CN109310322A - 用于优化dbs编程的方法和系统 - Google Patents

Abstract

一种方法和系统，用于根据位于患者的大脑的一个预定区域中的定向传感器引线沿着多个不同的方向测量的定向LFP信号，确定以用于刺激所述区域的参数对定向多电极刺激引线进行编程的优化的患者特定的编程参数。该方法包括：在至少一个预定频率范围内，为每个定向LFP信号确定功率‑频率变化曲线；在功率‑频率变化曲线上识别出至少一个频率峰；检测所述至少一个识别的频率峰中的一个峰，在所述峰处发生了定向LFP信号之间的信号功率的最大差；以及，基于在检测到的频率峰的频率处的定向LFP信号的相对信号功率，确定用于定向刺激引线的多个方向加权的刺激指数。

Description

用于优化DBS编程的方法和系统

技术领域

本发明涉及深部脑刺激(DBS)领域，其可用于例如减轻诸如帕金森病(PD)的病症的症状。特别地，本发明涉及一种用于编程定向深部脑刺激电极的刺激方案的优化参数的确定方法。

背景技术

深部脑刺激(DBS)是晚期帕金森病(PD)患者的一种经过验证的治疗选择，可包括将DBS导联插入目标大脑区域，如丘脑底核(STN)，苍白球内侧(GPi)或丘脑，使得可以用电流来治疗PD患者的疾病相关运动症状。DBS的空间选择性对临床结果的质量至关重要；首先，空间选择性有助于确保用于治疗刺激的区域的准确瞄准。其次，它有助于避免对邻近部位的不希望的有害刺激。已知的是，使用具有也称为触点的四个圆柱形电极的四极DBS引线，该四个圆柱形电极沿其长度布置在连续的轴向部分中，即每次具有一个电极的四个轴向部分。

这种电极可以使用已知的导航技术定位；术后，操作者手动测试四个电极，以识别最佳定位于目标区域的电极。通过将四极电极引入两个大脑半球的每个目标区域(例如，右和左GPi、STN、丘脑)，该过程通常可以如下地进行：

使用不同的刺激参数测试两个大脑半球中的所有电极，同时通过采访患者和通过神经学检查来评估所产生的临床效果和副作用。在进行该过程之前，患者通常会从他/她的药物治疗退出。可以修改四个主要变量来配置刺激：a)有效电极的选择及其极性，b)刺激幅度(电压或电流)，c)频率(Hz)和d)脉冲宽度(微秒)。

选择第一电极并且以0.5V(或0.5mA)步长缓慢加大刺激幅度(电压或电流)，同时刺激频率和脉冲宽度分别保持固定在130Hz和60psec。在某些参数配置下静置2至5分钟后，通过询问患者和进行神经学检查来确定效果和副作用。刺激幅度的逐步加大被继续进行，直到发生限制性副作用。对应没有表现出限制性副作用的最佳临床效果的刺激幅度，即次最大刺激，将被记录。对其余的接触完成相同的测试，然后对对侧半球重复整个接触测试程序。在这种扩展的临床接触测试结束时，对不同的接触，按照临床效果和按照阈值，并按照其中出现副作用的刺激参数，被有效地进行排序。

然而，上述现有技术的接触测试手动方法的缺点，是需要长的时间(每个引线3到5个小时)，且通常需要重复这个冗长，耗时的过程。因此，该程序需要经过长时间反复训练的神经科医生和/或高技能专业护士的参与。对于患者而言，冗长的过程也是高度疲劳的，并且由于患者的疲劳和具有持续不利后果的长期停药，结果通常是次优的。此外，在针对刺激参数的特定选择的临床观察期间，可能不会产生可用于通知编程决策的一些临床效果。当仅依赖于刺激的短期效应时，在选择刺激参数时可能做出错误的决定。因此，在许多情况下，必须一次又一次地重新评估刺激效果，通常是在较长的时间段内，这可能需要住院患者入院。

因此，如上所述，已知方法涉及评估众多可能的不同刺激参数中症状缓解的最佳配置的手动尝试。通过根据上述评估过程编程的植入脉冲发生器(IPG)和DBS电极提供的刺激，减轻患者的症状。如果评估的参数被证明是无效的，则随后可能需要进一步对IPG进行重新编程，并且每次重新编程都需要为患者进行进一步的临床过程。

选择最佳位置的刺激触点，是对每个患者的DBS编程的关键步骤。上述手动筛选程序对于医务人员来说非常耗时，对患者来说是疲劳的，并且结果通常是次优的。因此，该过程通常必须重复几次，才能确定出令人满意的刺激参数/触点配置。不幸的是，对一些患者，通常由于缺乏专业性或时间而无法获得最佳的刺激编程。

现有技术

已经提出，使用定向多电极DBS引线来实现定向刺激。例如，EP2626109公开了一种定向多电极引线。一个简单的例子如图1所示，并将用作本发明的以下描述中的说明性示例。图1中所示的引线具有八个电极(触点)，它们布置在四个轴向部分中，这四个轴向部分类似于上述的四极引线的部分。然而，定向电极的第二和第三轴向部分每个都包括圆周圆柱形表面段形式的三个触点3₁，3₂,3₃和4₁、4₂、4₃，从而允许为两个多接触部分中的每一个的三个不同横向方向中的每一个来编程不同的刺激幅度(电压或电流)。这样的定向引线允许刺激场向着目标区域内的期望方向进行成形，从而允许DBS以明显改善的刺激精度得到编程，以实现最佳的临床效果，同时避免了沿着可能引起与不希望的刺激相关的副作用的方向的刺激。然而，存在八个刺激接触(其中六个沿着三个不同方向进行刺激)，意味着DBS患者的术后管理和刺激方案的编程明显比四极引线更复杂。引线上的电极越多，触点的手动测试越耗时，并且程序的可靠性遭受的患者疲劳不利影响越大。专业性、基础设施和时间的缺乏，可能是妨碍对这种定向引线进行适当的手动接触测试的附加限制因素。因此，定向刺激的潜在好处可能无法得到充分利用，且其承诺无法完全实现。

因此，需要一种系统和方法来减少确定编程参数所花费的时间，并且用于提高它们的准确性和可靠性。

发明内容

本发明旨在克服现有技术中固有的至少一些上述和其他困难。特别地，本发明的目的是提供如权利要求1所述的方法，如权利要求12所述的系统和如权利要求15所述的计算机可读介质。在从属权利要求2至11,13和14中，描述了本发明的装置和方法的进一步变型。

通过根据定向局部场电位(LFP)测量系统地确定最佳刺激参数的方向性，本编程参数确定方法可以比迄今为止由熟练的操作员通过手动执行的接触测试更快、更准确和更可再现地得到执行。

具体实施方式

将参考附图更详细地解释本发明及其优点，在附图中：

图1示出了定向多触点DBS引线布置的一个示例的简化示意图，该布置可用于向本发明的方法和系统提供LFP信号数据。

图2示出了针对具体患者的具体DBS部位的、从图1的引线获取的LFP信号数据的频率-功率谱的示例。

图3a和3b示出了DBS方向权重的示意图，其可以由本发明的方法和系统根据图2的信号数据确定。

图4显示了结合本发明方法的临床程序的一个实例的简化顶层抽象。

图5示出了在根据本发明的方法中执行的步骤的更详细视图。

图6更详细地示出了可以在根据本发明的方法中执行的步骤和子步骤。

附图仅用作示例性说明，以便理解本发明的某些原理，并且不应被解释为限制本发明的范围。在不同附图中使用相同的附图标记的情况下，这些附图标记旨在表示相同或相应的特征。然而，不同的附图标记的使用，不应被理解为是表示了所标记的特征在任何方面有所不同。

为了识别用于慢性刺激的目标脑结构，可以执行神经元活动的术中记录，例如使用诸如图1中所示的定向多接触引线。这样的记录可以揭示可在局部场电位(LFP)中检测到的STN、GPi或丘脑放大的振荡同步的证据。已经确定了PD患者中两种广泛类型的振荡活动：β带活性(13-30Hz)和γ带活性(65-80Hz)。未经药物治疗的β带活性(即左旋多巴)的功效和左旋多巴和DBS对该活性的抑制程度分别与帕金森病的临床症状(运动迟缓和僵硬)和治疗的临床改善程度相关。相比之下，伽玛带活动在运动迟缓和僵硬的改善过程中显示出增加。

本发明的方法和系统利用了以下事实：特定频带中的LFP信号，尤其是β频带活动，与电机标志相关联，并且可以用作优化深部脑刺激的生物标记。从定向DBS接头记录的LFP，针对疾病相关频带(例如β频带)中的功率频谱中的深度特异性差异和个体方向，被进行了筛选。然后使用特定算法来处理这些信号数据，以便输出用于编程后续的DBS刺激方案的最佳触头配置的参数。本发明的方法和系统可用于对连接到定向DBS引线的IPG进行自动编程。或者，本发明的方法和系统可用于向临床医生提供优化的编程参数，从而为临床医生提供用于定向DBS引线的IPG编程的支持工具。

图2示出了对于特定患者的特定DBS部位的、从图1的引线1获取的LPF信号数据的一组示例性频率-功率谱。曲线12、13、14、15、16和17分别示出了从触头3₁、3₂、3₃、4₁、4₂和4₃在β频带中获得的LFP信号数据的频谱。在曲线14中可以看到触点4₃的在大约20Hz的局部峰10。如下所述，可以使用用于检测峰的算法来检测每个谱功率曲线中的该峰10，并确定在一组方向触头(即3₁、3₂、3₃、4₁、4₂和4₃)中的哪个峰处的振幅之间的差(即，振幅值的分布宽度)是最大的。如下所述，该最大差值的计算可以基于所考虑的峰处的频率窗口(称为DIFR)内的频率曲线的归一化和/或基线校正的幅度值。通过执行归一化和/或基线校正步骤，可以改善信号差异和信号可比性，以提高信噪比。归一化步骤可以包括各种频谱分量，并且可以包括例如将峰幅度与整个疾病相关频带的平均幅度进行对比。

要注意的是，本说明书中给出的示例假设传感器引线触头的几何布置直接对应于刺激引线的几何布置，然而也并非一定是这种情况。可以用从方向传感器的几何配置到定向刺激电极的几何配置的适当变换，来映射刺激加权。

类似地，方法步骤是在单极测量的背景下描述的(即，在共同的基准之下分别评估每个触头)。在单极方法中，对每个触头导出功率频率曲线，并且对各触头分别地对疾病相关的频谱分量的大小进行排序。然而，应该理解的是，相同的技术可以以双极或多极的方式一次应用于一个以上的触头，使得可以评估和排序所谓的“蒙太奇”或多个触头的布置。

在本说明书中用于各触头的方法步骤应该被理解为包括将这些步骤应用于两个或更多个触头的剪辑(蒙太奇)。以这种分组、组合的方式确定与疾病相关的光谱分量的幅度，极大地增加了待排序的可能选择的数量，并改善了导出的结果(功率频率曲线和检测到的峰)的信噪比。

图3a和3b示出了图2的光谱功率曲线如何被用于导出触头3₁、3₂和3₃(图3a)和触头4₁、4₂和4₃(图3b)处的刺激幅度的方向权重6和7。在图3a中，三个电极3₁、3₂和3₃呈现了几乎为零的方向加权(分别为8％，9％和8％)，而图3b显示三个电极4₁、4₂和4₃呈现出了显著的加权(16％，23％)和35％)。在该示例中，本发明的方法预测DBS应该被进行利于接触4₃的加权，以便实现待刺激的结构的最佳瞄准。对记录了LFP信号的患者盲目进行手动接触测试以产生图2的光谱曲线，且该手动接触测试为图1的DBS引线的每个方向触头产生了以下的推荐定向刺激电流：

3₂::3.5mA

3₃::3.0mA

4₂::2.5mA

4₃::2.0mA

从以上可以看出，手动接触测试方法证实了本发明的方法进行的预测，即触头4₃将提供最佳结果(用于有效症状缓解的最低刺激电流)。然而，手动接触测试需要六个小时的密集、疲劳的临床工作，而本发明方法的推荐几乎立即完成。

需要注意的是，图3a和3b的图形表示是如何以图形方式向临床医生呈现定向接触加权从而使得他或她可以相应地调整DBS编程的示例。计算出的权重也可以直接用于IPG和DBS电极的自动编程。

图4示出了在整个DBS过程中本发明的方法和系统的上下文的概况。在步骤20中，从例如图1中所示的引线的定向检测电极1获取定向LFP信号。在步骤21中用根据本发明的方法处理所获取的信号，以产生定向优化的编程参数，该参数然后在步骤22中被用于对驱动定向DBS引线8(其通常可以是引线1，即DBS引线被用作传感器和刺激引线)的一个IPG进行编程。

LFP信号获取步骤20可以包括在将LFP放置在目标结构(例如STN，GPi或丘脑)内的确定位置之后记录来自方向引线的LFP。在记录期间，患者必须从多巴胺能给药物退出，患者必须保持清醒并且处于休息位置而不进行任何自主运动。在将电极连接到植入式脉冲发生器(IPG)之前，可以在术中或术后进行该记录。或者，如果IPG能够进行LFP记录，则可以在IPG本身的任何时间点记录LFP。

以下结合图5和6，描述图4的步骤21。如上所述，本发明的方法包括以下步骤：

-LFP信号数据的频谱分析30，以便为传感器引线1上的每个定向电极产生光谱功率曲线；

-峰检测31，以识别每个谱功率曲线中的局部峰；

-差检测32，用于确定在哪个峰处引线部分的定向电极中振幅差最大；和

-方向性计算33，用于导出施加到DBS引线8的每个定向电极的刺激信号的权重。

图6示出了根据本发明的方法的示例流程图。在步骤40，根据当前知识选择一个或多个合适的频带，用于分析与特定疾病相关的LFP信号。频带可以有利地包括β频率范围(13-35Hz)。原则上，LFP中出现的几个频带可以被(单独或组合地)用作指导刺激的生物标记物，但是是在与疾病的现有关系的前提下。这种关系可以是阳性(与症状缓解相关)或阴性(与症状恶化相关)。在步骤41，为随后的频谱分析确定合适的采样频率，采样频率优选地是LFP信号数据的奈奎斯特极限的至少两倍。在步骤42，以例如1Hz的分辨率计算每个方向触头的功率–频率频谱(频率分解的频谱分析)。在步骤43，识别功率-频率曲线中的局部峰。在疾病相关频带内，在步骤44识别表示方向性触头之间的最大差的频率峰。在步骤45，通过加上和减去预定的光谱带宽(例如如3Hz)，将该峰频率变换成一个频率范围(DIFR)，以给出一个总宽度(例如7Hz)。该DIFR的宽度(例如，峰频率±3Hz)可被设置以使触头之间的方向信息最大化。DFIR的宽度可以是预定的，或者可以被动态调整(例如根据功率-频率曲线的特性)。在步骤46，通过减去DFIR中具有最低振幅的方向触头的平均振幅的90％，为每个方向触头的DIFR上的平均振幅进行基线校正。该步骤有助于减少体积传导的影响并改善触头之间光谱差异的可视化。然后在步骤47对每个触头的基线校正平均振幅求和，并计算方向触头上的百分比分布以确定一个方向性指数(DI)。每个定向触头的DI，使得触头能够根据它们将在刺激上提供最佳临床响应的可能性进行排序，该刺激被定义为充分的临床响应所需的最低刺激强度。该百分比值本身并不表示临床反应百分比。在特定引线部分中的两个或更多个方向接触具有相似的DI值的情况下，可以考虑将它们组合用于刺激。该方向性指数以图形方式作为矢量进行叠加，并在显示刺激触头和触头电平的可视模型上作为各方向触头的百分比值。这使临床医生能够立即了解哪个部分和哪个方向触头可能产生最佳DBS结果。

在上述方法中确定的参数可以(手动或自动)输出到驱动DBS刺激设备的IPG中。因此，临床医生应该在具有最高方向性指数的触头上启动和进行刺激，相应地调整其他刺激参数(电流，频率，脉冲宽度等)，并在必要的情况下，如果刺激效果在临床上不充分或者如果出现副作用，转移到方向性指数结果所建议的不同触头或不同接触组合。在具有LFP记录能力和集成分析模块的IPG中，本发明的方法和体现它的系统可以作为IPG的内部特征而完全被集成和自动化。

上述方法可以优选地被实现为存储在非暂时性计算机可读介质上的指令和/或包括一个或多个专门配置或编程的电子电路的系统。

Claims (15)

1.计算机实现的方法，其基于位于患者大脑的预定区域中的方向传感器(1)处沿着多个不同方向测量的多个定向LFP信号，确定以用于刺激所述区域的参数对定向多电极刺激引线(1,8)进行编程的优化的患者特定的编程参数(6，7)，该方法包括：

频谱分析步骤(30)，其中，在至少一个预定频率范围内，为每个定向LFP信号确定功率-频率变化曲线(12,13,14,15,16,17)，

峰识别步骤(31)，其中在功率-频率变化曲线上识别出至少一个频率峰(10)，

差检测步骤(32)，检测所述至少一个识别的频率峰中的一个峰(10)，在所述峰处发生了定向LFP信号之间的信号功率的最大差，

方向性确定步骤(33)，基于在检测到的频率峰(10)的频率处的定向LFP信号的相对信号功率，确定用于定向刺激引线的多个方向加权的刺激指数(6,7)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述频率范围包括β频率范围。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述频谱分析步骤包括确定多个频率范围的功率-频率曲线，所述频率范围可单独使用或组合使用以引导刺激。

4.根据前述权利要求之一所述的方法，其中所述方向性确定步骤(32,33)包括：

-基于检测到的频率峰(10)，选择方向性指示频率范围DIFR，

-为定向刺激引线(8)的多个电极中的每一个电极和/或为定向刺激引线(8)的电极的多个蒙太奇中的每一个蒙太奇，确定方向性指数DI。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述DIFR是以所检测的频率峰的频率为中心的预定恒定频率范围，或其中所述DIFR的宽度根据所检测的频率峰的频率来选择。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其中确定方向性指数的步骤包括对DIFR中的每个谱功率LFP曲线(12,13,14,15,16,17)的平均幅度进行归一化和/或基线校正。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述基线校正包括从每个谱功率LFP曲线的幅度中减去所述谱平均幅度的一个预定部分。

8.根据权利要求7所述的方法，进一步包括对DIFR上的每条曲线的平均幅度求和，以给出与所述每条曲线相关的每个方向的一个比例分布。

9.一种用于确定优化的患者特异性编程参数(6,7)的系统，用于以用来刺激所述区域的参数对定向多电极刺激引线(8)进行编程，该系统包括：

用于在接收位于患者大脑的预定区域中的方向传感器引线(1)处沿着多个不同方向测量的多个先前获取的定向LFP信号的装置，频谱分析计算装置，用于在至少一个预定频率范围内为定向LFP信号的每一个确定一个功率-频率变化曲线(12,13,14,15,16,17)，峰检测装置(31)，用于识别由频谱分析装置确定的功率-频率变化曲线中的至少一个频率峰(10)，差检测装置(32)，用于检测至少一个识别的频率峰中的一个峰(10)，在该一个峰(10)处出现了定向LFP信号之间的最大信号功率差，方向性确定装置(33)，用于根据检测到的频率峰(10)的频率处的定向LFP信号的相对信号功率，确定定向刺激引线(8)的多个方向加权刺激参数(6,7)。

10.根据权利要求9所述的系统，其中频谱分析计算装置、峰值检测装置，差检测装置和方向性确定装置中的一个或多个被集成到用于驱动定向刺激引线(8)的可植入脉冲发生器装置中。

11.根据权利要求10所述的系统，进一步包括用于定向LFP记录的传感器引线(1)。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的系统，还包括：

刺激引线(8)，用于执行基于定向加权的刺激参数的定向刺激。

13.根据权利要求11或12所述的系统，其中，所述传感器引线(1)和所述刺激引线(8)是同一装置。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的系统，还包括用于驱动所述刺激引线(8)的可编程可植入脉冲发生器装置，其中所述可编程可植入脉冲发生器包括用于从所述传感器引线(1)获取或记录LFP信号数据的装置。

15.存储可由处理器在计算设备上执行的指令的非易失计算机可读介质，所述指令用于执行权利要求1至8之一所述的方法。