第二传输材料施加到孔的B侧，而操作1314将第一传输材料施加到孔的A侧。通过操作1316完成描述孔电极的创建的流程图的左侧。
继续操作以创建凸台电极意味着返回到对图案化导体材料施加绝缘体的操作1304的完成。在许多实施例中，绝缘体被施加到图案化导体材料的A侧，并且绝缘体包括使得图案化导体的部分暴露的开口或孔或特征部。在一些实施例中，这些开口为圆形的，而在其它实施例中，它们的开口可为矩形的并且几乎在传感器组件的整个长度上向下延伸。无论A侧绝缘体内的开口或孔的尺寸形状如何，相同的任选操作1308将导电增强剂施加到暴露的导体。如先前所讨论的，在其中执行操作1308的实施例中，导电增强剂可为如但不限于铂黑的材料。进行到操作1320，将反应性化学物质施加到暴露导体材料，从而创建反应性孔。在一些实施例中，反应性化学物质包含在由绝缘体创建的开口或孔内。在其它实施例中，反应性化学物质超过导体上的开口的体积。操作1322将第二传输材料施加在反应性孔上，从而创建延伸超出A侧绝缘体的表面的凸台。在许多实施例中，第二传输材料的施加覆盖暴露导体的绝缘体中的开口或孔。覆盖孔的目的为创建或引起反应物和反应副产物朝向孔开口的中心的横向扩散。
在其中孔电极被配置成测量葡萄糖的实施例中，第二传输填充物可能选自基于硅氧烷的家族，这是由于硅氧烷能够为在通孔或凸台下方的反应性孔内发生的电化学反应提供和存储氧气。继续考虑葡萄糖传感器，第一传输材料可能选自使能全向传输葡萄糖的基于水凝胶的家族。
上面讨论的特定操作不应被解释为限制性的。相反，图13和相关联的讨论应被解释为可用于制作凸台电极的示例性孔的潜在操作的单独的离散实例。其它实施例，甚至本文档中描述的实施例，可需要附加的或甚至更少的操作，这取决于孔或凸台内和周围的层和材料的配置。
图14A-14G为根据本发明的实施例的孔电极的示例性制造工艺的横截面图示。图14A示出具有A侧106和施加到B侧108的绝缘体204的工作导体102 的横截面。图14B包括在B侧108上添加附加绝缘层1402。另外，将绝缘层 1404施加到工作导体102的A侧，同时将图案化绝缘层1406施加在绝缘体1404 上。绝缘体1406中的图案包括平面反应性区域1408。在图14C中，通过绝缘体1404、工作导体102和绝缘体204创建通孔1410。通孔1410的创建还创建侧壁1412。在一些实施例中，使用激光钻或物理钻头创建通孔1410。在其它实施例中，在通孔1410不一定为圆形的情况下，使用其它技术(如但不限于光刻和化学蚀刻)来创建通孔1410。
图14D通过穿过绝缘体1402完成通孔。在一些实施例中，使用激光钻或物理钻头完成通孔。或者，可以使用其它工艺(如但不限于化学蚀刻)来去除绝缘体1402。在图14E中，将反应性化学物质202施加到平面反应性区域1408 并且施加到侧壁1412上。在许多实施例中，使用丝网印刷工艺施加反应性化学物质202。真空工艺可与丝网印刷工艺结合使用，以将反应性化学物质吸入通孔中。必须小心地控制真空的施加，以便沿侧壁1412产生均匀厚度的反应性化学物质202。当反应性化学物质202与电极导体102导电接触并且导致创建反应性通孔1416时，实现反应性化学物质202的成功施加。然而，如在各种实施例中所见，不需要导电接触来使能起作用的工作电极。在许多实施例中，在施加反应性化学物质之前，将改进机械和电学特性中的一个或两个的表面准备施加到暴露在侧壁1412内的工作导体102。可使用包括但不限于电镀、丝网印刷等的各种施加技术来施加表面准备。可用于表面准备的材料的非限制性实例包括铂、碳、铜和锌。
图14F为在施加第二传输材料206之后的孔电极的示例性图示。在其中电极旨在测量葡萄糖的实施例中，第二传输材料206选自硅氧烷材料族。使用硅氧烷补充传感器测量葡萄糖的能力，因为硅氧烷可供应和吸收由于电化学反应产生的氧气。图14G示出完整孔电极，其中第一传输材料200已经施加在反应性化学物质202、绝缘体1406上并且填充通孔的其余部分。第一传输材料200 的选择受到旨在由工作电极测量的分析物的严重影响。在其中将要测量葡萄糖的实施例中，第一传输材料200选自水凝胶材料族。具体地，水凝胶允许葡萄糖的全向扩散。在旨在测量除葡萄糖之外的分析物的实施例中，可需要找到允许要测量的分析物的全向扩散的第一传输材料200。
上面讨论的具体操作和层旨在为单个实例，并且不应被解释为限制性的。取决于孔电极的配置，可需要附加或更少操作和步骤。此外，即使对于完全如上所述的孔电极，也可利用不同的技术、操作和材料来形成孔电极。
图15A-15E为根据本发明的实施例的示出如何可在基板上创建凸台电极的示例性横截面图示。在图15A中，示出工作导体102，其在工作导体102的B 侧108上具有绝缘体204。在图15B中，具有图案1504的绝缘体1502放置在工作导体102的A侧106上。图案1504也可被称为孔特征部1504。在图15C 的情况下，孔特征部1504部分地填充有反应性化学物质202。用反应性化学物质202的部分填充导致反应性化学物质202与工作导体102导电接触。
图15D将第一传输材料200放置在反应性化学物质202上。如图所示，第一传输材料200还以距离1508部分地覆盖孔特征部1504附近的绝缘体1502。绝缘体1502的A侧106表面上方的第一传输材料200的厚度1506非常重要，因为厚度1506提供分析物到达第一传输材料200的途径。图15E示出第二传输材料206放置在第一传输材料200的顶部上，同时基本上与孔特征部1504 对准。在其它实施例中，第二传输材料206完全覆盖第一传输材料200。注意，在这些实施例中，当厚度1506保持暴露时，第二传输材料不完全包封第一传输材料。这导致根据本发明的实施例的完整凸台电极的示例性图示。上面讨论的具体操作和层旨在为说明性的，并且不应被解释为限制性的。取决于凸台电极的配置，可需要附加或更少操作和步骤。此外，即使对于完全如上所述的凸台电极，也可利用不同的技术、操作和材料来形成凸台电极。
图16A为根据本发明的实施例的示出用于为具有三电极系统的传感器组件 1604创建电极的图案化金属迹线1602a、1602b和1602c的示例性图示。在图 16A中，以虚线示出的图案化金属迹线1602b和1602c延伸超出传感器组件1604 的最终边缘1606。在制造工艺中，在图案化金属迹线1602a、1602b和1602c 上图案化、印刷、沉积或分层附加层。另一种制造工艺为单分或从处理基板材料去除单独传感器组件。对于此文档，术语“单分”被定义为从包含在处理基板上形成的多个传感器组件的处理基板个体化传感器组件的工艺。可使用各种技术(如但不限于激光切割、剪切、冲孔、布线、切割等)来完成单分。在许多实施例中，在单分工艺之后对单独传感器组件执行附加步骤。
图16B为在单分工艺之后的传感器组件1604的示例性图示，而图16C为单分传感器组件的等距视图，并且图6D为单分传感器1604的横截面视图F-F，所有这些都根据本发明的实施例。在单分期间，传感器组件沿最终边缘1606 与处理基板分离，从而暴露边缘1608，所述边缘1608包括一直延伸到传感器组件1604的最终边缘1606并且包括在传感器组件1604的最终边缘1606中的金属。在一些实施例中，在单分之前，金属图案1602a、1602b和1602c被层压在包括绝缘体的结构内，以隔离不同的金属图案。单分工艺暴露任何金属图案 1602的横截面，所述金属图案1602延伸超出单分传感器组件的最终边缘1606。在优选实施例中，沿传感器组件1600的边缘1608的有意暴露的金属图案用作参考和/或反电极。因此，不是在单分之前创建参考或反电极，本发明依赖于单分工艺来创建能够用作参考或反电极的暴露金属边缘。在其它实施例中，通过单分暴露的金属边缘用特定化学物质处理，以基于被测量的分析物改进传感器特征。
图16E为根据本发明的实施例的在单分之前的简化平面传感器组件1600' 的图示。传感器组件1600'具有最终将成为反电极(CE)的反导体1602c、工作电极(WE)1602a和最终将成为在绝缘层之间捕获的参考电极(RE)的参考导体1602b。如图16E所示，在单分之前，反导体1602c和参考导体1604b被完全封装或埋入绝缘体中。覆盖工作导体的绝缘体被图案化以使工作导体的一部分暴露于化学物质，使能工作电极测量期望分析物。
图16F为根据本发明的实施例的示出在单分之后的传感器组件1600'并且反电极1602c和参考电极1602b已经在传感器组件1600'的边缘处暴露的图示。在所示实施例中，参考电极1602b和反电极1602c具有相同的厚度Y。在其它实施例中，反电极1602c和参考电极1602b可具有不同的厚度。
通常，平面电极逐层构建，导致每个电极的工作面(暴露于被测量的溶液的电极面)彼此平行。注意，在本发明的情况下，参考电极和反电极两者的工作面垂直于工作电极的工作面。另外注意，在导体顶部上使用几微米电镀的电极设计可不具有足够的表面积来创建边缘电极，如图16A和16B所示。另外，取决于用于施加电镀材料的技术，电镀材料的厚度跨处理基板可不一致，这另外加剧使用具有电镀导体的电极创建边缘电极的可行性。
根据本发明的实施例，图17A为在单分之后的传感器组件1700的示例性图示，而图17B为在单分之后的传感器组件1700的示例性等距图示。在图17A 和17B中，传感器组件1700为具有工作电极1702和反/参考电极1704的双电极设计。如图17A所示，在单分之后，传感器组件1700完成，其中参考/反电极已沿传感器组件的最终边缘1706暴露。注意，边缘电极不限于传感器组件的单个边缘。取决于金属迹线的布局，传感器的多个边缘可合并在一起，以沿传感器组件的最终边缘创建一个连续电极。
图18为在单分并且随后形成U形之后的传感器组件的示例性等距图示。图18中所示的传感器组件1800为旨在折叠成U形的另一种双电极设计。在图18中，传感器组件1800已经沿最终边缘1802被单分，产生单个连续边缘电极 1804。虽然图18中所示的实施例利用双电极设计，但折叠传感器的其它实施例包括三电极设计，其中一个边缘电极用作参考电极而第二边缘电极用作反电极。对于包括折叠的传感器组件设计，电导体的选择对于确保折叠传感器之后的灵活性和导电性可为战略性的。在选择折叠传感器组件的材料时的另一个考虑因素为疲劳寿命。在一些实施例中，传感器组件可永久地折叠，使得在不破坏或损坏导电性的情况下将折叠折回到平坦或基本上未折叠的形式是不可能的。在其它实施例中，在折叠旨在保持柔性的情况下，材料选择可取决于折叠在失效之前要弯曲多少次。在上面设想的实施例中，金属迹线选自300级不锈钢族。在许多实施例中，不锈钢的厚度被选择为在.2密耳和20密耳之间。取决于不锈钢的厚度，采用不同的处理技术从处理基板上单分传感器。
图19为根据本发明的实施例的具有创建伪参考电极的示例性操作的流程图。通过开始操作1900启动流程图。操作1902图案化导体材料以制成伪参考电极，而操作1904将绝缘体施加到图案化导体材料的A侧。施加到图案化导体的A侧的绝缘体包括使得导体的选定开口、孔或特征部暴露的图案。操作1906 在暴露导体上电镀银，而操作1908将电镀到导体的银的A侧氯化。操作1910 在氯化银上电镀铂，并且操作1912结束流程图。提出的操作和操作顺序不应被视为限制性的。相反，图19应被解释为证明制作伪参考电极的单组操作。其它实施例可包括以不同或各种其它组合实行的附加或更少操作。
图20A-20E为根据本发明的实施例的示出伪参考电极2002的创建的示例性横截面。图20A包括伪参考导体2002和绝缘体204。绝缘体204施加到B 侧108，从而使得伪参考电极2002的A侧106暴露。图20B为在伪参考电极2002的A侧上施加绝缘体2004的示例性图示。绝缘体2004另外包括孔特征部 2006，这使得伪参考电极2002的一部分暴露。图20C示出在孔特征部2006内将银施加到暴露伪参考电极2002上。在许多实施例中，使用电镀将银施加到伪参考电极。在又其它实施例中，使用其它技术(如但不限于溅射、气相沉积或其它电镀技术)来施加银。
图20D示出氯化银在孔特征部2006内的银上的施加。将氯化银施加到银上，以便产生具有在银和氯化银之间产生的稳定平衡的氧化还原参考。图20E 示出另一种材料在孔特征部2006内的氯化银上的施加。在优选实施例中，附加材料为使用电镀技术施加的铂。在氯化银上使用铂旨在保护和补给氯化银。在其它实施例中，附加材料可为不同的材料，如但不限于银。此外，在其它实施例中，可使用除电镀之外的技术(如但不限于原子参与者沉积或化学气相沉积) 来施加材料。如图所示，每层银、氯化银和铂填充孔特征部2006的深度的大约三分之一。然而，在一些实施例中，孔特征部2006内的各个层具有不同的厚度，并且在一些实施例中，银、氯化银和铂的总厚度超过孔特征部2006的深度。
图20F为根据本发明的实施例的使用凸台电极结合伪参考电极生成的数据。数据示出由暴露于大约600mg/dL的相对高葡萄糖浓度下将近五天的示例性凸台电极产生的以毫微安为单位的传感器信号。注意，从大约第二天到接近第五天的测试结束，由凸台电极和伪参考电极组合产生的信号的稳定性。
图20G为根据本发明的实施例的使用伪参考电极设计生成的数据。数据示出在八天的时间内相对于标准银/氯化银参考电极的半电池电位。数据展现，相对于银/氯化银，上述伪参考电极的电位既稳定又接近零。因此，数据示出伪参考电极的银/氯化银特性占主导地位，并且伪参考电极设计能够用作稳定的参考电极。
图21A为根据本发明的实施例的利用具有单分析物孔电极的三电极系统的传感器组件的横截面的图示。在此实施例中，第一传输材料200覆盖传感器组件的整个A侧。这使能第一传输材料200从边缘2104a覆盖到相对边缘2104b。
图21B为根据本发明的实施例的图21A中发现的三电极系统的替代实施例。在此实施例中，第一传输材料202不再覆盖传感器组件的整个A侧。如图所示，第一传输材料200从边缘2104a后移由2106a限定的距离。同样地，第一传输材料202从边缘2104b后移由2106b限定的距离。在一些实施例中，距离2106a和2106b基本相等，而在其它实施例中，距离2106a和2016b中的一个大于或小于另一距离。利用此配置的实施例可试图保存或减少制造传感器组件所需的第一传输材料200的量。
图21C为根据本发明的实施例的图21A和21B中所示的三电极系统的又一替代实施例。如图21B所述，此实施例使传输材料的施加远离边缘偏移，但另外包括分离与参考导体2100、工作导体102和反电极2102接触的第一传输材料200。此实施例基本上在参考或反电极上创建单独的传输材料池。如图所示，反导体2100被传输材料2110覆盖，而参考导体2102被传输材料2112覆盖。在许多实施例中，传输材料2110和2112与第一传输材料202相同。在其它实施例中，传输材料2110和传输材料2112基于特定标准(如但不限于电化学特性、成本、生物相容性、通量特征等)来单独选择。
图21D为根据本发明的实施例的传感器组件横截面的示例性图示，其中在施加第一传输材料200之前跨传感器组件的A侧106施加化学物质2114。在一些实施例中，化学物质2114为如上面关于图10A和10B讨论的传输调节剂。使用化学物质2114作为传输调节剂的一个实例为使用带负电的化学物质2114 来防止对乙酰氨基酚的传播。因为对乙酰氨基酚具有负电荷，所以实施带负电的化学物质2114将减少对乙酰氨基酚通过化学物质2114的传输。在许多实施例中，化学物质2114可与第一传输材料200混合，而不是作为分离的离散层施加。
图22A-22E为根据本发明的实施例的三电极系统的各种配置，其中工作电极为凸台电极。图22A包括三电极系统的传感器组件的横截面，其中工作导体 102为凸台电极的一部分。将反应性化学物质放置在工作导体102的A侧106 上。覆盖反导体2202、参考电极2204和反应性化学物质的是第一传输材料200。放置在第一传输材料200内的是第二传输材料206。图23为根据本发明的实施例的图22A中的传感器组件的替代实施例，其中第二传输材料206夹在第一传输材料200的层之间。
图22C为类似于图22A所示实施例的传感器组件的实施例，除了第一传输材料200未施加到边缘2208a和2208b之外。相反，在图22C中，第一传输材料200从边缘2208a偏移距离2210a。同样地，第一传输材料另外从边缘2208b 偏移距离2210b。如果第一传输材料200非常昂贵，则此实施例使能节省一些成本。在图22C将边缘2208a和2208b与第一传输材料200的接触隔离的情况下，图22D中的实施例另外将工作电极102与反电极2202隔离距离2212a。工作电极102另外与参考电极2204隔离距离2212b。具有参考导体2202、工作导体102和反导体2204的一个益处是能够为每个导体使用不同的传输材料。
图22E为根据本发明的实施例的传感器组件横截面的示例性图示，其中在施加第一传输材料200之前跨传感器组件的A侧106施加化学物质2214。如先前在一些实施例中所讨论的，化学物质2214为使得防止对乙酰氨基酚的传播的传输调节剂。在其它实施例中，使用不同的化学物质2214作为传输调节剂。在此实施例中，选择不同的化学物质2214，因为使传输调节剂调节工作电极、参考电极和反电极的反应速率为有益的。
图23A和23B为根据本发明的实施例的利用多个工作电极的传感器组件的顶视图的示例性图示。图23A为根据本发明的优选实施例的具有多个工作电极 2302a、2302b和2302c的传感器组件的图示。具有多个工作电极的实施例使能使用单个传感器测量多种分析物。为了测量不同的分析物，可需要对工作电极中的每个施加不同的反应性化学物质。举例来说，在其中工作电极2302a测量葡萄糖的一个实施例中，施加到工作电极2302a的反应性化学物质为葡萄糖氧化酶。同样地，如果工作电极2302c测量乳酸盐，则将乳酸氧化酶的反应性化学物质施加到工作电极2302c。
图23B为根据本发明的实施例的具有多个工作电极的传感器组件的图示，其中每个工作电极包括多个孔电极。此实施例提供对来自生物活性细胞(如红细胞和白细胞)的影响的附加抗性。另外，在电极内包含多个通孔增加分析物反应的总表面积。这可使能非常精确地测量皮下组织内非常小的分析物浓度。在其它实施例中，每个电极中的通孔中的一些用定时反应物掩蔽，所述定时反应物在暴露于皮下组织后在一段时间内溶解，从而使通孔为定时反应通孔。在定时反应通孔的情况下，当定时反应物溶解或消耗时，先前掩蔽的通孔暴露于皮下组织并且开始测量分析物。使用定时反应通孔可使能传感器组件的长期使用。在一些实施例中，定时反应物跨特定通孔以均匀层施加。在其它实施例中，定时反应物以减小或增加的厚度施加，以便以不同的时间间隔暴露通孔。虽然上面的讨论通常涉及旨在用于放置在皮下组织中的传感器组件，但是利用孔或凸台电极的传感器组件的其它实施例可被设计和配置成与其它类型的组织(如但不限于肌肉和器官)一起短期和长期植入脉管系统内。
图23C和23D为根据本发明的实施例的传感器组件横截面G-G的示例性图示，其示出各种化学物质在不同工作电极上的施加。图23C和23D中的横截面包括与第一工作电极2302a相关联的第一反应性化学物质2304。另外，第二反应性化学物质2306与第二工作电极2302c相关联。在此实施例中，第三工作电极2302b不包括反应性化学物质。在这类实施例中，第三工作电极2302b可用作增补参考电极、反电极或空白工作电极，以监测可干扰测量信号的通用电活性物质。或者，如果第三工作电极2302b在负电位下运行，则可用于测量氧气。
然而，在又其它实施例中，第三工作电极2302b可包括第一反应性化学物质或第二反应性化学物质。在其中多个工作电极测量相同分析物的实施例中，双重电极可在传感器组件的整个预期寿命期间同时操作。在其它实施例中，双重电极可作为定时反应通孔操作，以延迟分析物测量一段时间，以便增加传感器组件的总寿命。举例来说，在一个实施例中，传感器组件包括第一电极和第二电极，两者均被配置成在插入皮下组织时测量第一分析物。然而，第二电极为包括试剂的定时反应通孔，所述试剂防止电极在放置在皮下组织中之后大约 72小时内测量分析物。在消耗试剂时，第二电极增补第一电极的输出，并且延长传感器组件能够测量分析物的时间段。定时反应通孔的其它实施例利用放置在电极上的金属化层或箔，通过在特定时间使电流流过箔来消除/去除所述金属化层或箔。
图24A为根据本发明的实施例的将凸台电极用于工作电极的多个工作电极传感器组件的示例性顶视图。类似于图23A中所示的实施例，用多个工作电极 2402a、2402b和2402c，传感器组件可测量多达三种不同的分析物。图24B为根据本发明的实施例的示出用于补充图24A的多个工作电极传感器的伪参考电极2404的示例性底视图。
图24C为根据本发明的实施例的图24A和24B中所见的多个工作电极传感器组件的横截面H-H。工作电极2402a包括用反应性化学物质2406覆盖的工作导体2410a。类似地，工作电极2402b包括用反应性化学物质2408覆盖的工作导体2410b。第三工作电极2402c包括工作导体2410c但不包括反应性化学物质。在一些实施例中，假设施加适当的电流，缺乏反应性化学物质使能工作电极作为氧气传感器操作。伪参考导体2412和传输材料2414的添加产生非常节省空间的三分析物传感器。在替代实施例中，可以用更传统的参考电极和反电极替换组件背面的伪参考电极。
图24D-24F为根据本发明的实施例的利用多个工作导体的孔电极和凸台电极的横截面。图24D示出具有第一工作导体102和第二工作导体2402的孔电极2420。电极2420被配置成基于分析物、补充反应物和反应性化学物质202 之间的化学反应来测量单种分析物。与先前讨论的实施例一样，通过第一传输材料使能分析物朝向反应性化学物质的流动。类似地，通过第二传输材料使能补充反应物的通量。使用第一工作导体102和第二工作导体2402的一个益处是简单的冗余，以补偿传感器组件内的脆弱电迹线。或者，在另一个实施例中，可独立地调谐不同的工作导体以感测不同浓度的分析物。举例来说，不是在相同电位下操作两个工作导体，而是第一工作导体可在与第二工作导体不同的电位下操作。
图24E和24F为根据本发明的实施例的利用多个工作导体102和2402的孔和凸台电极的横截面，其中电极形成在A侧106和B侧108两者上。在每个图示中，第一工作导体102与反应性化学物质202a接触，而第二工作导体2402 与反应性化学物质202b接触。在其中电极测量单种分析物的实施例中，反应性化学物质202a和202b为相同的。如上所述，此配置使能冗余和调谐每个导体以测量优选浓度的能力两者。然而，因为电极在相对侧上，所以这些实施例对插入的生物响应提供甚至更大的抗性，例如血凝块或白细胞集合。或者，当反应性化学物质202b不同于反应性化学物质202a时，结果是多分析物传感器。在其中电极形成在A侧106和B侧108上的实施例中，电极可具有不同的设计。举例来说，在其它实施例中，不是图24E中B侧108上的孔电极，而是凸台电极形成在B侧108上。同样地，图24F的不同实施例在B侧108上实施孔电极。在又其它实施例中，孔电极和凸台电极可在相同的A侧交替。
图24G和24H为根据本发明的实施例的利用单个工作导体102的孔和凸台电极的横截面，其中电极形成在A侧106和B侧两者上。因为仅存在单个工作导体102，所以每个工作电极测量相同的分析物，导致在孔和凸台配置两者中使用反应性化学物质202。然而，在电极形成在传感器两侧上的情况下，这些实施例提供对来自生物活性细胞的生物污垢的附加抗性。虽然图24G中的实施例示出形成在B侧108上的孔电极，但是在其它实施例中，凸台电极形成在B 侧108上。类似地，利用与图24H所示的不同间距，可在B侧108上形成孔电极。所讨论和示出的具体实施例不应被解释为限制性的。相反，可以使用基于传感器设计标准的单个工作导体或多个工作导体来组合孔电极和凸台电极的不同实施例的各种组合。
图25A和25B为根据本发明的实施例的传感器组件的示例性横截面图示，所述传感器组件结合附加材料层2500以帮助或协助将传感器组件放置在用户的皮下组织内。在优选实施例中，层2500选自但不限于300级不锈钢，其类似于用于传感器组件中的各种电极的导体的级别。然而，在其它实施例中，可基于特性(如但不限于耐腐蚀性、磁性、韧性、延展性等)利用不同级别的不锈钢。
在图25A中，层2500延伸超出多层结构，并且被锐化为双侧点802a以协助穿透皮肤和皮下组织两者。在图25B中，层2500被锐化为单侧点2502b。为了提供足够的材料以形成单侧或双侧点2502a/2502b，层2500被选择为厚度在 0.0005英寸和0.020英寸之间。在优选实施例中，层2500被选择为具有在0.001 英寸和0.004英寸之间的厚度。为了减小传感器组件的总厚度，层2500的厚度可基于传感器组件的优选总刚度和层2500保持能够将传感器插入到优选深度的边缘的能力来优化，同时减小对周围组的织局部创伤的可能性。为了另外协助传感器组件的插入，传感器组件的其它层可任选地形成为与层2500上形成的尖锐部分互补的角度，如面2504a和2504b所示。在一些实施例中，仅面2504a 和2504b中的一个与单侧或双侧点2502a/2502b成互补角度。
虽然以上描述涉及本发明的特定实施例，但是应该理解，在不脱离本发明的精神的情况下可进行许多修改。旨在可将孔电极、凸台电极、单分参考电极和伪参考电极的各种实施例组合以创建各种各样的范围为从具有不同类型或工作电极的单分析物到具有相同或不同类型的工作电极的多分析物的稳健传感器组件。提供示出传统三电极系统和具有伪参考电极的多分析物传感器的特定实例旨在为可能的多种组合的说明性实施例。另外，虽然本公开已将孔和凸台设计与使用GLM的那些设计进行比较，但是可以使用GLM或其它限制膜作为孔或凸台电极的一部分。此外，在整个本公开中提供的具体操作理论不应被视为限制性的。相反，本公开不受任何特定操作理论的约束。因此，所公开的实施例和相关联的操作理论旨在在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (17)

1.一种测量分析物存在的工作电极，其包含：
工作导体，其具有第一表面和与所述第一表面相对的第二表面；
绝缘层，其施加到所述工作导体的所述第一表面；
反应性通孔，其具有反应性区域，所述反应性通孔穿过所述工作导体和所述绝缘层以暴露所述工作导体的横截面；
反应性化学物质，其施加在所述工作导体的暴露横截面上；
第一传输材料，其设置在所述绝缘层上并且填充所述反应性通孔的一部分，所述第一传输材料具有使能分析物通量到达所述反应性化学物质的特性；
第二传输材料，其设置在所述工作导体的所述第二表面上并且填充所述反应性通孔的其余部分，所述第二传输材料具有使能反应物通量到达所述反应性化学物质的特性；
其中所述第二传输材料不支持分析物通量；并且
其中所述分析物通量和所述反应物通量在不同方向上。
2.根据权利要求1所述的工作电极，其中所述第一传输材料和所述第二传输材料基于所述第一传输材料和所述第二传输材料改善期望反应物到所述反应性通孔的传输的能力来选择。
3.根据权利要求2所述的工作电极，其中所述第一传输材料基于所述第一传输材料改进期望反应物到所述反应性通孔的传输的能力来选择并且所述第二传输材料基于所述第二传输材料使不期望反应物到所述反应性通孔的传输降至最小的能力来选择。
4.根据权利要求1所述的工作电极，其中所述第一传输材料和所述第二传输材料基于所述第一传输材料和所述第二传输材料使不期望反应物到所述反应性通孔的通量降至最小的能力来选择。
5.根据权利要求1所述的工作电极，其中在所述分析物进入所述第一传输材料时并且在所述反应物进入所述第二传输材料时，所述分析物通量和所述反应物通量在不同方向上。
6.根据权利要求1所述的工作电极，其中所述第一传输材料支持反应物通量。
7.根据权利要求6所述的工作电极，其中在所述工作电极内形成多个通孔，所述多个通孔中的每个为反应性通孔。
8.根据权利要求1所述的工作电极，其中由所述分析物通量、所述反应物和所述反应性化学物质的反应而生成的产物在所述产物跨所述工作导体穿过时被消耗。
9.一种电化学分析物传感器，其包含：
伪参考电极；和
根据权利要求1所述的工作电极。
10.根据权利要求9所述的电化学分析物传感器，其中由所述分析物通量、所述反应物和所述反应性化学物质的反应而生成的产物在所述产物跨所述工作导体穿过时被消耗。
11.根据权利要求9所述的电化学分析物传感器，其中所述第一传输材料和所述第二传输材料基于所述第一传输材料和所述第二传输材料改善期望反应物到所述反应性通孔的传输的能力来选择。
12.根据权利要求9所述的电化学分析物传感器，其中所述反应性通孔另外具有另外部分地限定所述反应性区域的圆周。
13.根据权利要求9所述的电化学分析物传感器，其中所述第一传输材料基于所述第一传输材料改进期望反应物到所述反应性通孔的传输的能力来选择并且所述第二传输材料基于所述第二传输材料使不期望反应物到所述反应性通孔的传输降至最小的能力来选择。
14.根据权利要求9所述的电化学分析物传感器，其中所述第一传输材料和所述第二传输材料基于所述第一传输材料和所述第二传输材料使不期望反应物到所述反应性通孔的通量降至最小的能力来选择。
15.根据权利要求9所述的电化学分析物传感器，其中在所述工作电极内形成多个通孔，所述多个通孔中的每个为反应性通孔。
16.根据权利要求9所述的电化学分析物传感器，其另外包含附加工作电极，所述附加工作电极与所述工作电极类似地形成但具有第二反应性化学物质，所述第二反应性化学物质使能所述附加工作电极测量第二分析物。
17.根据权利要求9所述的电化学分析物传感器，其中所述工作导体包括与所述反应性通孔内的分析物通量平行的感测边缘。
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