CN109195517A

CN109195517A - 用于检测电生理信号中的感兴趣元素的方法以及检测器

Info

Publication number: CN109195517A
Application number: CN201780026468.XA
Authority: CN
Inventors: N.勒里; C.G.贝纳尔; F.巴托洛梅
Original assignee: Public Aid Marseille Hospital; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Universite de la Mediterranee Aix Marseille II
Current assignee: Public Aid Marseille Hospital; Aix Marseille Universite; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 2016-02-29
Filing date: 2017-02-28
Publication date: 2019-01-11
Anticipated expiration: 2037-02-28
Also published as: US20190029550A1; WO2017148900A1; FR3048174A1; CN109195517B; ES2845125T3; US11944445B2; DK3422935T3; EP3422935B1; EP3422935A1

Abstract

本发明涉及用于自动检测电生理信号中的感兴趣元素的方法，并且涉及用于实现这样的方法的检测器。根据本发明的方法包括以下步骤：递送电生理信号；产生所述电生理信号的白噪声化的时频表示；设定阈值；将该阈值应用于白噪声化的时频表示；并且在白噪声化的时频表示中检测高于或等于所应用的阈值的局部最大值。

Description

用于检测电生理信号中的感兴趣元素的方法以及检测器

技术领域

本发明涉及用于检测电生理信号中、并且更具体地颅内信号中的感兴趣元素的方法。其还涉及用于实现这种方法的检测器。

背景技术

电生理学是研究在生物体的细胞或组织中产生的电和电化学现象。它需要测量不同生物尺度下——从孤立的离子通道到整个器官——的电压或电流差异。在神经科学中，电生理学借助于脑电图和脑磁图来研究神经元的电活动，或者更广泛的说研究神经系统的电活动和磁活动。

颅内脑电图是一种用于记录大脑活动的侵入性方法。该方法用于神经病学，例如用在准备旨在经由切除术来去除致癫痫组织的手术的术前评估体系中。颅内脑电图类似于表面脑电图之处在于它测量由于神经元的电生理活动引起的电位变化，而颅内脑电图与表面脑电图的区别在于以下事实：电极被放置于软脑膜表面上、硬脑膜下方，或者放置于直接在皮质表面上的脑膜下方（脑皮层图，ECoG），或者最终甚至根据立体定位方法借助于深度植入的电极而放置于脑组织内部（立体定位脑电图，SEEG）。

电生理信号由在多个频率下的振荡和更多瞬变活动的混合形成。在生理节律中，存在最多的振荡是在平静的清醒状态下观察到的α节律。睡眠的各个阶段的标记是具有变化的形式的元素。在病理学中，电生理学仍然是用于观察癫痫放电——其频率在80和500Hz之间以及甚至更高的点或高频振荡（HFO）——的参考方法。这些高频振荡可以被划分成三个种类。亦即具有在80和150 Hz之间的频率的所谓的高伽马（HG）振荡，具有在150和250Hz之间的频率的波纹（R）型振荡，以及具有在250和500 Hz之间的频率的所谓的快速波纹（FR）振荡。

对这些信号的视觉分析是漫长而困难的。实际上，感兴趣的信号可能具有非常低的幅度。此外，该分析从一个人类操作员到另一个操作员具有很大的可变性。

因此，一直在寻求开发能够贯穿整个电生理信号频率范围来自动检测诸如瞬变活动或振荡活动之类的感兴趣元素的用于表示和检测的方法以及相关联的检测器。

针对自动检测器的第一个难点是瞬变和振荡活动在频率上重叠。因此简单的滤波是不够的。

潜在的解决方案是进行时频分析。然而，这种分析遇到了第二个困难，这个困难来自于这样的事实：信号在低频处比在高频处具有多得多的能量（以的频谱）。

第三个困难来自于调整自动检测的阈值，这应当尽可能独立于人类用户来进行。

以编号US2012/0245481A1公布的专利文献公开了一种检测器，其识别ECoG型的脑电图信号中的某些高频振荡。该检测器对频率在80和500 Hz之间的信号进行滤波，并在滑动窗口中计算该信号的能量。在该文献中提出的第一步骤中，应用Staba等人于2002年提出的检测算法。然后选择超过某个能量阈值的所有活动。然而，该第一步骤经受过高的错误检测数。这就是为什么要实现后续步骤的原因，所述后续步骤在于对信号相对于基线的优势进行量化，所述基线被定义在检测到每个事件之前和之后的几百毫秒内。在该后续步骤结束时，丢弃具有与基线模型太接近的统计相似性的事件。最终，最后的步骤在于从所选事件中提取各种参数，进行降维，然后以无人监督的方式将这些事件重组成四组。

在宽频带中对数据进行滤波。以的频谱的影响总是非常大的，因为在80和500Hz之间的滤波频带非常宽。高频振荡、特别是高于250 Hz的高频振荡将必须非常强烈才能通过第一阈值。可能会错过许多振荡。此外，第一步骤选择了所有具有尖端的瞬变，然后对它们进行重组。主要缺点在于该方法不处理复杂事件，即同时发生的不同类型的事件。然而，高频振荡几乎总是超越癫痫点。照此，该文献中描述的方法似乎错过了许多高频振荡。要指出的是，该技术的基线定义假设感兴趣的事件随时间分开至少约600毫秒，但情况并非总是如此。事件之前和之后的这些时段不一定对应于基线。

由Burnos等人所著的题为“Human Intracranial High Frequency Oscillations (HFOs) Detected by Automatic Time-Frequency Analysis（通过自动时频分析检测到的人类颅内高频振荡（HFO））”的发表于Plos One、2014年4月、第九卷的文献描述了一种高频振荡检测器，其实现了类似于以编号US2012/0245481A1公布的上述文献中公开的步骤的第一步骤，即应用了Staba等人于2002年提出的检测算法。根据该文献，首先在80和500 Hz之间对数据进行滤波，然后应用阈值。然而，并非是在短时间段的能量测量结果上应用该阈值，而是在滤波后的信号的包络上应用该阈值。这是希尔伯特变换。考虑到限制错误检测，实现第二步骤。通过围绕感兴趣的事件使用斯托克维尔变换来计算时频。然后，在较小的时间窗口中测量瞬时功率谱密度。最后，从所获得的频谱中选择三个点：60-500Hz频带中的局部最大值（高频峰值——HiFP）、40Hz和HiFP频率之间的最小值/波谷以及在低频中最接近该波谷的局部最大值。如果在HiFP处测量的功率确实高于在波谷中测量的功率并且高于在低频峰值处测量的功率（LoFP），那么事件被认定为是高频振荡。

在80和500 Hz之间对信号进行滤波。照这样，不使用时频，因为返回到频谱分析以确定是否存在高频振荡。要指出的是，其在任何时候都没有提到过检测被高频振荡超越的点的可能性。

发明内容

鉴于上述情况，本发明提出要解决的技术问题是提供一种用于检测电生理信号中的感兴趣元素的方法，以及用于实现这种方法的检测器，其克服了现有技术的上述缺点，并且具体来说，其将背景活动变换成白噪声以便贯穿频率平衡活动功率，并且其允许表示和充分检测低频和高频振荡以及点或瞬变，同时仍然保留与它们相关联的信息，诸如其频率，即使事件是同时或在邻近时间处发生的也可以执行检测，而无需相关频带上的先验知识。

本发明针对该技术问题提出的解决方案的第一个目的是一种用于自动检测电生理信号中的感兴趣元素的方法，根据该方法包括以下步骤：递送电生理信号；产生所述电生理信号的白噪声化的时频表示；设定阈值；将该阈值应用于白噪声化的时频表示；在白噪声化的时频表示中，检测高于或等于所应用的阈值的局部最大值，并且根据所述方法，为了产生白噪声化的时频表示，应用连续小波变换并在对其实部和虚部进行归一化之后计算小波系数的平方模（square modulus）。

第二个目的是一种用于自动检测电生理信号中的感兴趣元素的检测器，其特征在于，其是以扩展模块的形式以软件实现的，用于实现该方法。

第三个目的是使用这种检测器来自动检测癫痫患者的电生理信号中的感兴趣元素。

有利地，- 电生理信号是颅内信号；- 颅内信号是立体定位脑电图信号；- 感兴趣的元素是低频和高频振荡以及点；- 连续小波变换是由以下公式计算的：

其中f是电生理信号，T是连续小波变换，ψ是小波，α是膨胀因子，b是平移因子，并且t是时间；- 所选小波是解析的高斯导数（DoG）小波，并且其在频域中的表达式如下：

对于f≥0，，并且对于f＜0，=0，其中f是频率，n是导数的阶数，并且是小波的傅里叶变换；- 通过调整实系数条形图中心部分上的高斯噪声模型，针对每个频率计算归一化因子；- 阈值由以下公式定义：

其中thr是阈值，Q是可接受的误差率，H ₀是零假设，并且H_G是总分布；- 该方法还包括确定局部最大值的时间和频率范围的步骤；- 该方法还包括将感兴趣的元素分类为瞬变或振荡的步骤；该方法还包括在时频域和/或时域中查看感兴趣的元素的步骤；以及- 检测器包括分类器。

附图说明

当阅读以下关于附图编写的非限制性描述时，将更好地理解本发明，在附图中：

图1A至1C是条形图，其示出了在没有归一化的情况下、或有归一化的情况下、以及特别地在按照根据本发明的方法的归一化的情况下的不同频率下的小波系数的实部的分布；

图2A和2B各自示出了按照根据本发明的方法的通过执行白噪声化的时频表示的在癫痫患者中记录的高频振荡的示例；

图3示出了用于实现根据本发明的方法的lFDR的应用；

图4A和4B示出了按照根据本发明的方法的两个检测示例，其在具有信号及其白噪声化的重建的时域中（分别为第一条线和第二条线）以及在白噪声化的时频域中（第三条线）；

图5A和5B示出了根据本发明的参数空间中的检测和振荡频率的分布；以及

图6A和6B示出了检测器的示例实施方式以及根据本发明在日常临床使用中同时查看具有原始信号和其白噪声化重建的时域中的信号以及白噪声化的时频域中的信号。

具体实施方式

根据本发明的检测方法是用于表示和自动检测电生理信号中的感兴趣元素的方法。这些信号是生物/物理绘图，不管其来源如何。

在根据本发明的方法的第一步骤中，递送电生理信号。这些信号是颅内信号，并且特别是被标记为f的立体定位脑电图信号（SEEG）。这些是包括低频和高频振荡以及点或瞬变的复杂信号。这些振荡、点和瞬变是按照根据本发明的方法来检测的感兴趣的元素/事件。

鉴于该检测，产生所述电生理信号的白噪声化的时频表示。换句话说，对信号进行调整，同时针对感兴趣的元素仍保留良好的信噪比。

在时频域中执行白噪声化，然后将其应用于时域以供查看。

为了执行白噪声化的时频表示，对所述信号应用被标记为T的连续小波变换（CWT）。使用以下公式计算此T变换：

其中ψ是小波，α是膨胀因子，b是平移因子，并且t是时间。所选小波是解析的高斯导数小波（DoG）。与Morlet小波相比，其解析属性使得能够重建信号，并且照此获得时域中的白噪声化的信号，诸如将在根据本发明的本说明书的其余部分中详述的。它在频域中的表达式如下：

对于f≥0，，并且对于f＜0，=0。

一旦获得小波系数，就对它们进行归一化，以便能够更好地突出感兴趣的元素，并且特别是高频振荡。这对应于根据本发明的步骤，根据该步骤，对信号的时频表示进行归一化，以便获得白噪声化的/归一化的表示。

所选的归一化是称为Z_HO或H₀Z-得分的归一化。该归一化允许高频振荡的最佳表示，而不会降低信噪比或丢失低频内容。与传统方法相比，直接在感兴趣的数据上估计每个频率下的背景活动的功率，而不需要艰难地定义基线。具体而言，在每个频率下的实数系数的条形图的中心部分上调整高斯噪声模型。然后通过以下公式将系数变换成z：，其中n和m分别是时间和频率指数，并且和是归一化之后和之前的针对指数n和m的系数i（实数或虚数），μ[m]和σ[m]对应于在频率指数m下估计的高斯函数的平均值和标准差。归一化将背景活动变换成白噪声，以便贯穿频率平衡活动功率。频谱因此是白噪声化的。另外，其使得能够在时频域中和在时域中最佳地表示白噪声化的信号。该归一化按照频率将实数和虚数系数的所有分布置于相同尺度上。

图1A至1C示出了条形图，其针对不同频率示出了在没有归一化的情况下、或有归一化的情况下、以及特别地在归一化Z_H0的情况下的不同尺度下的小波系数的实部的分布。在图1A中，小波系数的实部的分布未被归一化。注意分布之间的宽度差异很大。在图1B中，分布是归一化的，其中平均值和标准差——μ[α]和σ[α]——是在所有分布上估计的。仍然注意到分布宽度之间的差异。在图1C中，借助于前述归一化Z_H0来对分布进行归一化。这次，所有分布贯穿频率具有相同的范围。

为了获得白噪声化的时频表示，根据本发明，在对其实部和虚部进行归一化之后，计算小波系数的平方模。

图2A和2B各自示出了记录在癫痫患者中的高频振荡的示例。对于每个示例，顶部的线示出了时域中的包括感兴趣元素的信号，中间的线示出了相关联的原始时频表示，并且底部的线示出了借助于称为Z_H0的归一化的白噪声化的时频表示。在图2A中，振荡是FR振荡。在图2B中，振荡是HG振荡。在图2A的顶部的线上，插入物对应于高频FR振荡的放大。看起来难以在顶部的线和中间的线上识别高频振荡。然而，由于归一化Z_H0，它们在底部的线上显得清晰。

由于系数的实部的分布贯穿频率是相同的，因此可以同时研究它们并基于局部错误发现率而应用单个阈值（lFDR Efron 2005）。按照根据本发明的另一步骤，因此设定阈值。

lFDR是一种经验贝叶斯方法，假设噪声H₀构成分布H_G的大部分中心，并且分布H₁的其余部分由感兴趣的信号产生。阈值在以下公式中定义：

其中thr是阈值，Q是可接受的误差率，H ₀是零假设，并且H_G是总分布。

在实践中，获得两个阈值。这需要第一阈值thr ^—用于负部分，并且第二阈值thr ⁺用于正部分。

lFDR的阈值是：

。

通过研究人类背景活动（Real Human Background（真实人类背景），BKG）的实系数的条形图，注意到这些分布由高斯函数来描述。然后，可以通过简化的集中的高斯函数对被取为整体的的条形图的中心部分进行建模，并且将误差率Q留给用户鉴别。

图3中示出了lFDR的应用的例示。在该图中，总分布HG、零假设H₀以及lFDR分别被表示为虚线、实心黑线和点划线。关于误差率Q的阈值由实心水平线表示。阈值thr+和thr-是在lFDR和Q的交点处获得的。

按照根据本发明的方法的另一步骤，将阈值应用于归一化时频表示。为此，对通过lFDR获得的阈值取平方：

。

然后，可以在归一化的时频表示中检测高于或等于所应用的阈值的局部最大值，并且该局部最大值对应于从噪声中凸显出的感兴趣元素。由于数据的白噪声化和时频中的事件的研究，因此无论它们是否同时发生，都会检测到点和振荡。

在实践中，该检测包括选择高于通过lFDR设定的阈值的所有局部最大值。局部最大值与位于时间和频率二者上的事件相关，如所寻求的振荡。然后可以具有发生时间以及振荡频率。癫痫点也位于时频中，但是比起振荡在频率上更加分散而在时间上较不分散，并且它们的局部最大值低于高频振荡的频带。相反，Dirac型的伪像不会产生局部最大值，并且因此不会被检测到。实际上，混有噪声的伪像或具有振荡的非常短暂的瞬变有时可能在高频下产生错误的局部最大值。然而，由于检测是在小波的理论体系中进行的，因此可以将斑点相对于局部最大值的宽度与可能由Dirac峰产生的斑点的理论宽度进行比较。这使得能够相对于振荡区分短暂元素（即，癫痫点或短暂瞬变），而不管其频率如何。另外，由于小波的频率宽度在对数标度上是恒定的，所以还可以区分仍然具有有限频率宽度的振荡（而不管它们的频率如何）与具有更扩展的频率宽度的瞬变。

在图4A和4B中示出了两个检测示例。在该图中，叉形对应于高于阈值的局部最大值，白圈对应于半高处的测量宽度（半高全宽，FWHM），星号对应于半高处的理论宽度，大圈对应于癫痫点（尖峰），并且三角形对应于高频振荡。看起来理论时间宽度非常接近于针对一个点的测量时间宽度。

因此，根据本发明的方法使得能够查看和识别几种类型的生理活动，诸如高频振荡、癫痫点和较低频率的振荡。用于对事件进行分类的参数不依赖于频率。借助于这种方法，由于它是自动的，因此便于识别产生高频振荡的大脑区域。

请注意，归一化和lFDR的组合步骤使得能够区分感兴趣的元素与背景活动并确保其真实性。这两个步骤的组合还使得能够检测由于它们在原始信号中不可见而原本会被丢弃的高频振荡。另外，每个振荡将被频率标记。因此能够确定患者的生理和病理频带，这对于其他检测器来说是不可能的。注意，该方法并不预先假设切入频带。

在图5A中，所有检测都由坐标点、它们的频率范围和它们的时间比来表示。关于持续时间极限（等价于振荡的数量）和频谱范围的阈值使得能够分离癫痫点的振荡和非振荡事件，即包括少于3或4次振荡。通过点来图示振荡、癫痫点和非振荡事件。被选为点和振荡的检测分别由圆圈和三角形表示。

在图5B中示出了检测到的振荡和点的频率的条形图。在虚线中执行用于点的非参数调整，并且在实线黑线中执行用于振荡的非参数调整。注意，所研究的区域产生比低频振荡显著更多的高频振荡。由于这种表示，可以认识到将振荡的截止值R/FR设在170 Hz处而不是取常规定义的频带R和FR作为标记将更加引人感兴趣。

根据本发明的检测器可以在诸如AnyWave^TM软件之类的软件中以扩展模块（插件）的形式实现，以用于常规临床使用。例如在以下文献中描述了该软件平台：由Colombet等人发表于Journal Neurosciences Methods（神经学方法期刊）2015年3月、242、118-26的题为“AnyWave: a cross-platform and modular software for visualizing andprocessing electrophysiological signals（AnyWave：用于视觉化和处理电生理学信号的跨平台且模块化的软件）”。该插件由两个元件构成，界面（图6A），其使得能够选择各种电极的几个通道并运行检测器以及按照用户选择的频带以癫痫点和振荡的检测率的图表的形式示出结果；以及第二界面（图6B），其使得能够在时域中和在归一化的时频域中同步查看通道信号并显示在先前获得的检测时间中的信号：同时查看具有原始信号和其白噪声化重建的时域中的信号以及白噪声化的时频域中的信号。每个插件与软件通信以获取信号及其信息。包括该插件的软件旨在由工作站实现，所述工作站可能与Windows^TM类型的传统IT环境中的服务器联系。工作站包括其中将记录所述软件的至少一个存储器，用于执行所述软件的处理器，以及用于显示结果的屏幕。检测是自动的。从医学角度来看，该方法的实施不需要有资格的人员的存在。

Claims

1.用于自动检测电生理信号中的感兴趣元素的方法，根据该方法包括以下步骤：

递送电生理信号；

产生所述电生理信号的白噪声化的时频表示；

设定阈值；

将该阈值应用于白噪声化的时频表示；

在白噪声化的时频表示中，检测高于或等于所应用的阈值的局部最大值，并且

根据所述方法，为了产生白噪声化的时频表示，应用连续小波变换并在对其实部和虚部进行归一化之后计算小波系数的平方模。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，电生理信号是颅内信号。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，颅内信号是立体定位脑电图信号。

4.根据权利要求1、2或3中的一项所述的方法，其特征在于，感兴趣的元素是低频和高频振荡以及点。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，连续小波变换是由以下公式计算的：

其中f是电生理信号，T是连续小波变换，ψ是小波，α是膨胀因子，b是平移因子，并且t是时间。

6. 根据权利要求4或5中的一项所述的方法，其特征在于，所选小波是解析的高斯导数小波（DoG），并且其在频域中的表达式如下：

对于f≥0，，并且对于f＜0，=0

其中f是频率，n是导数的阶数，并且是小波的傅里叶变换。

7.根据权利要求4至6中的一项所述的方法，其特征在于，通过调整实系数条形图中心部分上的高斯噪声模型，针对每个频率计算归一化因子。

8.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，阈值由以下公式定义：

9.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，其还包括确定局部最大值的时间和频率范围的步骤。

10.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，其还包括将感兴趣的元素分类为瞬变或振荡的步骤。

11.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，其还包括查看感兴趣元素的步骤。

12.用于自动检测电生理信号中的感兴趣元素的检测器，其特征在于，其是以扩展模块的形式在软件中实现的，用于实现根据前述权利要求中的一项所述的方法。

13.根据权利要求12所述的检测器，其特征在于，其包括分类器。

14.根据权利要求12或13中的一项所述的检测器的用途，其用于自动检测癫痫患者的电生理信号中的感兴趣元素。