CN109232692A - 一种脱氧胞苷类有机合成中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脱氧胞苷类有机合成中间体及其制备方法。本发明以5‑氮杂‑2'‑脱氧胞苷为原料，经过4位氨基保护、5'位羟基保护后得到目的产物。这两种保护方法可以变换顺序，均可得到目标产物。该合成方法操作简单、条件温和、产率高重复性好。本发明所提供的制备方法工艺简单，成本较低，反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠，适合工业化。

Description

一种脱氧胞苷类有机合成中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷的制备方法。
背景技术
地西他滨(5-氮杂-2'-脱氧胞苷，商品名Dacogen/达珂)是一种胞苷类似物药物，用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病(AML)。DNA高甲基化修饰被发现大量存在于骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)疾病中。这种DNA高甲基化修饰造成的癌变不同于肿瘤抑制基因的突变或缺失，可以通过抑制DNA甲基化过程来逆转。地西他滨作为一种胞苷类似物，能够掺入DNA链的合成中，并共价性抑制DNA甲基化转移酶，抑制DNA甲基化修饰，从而治疗上述疾病。
基于地西他滨结构的新型DNA甲基化酶抑制剂正在研究中，对地西他滨进行修饰后，可将其进行进一步的结构改造。在地西他滨的结构中，5-氮杂胞苷中的4位氨基和脱氧核糖中的5'位羟基是需要保护基保护的基团，保护这两个基团后，可在未保护的3'位羟基上进行修饰或衍生化，实现新化合物的合成或者寡聚脱氧核苷酸的制备。因此5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷是一种非常有用的有机合成中间体。但是目前还未有本专利所报道的5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷的制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷及其制备方法。5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷结构式I-1如下：
目前已有胞苷(Journal of Pharmaceutical Sciences,1994,83(4):582-586)、2'-脱氧胞苷(Journal of Pharmaceutical Sciences,1994,83(4):582-586；Tetrahedron,1992,33(40),5869-5872)、5-氮杂胞苷(Collect.Czech.Chem.Commun.,1996,61:S23-S25)、腺苷(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2008,16:518–529；J.Med.Chem.,2011,54:7734–7738)或3-氨基-2-(2'-脱氧-β-D-呋喃糖基)-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids,20:4-7,1283-1286；J.Org.Chem.,2003,68:367-377)等核苷及其类似物保护其核糖5`位羟基和碱基上游离氨基的报道。在上述文献中，均是先使用N,N-二甲氨基甲叉基对相应氨基保护，然后再使用4,4'-二甲氧基三苯基保护5'位羟基。通过分析地西他滨的结构，我们认为其5-氮杂-4-氨基胞嘧啶中的氨基活性要远低于4-氨基胞嘧啶中氨基的活性，在反应性上更接近于酰胺。因此有可能实现首先使用4,4'-二甲氧基三苯基保护5'位羟基而保留嘧啶上4位氨基。本方法首次报道了化合物5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷，该化合物可应用于新型核苷类似物的修饰与合成。本专利提供了一种制备5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷的方法，该方法既可以通过先保护4位氨基再保护5'位羟基的策略实现目标化合物的合成，也可以通过先保护5'位羟基再保护4位氨基的策略实现目标化合物的合成，且后者的产率和操作简便性更佳。
发明人经过深入细致的研究，提出了以下新工艺路线：以5-氮杂-2'-脱氧胞苷为原料，先经过4位氨基的N,N-二甲氨基甲叉基保护，再使用4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷对其5'位羟基进行保护；或者先使用4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷对地西他滨5'位羟基进行保护，再对其嘧啶4位氨基进行N,N-二甲氨基甲叉基保护。两种策略均能得到目标产物5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷，操作简单，条件温和，仅需要在室温下搅拌和快速柱分离纯化即可得到产物，反应重复性好。
一种制备5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷的方法，反应式如下：
所述方法包括在有效得到化合物I-1的时间和条件下，在4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷和有机碱存在下，使化合物I-2-A转化为I-1或者在N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的存在下，使化合物I-2-B转化为I-1。
所述的4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的用量相对于I-2-A的摩尔比为1～3:1；所述有机碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲氨基吡啶，其用量相对于I-2-A的摩尔比为1～5:1；所述的溶剂选自吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环或上述溶剂混合物；
所述的4，4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的用量相对于I-2-A的摩尔比优选为1.5：1，所述的有机碱和溶剂优选为吡啶，其用作为有机碱的用量相对于I-2-A的摩尔比为2:1，作为溶剂的用量相对于I-2-A的质量比为5～30:1。；
反应温度为0～30℃；反应时间为1～12小时。
所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的用量相对于化合物I-2-B的摩尔比为1～8:1；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或上述溶剂混合物，其用量相对于I-2-B的质量比为5～100:1；
所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的用量相对于I-2-B的摩尔比优选为4:1；所述的溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺，其用量相对于I-2-B的质量比为5～30:1；。
反应温度为0～30℃；反应时间为1～24小时；
所述方法包括在有效得到化合物I-2-A的时间和条件下，在N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的存在下，使化合物I-3转化为I-2-A。
所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的用量相对于化合物I-3的摩尔比为1～8:1；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或上述溶剂混合物，其用量相对于I-3的质量比为5～100:1。
所述N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的用量相对于I-3的摩尔比优选为4:1；所述的溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度为0～30℃；反应时间为1～24小时；
所述方法包括在有效得到化合物I-2-B的时间和条件下，在4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMT-Cl)和有机碱存在下，使化合物I-3转化为I-2-B。
所述的4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的用量相对于化合物I-3的摩尔比为1～3:1；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲氨基吡啶，其用量相对于I-3的的摩尔比为1～5:1；所述的溶剂选自吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环或上述溶剂混合物。
所述的4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的用量相对于I-3的摩尔比优选为1.5：1，所述的有机碱和溶剂优选为吡啶，其用量相对于I-3的质量比为5～30:1。
反应温度为0～30℃；反应时间为1～12小时。
本发明采用了两条不同的路线来合成目标化合物5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷。既可以采用与已见报道的类似物相同的合成策略，又可先使用4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷先保护5`位羟基再用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛来保护4位氨基的合成方法来得到目标化合物，其中后者的操作简便性和产率都要优于前者，具有应用于工业生产的潜力。
具体实施方式
本发明进一步描述在下面实施例。所有实施例都是真实实施例。这些实施例仅用于说明目的，并且不应被理解为限制随附权利要求。
实施例1 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-2'-脱氧胞苷(I-2-A)
将5g地西他滨(21.90mmol,1eq)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入10.4g N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(87.6mmol,4eq)，氮气保护，室温下反应过夜，减压蒸除DMF，向残余物中加入200mL二氯甲烷，搅拌，析出白色不溶物，过滤，滤饼用二氯甲烷润洗，干燥后得I-2-A的白色粉末4.6g，产率：74.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.68(s,1H),6.04(t,J＝6.2Hz,1H),5.26(d,J＝4.1Hz,1H),5.08(t,J＝4.9Hz,1H),4.36–4.17(m,1H),3.84(d,J＝3.3Hz,1H),3.60(dtd,J1＝15.9Hz,J2＝11.9Hz,J3＝4.1Hz,2H),3.19(s,3H),3.06(s,3H),2.32–2.09(m,2H).
实施例2 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-2'-脱氧胞苷(I-2-A)
将5g地西他滨(21.90mmol,1eq)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.6gN,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(21.90mmol,1eq)，氮气保护，室温下反应过夜，减压蒸除DMF，向残余物中加入200mL二氯甲烷，搅拌，析出白色不溶物，过滤，滤饼用二氯甲烷润洗，干燥后得I-2-A的白色粉末3.2g，产率：51.6％。
实施例3 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-2'-脱氧胞苷(I-2-A)
将5g地西他滨(21.90mmol,1eq)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.6g N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(175.2mmol,8eq)，氮气保护，室温下反应过夜，减压蒸除DMF，向残余物中加入200mL二氯甲烷，搅拌，析出白色不溶物，过滤，滤饼用二氯甲烷润洗，干燥后得I-2-A的白色粉末4.9g，产率：79.0％。
实施例4 5-氮杂-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-2-B)
将10g地西他滨(43.82mmol，1eq)加入到60mL吡啶中，减压蒸馏，重复三次以除去原料中所含水分，用50mL干燥吡啶溶解。将22.27g 4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(65.7mmol,1.5eq)用30mL吡啶溶解，室温条件下滴入体系，氮气保护。反应完全后，加入二氯甲烷和水萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗一次，有机层加入无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得粗品。粗品经层析柱分离纯化后(V(CH2Cl2)：V(MeOH)＝45:1)，得到I-2-B的白色纯品21.4g，产率：92.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.56(s,2H),7.43–7.13(m,9H),6.89(d,J＝8.3Hz,4H),6.05(t,J＝6.4Hz,1H),5.31(d,J＝4.7Hz,1H),4.24(dd,J1＝9.5Hz,J2＝5.0Hz,1H),3.93(dd,J1＝7.9Hz,J2＝4.6Hz,1H),3.74(s,6H),3.18(ddd,J1＝13.5Hz,J2＝10.5Hz,J3＝4.3Hz,2H),2.25(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例5 5-氮杂-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-2-B)
将10g地西他滨(43.82mmol，1eq)加入到60mL吡啶中，减压蒸馏，重复三次以除去原料中所含水分，用50mL干燥吡啶溶解。将14.85g 4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(43.8mmol,1eq)用30mL吡啶溶解，室温条件下滴入体系，氮气保护。反应完全后，加入二氯甲烷和水萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗一次，有机层加入无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得粗品。粗品经层析柱分离纯化后(V(CH2Cl2)：V(MeOH)＝45:1)，得到I-2-B的白色纯品17.7g，产率：76.1％。
实施例6 5-氮杂-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-2-B)
将10g地西他滨(43.82mmol，1eq)加入到60mL吡啶中，减压蒸馏，重复三次以除去原料中所含水分，用50mL干燥吡啶溶解。将44.55g 4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(131.4mmol,3eq)用30mL吡啶溶解，室温条件下滴入体系，氮气保护。反应完全后，加入二氯甲烷和水萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗一次，有机层加入无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得粗品。粗品经层析柱分离纯化后(V(CH2Cl2)：V(MeOH)＝45:1)，得到I-2-B的白色纯品20.3g，产率：87.3％。
实施例7 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-1)
将2g I-2-A(7.06mmol，1eq)用25mL干燥吡啶溶解。将3.58g 4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(10.59mmol,1.5eq)用20mL吡啶溶解，室温条件下滴入体系，氮气保护。反应完全后，加入二氯甲烷和水萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗一次，有机层加入无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂后得到粗品。粗品层析柱分离纯化后(V(CH2Cl2)：V(MeOH)＝100:1)，得到I-1的白色纯品3.56g，产率：86.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.43(s,1H),7.61–7.02(m,9H),6.88(d,J＝8.0Hz,4H),6.05(t,J＝6.2Hz,1H),5.33(d,J＝4.4Hz,1H),4.29–4.18(m,1H),3.95(dd,J1＝7.9Hz,J2＝4.9Hz,1H),3.73(s,6H),3.28–3.11(m,5H),3.06(s,3H),2.28(t,J＝6.4Hz,1H).
实施例8 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-1)
将2g I-2-A(7.06mmol，1eq)用25mL干燥吡啶溶解。将2.39g 4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(7.06mmol,1eq)用20mL吡啶溶解，室温条件下滴入体系，氮气保护。反应完全后，加入二氯甲烷和水萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗一次，有机层加入无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂后得到粗品。粗品层析柱分离纯化后(V(CH2Cl2)：V(MeOH)＝100:1)，得到I-1的白色纯品2.76g，产率：66.7％。
实施例9 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-1)
将2g I-2-A(7.06mmol，1eq)用25mL干燥吡啶溶解。将7.17g 4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(21.18mmol,3eq)用20mL吡啶溶解，室温条件下滴入体系，氮气保护。反应完全后，加入二氯甲烷和水萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗一次，有机层加入无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂后得到粗品。粗品层析柱分离纯化后(V(CH2Cl2)：V(MeOH)＝100:1)，得到I-1的白色纯品3.32g，产率：80.2％。
实施例10 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-1)
将12.7g I-2-B(23.95mmol,1eq)用100mL干燥N,N-二甲基甲酰胺溶解，于室温条件下加入11.42g N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(95.81mmol,4eq)，加入几颗分子筛，氮气保护，搅拌过夜。反应完全后减压蒸除N,N-二甲基甲酰胺，加入二氯甲烷将体系溶解，用水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤后将体系浓缩至约50mL，然后在搅拌下缓慢滴入200mL甲基叔丁基醚，有大量的白色固体析出。过滤，得到I-1的白色纯品12.1g，产率：86.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.43(s,1H),7.61–7.02(m,9H),6.88(d,J＝8.0Hz,4H),6.05(t,J＝6.2Hz,1H),5.33(d,J＝4.4Hz,1H),4.29–4.18(m,1H),3.95(dd,J1＝7.9Hz,J2＝4.9Hz,1H),3.73(s,6H),3.28–3.11(m,5H),3.06(s,3H),2.28(t,J＝6.4Hz,1H)。
实施例11 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-1)
将12.7g I-2-B(23.95mmol,1eq)用100mL干燥N,N-二甲基甲酰胺溶解，于室温条件下加入2.86g N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(23.95mmol,1eq)，加入几颗分子筛，氮气保护，搅拌过夜。反应完全后减压蒸除N,N-二甲基甲酰胺，加入二氯甲烷将体系溶解，用水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤后将体系浓缩至约50mL，然后在搅拌下缓慢滴入200mL甲基叔丁基醚，有大量的白色固体析出。过滤，得到I-1的白色纯品9.5g，产率：67.8％。
实施例12 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-1)
将12.7g I-2-B(23.95mmol,1eq)用100mL干燥N,N-二甲基甲酰胺溶解，于室温条件下加入22.88g N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(191.6mmol,8eq)，加入几颗分子筛，氮气保护，搅拌过夜。反应完全后减压蒸除N,N-二甲基甲酰胺，加入二氯甲烷将体系溶解，用水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤后将体系浓缩至约50mL，然后在搅拌下缓慢滴入200mL甲基叔丁基醚，有大量的白色固体析出。过滤，得到I-1的白色纯品11.0g，产率：78.5％。

Claims (9)

1.化合物I-1及其药用盐：
2.一种制备化合物I-1及其药用盐的方法，所述方法使用5-氮杂-2'-脱氧胞苷为原料，先对其4位氨基保护再对其5'位羟基保护，或者先对其5'位羟基保护再对其4位氨基保护，得到5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷。
3.根据权利要求2所述的方法，所述的5'位羟基保护是所述在4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷和有机碱存在下，使化合物I-2-A转化为I-1；所述的4位氨基保护是在N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的存在下，使化合物I-2-B转化为I-1：
4.根据权利要求3所述的方法，所述的4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的用量相对于化合物I-2-A的摩尔比为1～3:1；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲氨基吡啶，其用量相对于I-2-A的的摩尔比为1～5:1；所述的溶剂选自吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环或上述溶剂混合物；进一步优选，所述的4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的用量相对于I-2-A的摩尔比为1.5：1，所述的有机碱和溶剂优选为吡啶，其用作为有机碱的用量相对于I-2-A的摩尔比为2:1，作为溶剂的用量相对于I-2-A的质量比为5～30:1。
5.根据权利要求3所述的方法，所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的用量相对于化合物I-2-B的摩尔比为1～8:1；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或上述溶剂混合物；进一步优选，所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的用量相对于I-2-B的摩尔比为4:1；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
6.一种制备化合物I-2-A及其药用盐的方法，包括在有效得到化合物I-2-A的时间和条件下，在N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的存在下，使化合物I-3转化为I-2-A：
7.根据权利要求6所述的方法，所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的用量相对于I-3的摩尔比为1～8:1；进一步优选，所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的用量相对于I-3的摩尔比为4:1。
8.一种制备化合物I-2-B及其药用盐的方法，包括在有效得到化合物I-2-B的时间和条件下，在4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷和有机碱存在下，使化合物I-3转化为I-2-B：
9.根据权利要求8所述的方法，所述的4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的用量相对于化合物I-3的摩尔比为1～3:1；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲氨基吡啶，其用量相对于I-3的的摩尔比为1～5:1；所述的溶剂选自吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环或上述溶剂混合物；进一步优选，所述的4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的用量相对于I-3的摩尔比为1.5：1，所述的有机碱和溶剂优选为吡啶，其用量相对于I-2-A的质量比为5～30:1。
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